卡培他濱說明書

1、請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用趁牛I警告 !對于同時服用卡培他濱和香豆素類衍生物抗凝藥如華法令和苯丙香豆素的患者，應該頻繁監(jiān)測抗凝反應指標，如 INR 或凝血酶原時間，以調整抗凝劑的用量。在合并用藥期間，曾有凝血參數改變和 / 或出血，包括死亡的報告。發(fā)生時間： 在開始卡培他濱治療后幾天到幾個月時間內， 也可能在停止使用卡培他濱后 1 個月內 觀察到。易感因素：年齡 >60，診斷為癌癥?！舅幤访Q 】通用名稱：卡培他濱片英文名稱： Capecitabine Tablets漢語拼音： Kapeitabin Pian【成份 】本品主要成份為卡培他濱。化學名稱：5'-脫氧-5-氟-

2、N-（戊氧基）羰基卜胞（嘧啶核）苷。分 子 式： C15H22FN3O6分 子 量：【性 狀 】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色 ?！具m應癥 】結腸癌輔助化療： 卡培他濱適用于 Dukes' C 期、原發(fā)腫瘤根治術后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期（DFS不亞于5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案 （5-FU/LV） 。卡培他濱單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長總生存期（OS，但已有試驗數據表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較5-FU/LV改善無病生存期。 醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱單藥對Dukes' C期結腸癌進行輔助治療時，可

3、參考以上研究結果。結直腸癌：卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（ XELOX適用于轉移性結直腸癌的一線治療。乳腺癌聯(lián)合化療：卡培他濱可與多西紫杉醇聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉 移性乳腺癌。乳腺癌單藥化療：卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或對紫杉醇耐藥和不能再使用蒽環(huán)類藥物治療（例如已經接受了累積劑量400 mg/m2阿霉素或阿霉素同類物）的轉移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續(xù)進展（有或無初始緩解），或 完成含有蒽環(huán)類藥物的輔助化療后6個月內復發(fā)。胃癌：卡培他濱適用于不能手術的晚期或者轉移性胃癌的一線治療?！疽?guī)格】【用法用量】卡培他濱的推薦劑量為125

4、0mg/m2,每日2次口服（早晚各1次；等于每日總劑量 2500mg/m2），治療2周后停藥1周，3周為一個療程。卡培他濱片劑應在餐后30分鐘內用水吞服。在與多西紫杉醇聯(lián)合使用時，卡培他濱的推薦劑量為1250 mg/ni，每日2次，治療2周后停藥1周，與之聯(lián)用的多西紫杉醇推薦劑量為75 mg/m，每3周1次，靜脈滴注1小時。根據多西紫杉醇的說明書，在對接受卡培他濱和多西紫杉醇聯(lián)合化療的患者使用多西紫杉醇前，應常規(guī)應用一些化療輔助藥物。與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，在對患者給予奧沙利鉑（劑量為130 mg/nf，靜脈輸注2小時）后的當天即可開始卡培他濱的治療，劑量為1000 mg/m2，每日2次，治療2

5、周后停藥1周。有關奧沙利鉑用藥以及用藥前給予預治療藥物的詳細信息，參見奧沙利鉑的藥品說明書。表1和表2分別介紹了卡培他濱的起始劑量為1250 mg/nf或1000 mg/nf時，標準劑量和降低劑量的計算方法（見劑量調整指南）。當用于DukeS C期結腸癌患者的輔助治療時，推薦治療時間為6個月，即卡培他濱1250mg/m2，每日2次口服，治療2周后停藥1周，以3周為一個療程，共計 8個療程（24周）。表1.根據體表面積計算的卡培他濱標準劑量和降低后的劑量，起始劑量1250mg/m2體表面積（m）標準劑量降低后的劑量（75%）950 mg/m降低后的劑量（50%）625 mg/m每次給藥劑量*每次

6、給藥片數每次給藥劑量*每次給藥劑量*(mg(早晨和晚上)(mg)(mg)150mg500mg1500-31150800165013130080018002314509502000-41500100021501416501000230024180011502500-51950130026501520001300>28002521501450每日總劑量分為早晚各1次口服，早晚劑量相等表2.根據體表面積計算的卡培他濱標準劑量和降低后的劑量，起始劑量1000mg/m2體表面積(m)標準劑量降低后的劑量(75%)750 mg/m降低后的劑量(50%)2500mg/m每次給藥劑量(mg每次給藥片數(

7、早晨和晚上)每次給藥劑量(mg)每次給藥劑量(mg)150mg500mg115012800600130022100060014503211007501600421200800175052130080018002314009002000-41500100021501416001050>23002417501100每日總劑量分為早晚各1次口服，早晚劑量相等劑量調整指南:在使用中卡培他濱用藥劑量可能需要調整，以達到適應患者個體化的需求。使用中應密切監(jiān)測不良反應，并根據需要調整劑量以使患者能夠耐受治療?？ㄅ嗨麨I所致的不良反應可通過對癥治療、停藥和調整劑量等方式處理。藥物一經減量，以后便不應再增加

8、劑量。當苯妥英和香豆素衍生物類抗凝劑類藥物與卡培他濱合用時，可能需要減量（見【藥物相互作用】：抗凝劑）。發(fā)生不良反應時，卡培他濱的劑量調整方案可參照下表進行處理（見表3和表4）。表3.卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇化療時劑量調整方案NCIC毒性分級*首次出現在卡培他濱治療的14天內發(fā)生時：暫?？ㄅ嗨麨I治療，直至不良反應緩解至 01 級，在該療程內按卡培他濱原劑量繼續(xù)治療， 療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。有條件 時可采用輔助措施預防不良反應。若2級不良反應持續(xù)到應進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至 01級，然后 以原劑量的卡培他濱和多西紫杉醇繼續(xù)治療。3級4級在卡培他

9、濱中止治治療的14天療，除內發(fā)生時：非主管暫停卡培他醫(yī)師認濱治療，直至為用卡不良反應緩培他濱解至01級，原劑量在該療程內的50%按卡培他濱繼續(xù)治原劑量的75%療對患繼續(xù)治療，療者取有程中漏服的禾1?？ㄅ嗨麨I劑量不再補充。有條件時可采用輔助措有條件時可采用輔助措施預防不良反應。NCIC毒性2級分級*3級4級施預防不良 反應。若3級不良反應持續(xù)至應進行下一次卡培他濱/多西紫杉療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至01級。對在療程中任何時候出現3級不良反應的患者，當不良反應緩解至01級時，以原卡培他濱劑量的75唏口多西紫杉醇55mg/m繼續(xù)以后的NCIC毒性分級*2級3級4級療程。有條件時可米用輔 助

10、措施預防 不良反應。NCIC毒性分級,同一不良反應再次出現在卡培他濱治療的14天內發(fā)生時：暫?？ㄅ嗨麨I治療，直至不良反應緩解至 01 級，在該療程內按卡培他濱原劑量的 75%悵續(xù) 治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。 有條件時可采用輔助措施預防不良反應。若2級不良反應持續(xù)到應進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至 01級。對在療程中任何時候再次出現 2級不良反應的 患者，當不良反應緩解至01級時，以原卡培 他濱劑量的75唏口多西紫杉醇55mg/m繼續(xù)以 后的療程。有條件時可采用輔助措施預防不良 反應。3級在卡培他濱 治療的14天 內發(fā)生時： 暫停卡培他 濱治療，

11、直至 不良反應緩 解至01級， 在該療程內 按卡培他濱 原劑量的50% 繼續(xù)治療，療 程中漏服的 卡培他濱劑 量不再補充。 有條件時可 采用輔助措 施預防不良 反應。若3級不良反 應持續(xù)到應 進行下一次 卡培他濱/多 西紫杉醇療 程時： 延遲治療，直 至不良反應4級中止治療。NCIC毒性分級*2級3級4級同一 不良 反應 第三 次出 現在卡培他濱治療的14天內發(fā)生時：暫?？ㄅ嗨麨I治療，直至不良反應緩解至 01 級；在該療程內按卡培他濱原劑量的 50%悵續(xù) 治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。 有條件時可米用輔助措施預防不良反應。若2級不良反應持續(xù)至應進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延

12、遲治療，直至不良反應緩解至 01級。對在療程中任何時候第3次出現2級不良反應 的患者，當不良反應緩解至01級時，以原卡 培他濱劑量的50%悵續(xù)以后的療程，停止使用 多西紫杉醇。有條件時可采用輔助措施預防不 良反應。中止治療。同一 不良 反應 第四 次出 現中止治療。NCIC）制定的常見毒性反應分級標除手足綜合征外，使用加拿大臨床試驗組國家癌癥研究所（準（CTC （見【注意事項】）卡培他濱用作單藥化療時的劑量調整見表4。表4.卡培他濱單藥化療時劑量調整方案NCIC不良反應分級*治療過程中下一療程劑量調整（%起始劑量）1級維持原劑量維持原劑量2級-第一次出現暫停用藥，直至恢復到01級100%-第二

13、次出現暫停用藥，直至恢復到01級75%-第三次出現暫停用藥，直至恢復到01級50%-第四次出現永久中止治療3級-第一次出現暫停用藥，直至恢復到01級75%-第二次出現暫停用藥，直至恢復到01級50%-第三次出現永久中止治療4級-第一次出現永久中止治療50%或若醫(yī)師認為繼續(xù)治療對患者最有利，則暫停用藥，直至緩解到01級后 繼續(xù)治療。*除手足綜合征外，使用加拿大臨床試驗組國家癌癥研究所制定的常見毒性反應分級標準（見【注意事項】）。發(fā)生1級不良反應時，不建議進行劑量調整。若出現 2級或3級不良反應時，應暫?？ㄅ?他濱治療。一旦不良反應消失或嚴重程度降為1級，可以用原劑量卡培他濱或按照上表調整的劑量重

14、新開始治療。若岀現4級不良反應，應暫停治療直至不良反應消失或嚴重程度降為1級后,再以原劑量的50%重新開始治療。由于毒性反應而漏服的卡培他濱劑量不再補充或恢復；患者改 為繼續(xù)計劃療程。特殊人群起始劑量的調整：肝功能損害：對由肝轉移引起的輕到中度肝功能障礙患者不必調整起始劑量，但應對患者 密切監(jiān)測。目前尚未對嚴重肝功能障礙患者進行研究。腎功能損害： 對輕度腎功能損害患者（肌酐清除率=51-80ml/分Cockroft和Gault，計算公式詳見下文）不建議調整卡培他濱的起始劑量。對中度腎功能損害患者（基線肌酐清除率 =30-50ml/分），當用于單藥化療或與多西紫杉醇聯(lián)合化療時，建議卡培他濱起始劑

15、量減為標準 劑量的75%（從1250mg/m2,每日2次減為950mg/m2一天2次）（見【藥代動力學】：特殊人群）。 患者岀現2級到4級不良事件（見【注意事項】）后相應的劑量調整建議根據表3和表4的要求進行。對腎功能中度受損患者起始劑量的調整建議既可應用于卡培他濱單藥治療，也可應用于卡培他濱和多西紫杉醇聯(lián)合治療。Cockroft 和 Gault 方程：（140 年齡歲）（體重kg）72）（血清肌酐 mg/dl ）男性肌酐清除率女性肌酐清除率=X男性肌酐清除率老年患者： 卡培他濱單藥治療時，不需要對起始劑量進行調整。與年輕患者相比，卡培他濱在老年患者（60歲）中的不良反應更為顯著。 卡培他濱與

16、奧沙利鉑聯(lián)合使用時，老年患者（65歲）與年輕患者相比出現更多的 34 度不良反應以及導致停藥的不良反應。 醫(yī)生應該密切監(jiān)測卡 培他濱對老年患者的作用。當卡培他濱與多西他賽聯(lián)合使用時，在 60歲及以上的患者中可觀察到 3度或 4度藥物 相關性不良事件的發(fā)生率升高。因此，對于 60 歲及以上接受卡培他濱加多西他賽聯(lián)合治療的患 者，建議將卡培他濱的起始劑量降低至75%。與順鉑聯(lián)合應用，卡培他濱的推薦劑量是1000mg/m2， 1天 2次，治療 2周后停藥 1周。順鉑劑量80mg/m2，于每3周療程的第1天，靜脈滴注，2小時滴完。首劑卡培他濱于第一天晚間 服用，最后一劑于第 15 天早晨服用。接受卡培

17、他濱和順鉑聯(lián)合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產品說明書給予充分 的水化和止吐治療。與順鉑聯(lián)合 , 出現了主治醫(yī)生考慮的并不嚴重或無生命危險的毒副作用，如：脫發(fā)、食欲 改變、指甲變色等，可以繼續(xù)按始劑量治療， 而不需減量或中斷。 如需要進一步關于順鉑的資料 請查詢順鉑說明書信息。對于血液毒性劑量調整如果療程開始時，患者的絕對中性粒細胞計數（ANC大于1000 x 10 6/1 ，血小板計數大于 100,000 x 10 6/l ，可以開始新的 3周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標恢復后。血液 毒性劑量調整的詳細指導見表 5。表5.卡培他濱（X）聯(lián)合順鉑（P）在計劃治療期間根據血液毒性

18、進行的劑量調整方案中性粒細胞絕對值ANC計數(x106/1)血小板計數(x106/l)卡培他濱和順鉑在治療重新開始時的劑量調整>1500和> 100,000X: 100%起始劑量，無需延遲P: 100%起始劑量，無需延遲>1000 且 <和> 100,000X: 75%起始劑量，無需延遲1500P： 75%起始劑量，無需延遲< 1000和/或< 100,000X:延遲直至ANC>1000和血小板 >100,000,然后當ANO 1000至< 1500時治療量為起始劑量的75%，當ANC>1500時治療量為起始劑量的 100%P:

19、延遲直至ANC>1000和血小板 >100,000, 然后當 ANC>1000 至 < 1500 時 治療量為原劑量的75%，當ANC > 1500時治療量為起始劑量的 100%如果治療期間進行的非計劃評估發(fā)現劑量限制性毒性，必須中斷這一療程中卡培他濱的給表6.卡培他濱（X）聯(lián)合順鉑（P）治療期間出現血液毒性時進行的劑量調整方案劑量限制性毒性卡培他濱與順鉑劑量調整4級中性粒細胞減少癥超過5 天*X: 75%起始劑量P： 75%起始劑量4級血小板減少癥*X: 50%起始劑量P: 50%起始劑量中性粒細胞減少性發(fā)熱，中性 粒細胞減少性敗血癥，中性粒 細胞減少性感染X:

20、中斷治療，除非醫(yī)師認為血液毒性恢復至 01級后，繼續(xù)以50%起始劑量治療，對患者 最有禾P：中斷治療，除非醫(yī)師認為血液毒性恢復至 01級后，繼續(xù)以50%起始劑量治療，對患者 最有禾*根據NCIC分級標準非血液毒性時的劑量調整：卡培他濱卡培他濱劑量調整的建議適用于與卡培他濱有關的毒副作用而不是與順鉑或聯(lián)合治療有關的毒副作用。如：神經毒性或耳毒性并不需要減少卡培他濱劑量。如果發(fā)生2、3或4級非血液毒性反應，必須馬上中斷或停止卡培他濱治療，見表3 （也可見第一節(jié)，注意事項）?？ㄅ嗨麨I治療中斷應被算作治療時間的缺失，缺失的劑量不予補償。應該繼續(xù)維持原定的治療方案。如果治療中計算的肌酐清除率小于30ml

21、/min，應停止卡培他濱治療。表7總結了根據肌酐清除率進行的卡培他濱和順鉑劑量調整。非血液毒性的劑量調整：順鉑順鉑劑量調整的建議適用于與順鉑治療有關的毒副作用而不是與卡培他濱或聯(lián)合給藥有關的毒副作用。順鉑劑量調整見順鉑說明書信息腎毒性：治療前肌酐清除率應大于60ml/min ,同時應在每一療程前根據Cockroft-Gault 公式計算岀肌酐清除率。第1個療程后，如果肌酐清除率<60ml/min，水化24小時后必須重新計算。腎功能受損的患者，順鉑劑量的調整必須與順鉑說明書信息中的指導一致。在應用卡培他濱和順鉑的臨床研究中，順鉑劑量調整見表7。表7.順鉑和卡培他濱根據肌酐清除率進行的劑量調

22、整方案肌酐清除率順鉑劑量卡培他濱劑量360 ml/min全量全量41-59 ml/min順鉑劑量mg/m的數值與肌酐清除 率ml/min數值相同，如肌酐清除 率為45 ml/min ，順鉑劑量為45 mg/m全量£40 ml/min永久停用順鉑全量*£30 ml/min永久停用卡培他濱*如果肌酐清除低于 40ml/min，可以繼續(xù)單用卡培他濱治療，只要肌酐清除率> 30 ml/min。惡心或嘔吐：對于3、4級惡心或嘔吐，盡管已充分預防，后續(xù)療程中順鉑應減量至 60 mg/nt 耳毒性：有聽力減退、新岀現耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應終止順鉑，但繼續(xù)應用卡培他濱。

23、神經毒性：岀現2級NCI-CTC神經毒性的患者應停用順鉑，但卡培他濱應繼續(xù)應用?！静涣挤磻吭诳ㄅ嗨麨I針對不同適應癥進行單藥治療(結腸癌輔助治療，轉移性結直腸癌和轉移性乳腺癌治療)和進行聯(lián)合化療方案時都有可能發(fā)生不良反應。根據7項臨床試驗集中分析所得岀的最高發(fā)生率，將各種不良反應歸入以下表格中的相應分類中。各頻率分類中，不良反應 按嚴重程度由重到輕排列。頻率分為非常常見(31/10 )、常見(35/100 - < 1/10 )和不常見(31/1000 - < 1/100)?？ㄅ嗨麨I單藥治療關于卡培他濱單藥治療安全性的資料來自國外對結腸癌輔助治療和轉移性乳腺癌或轉移性結直腸癌治療患者

24、的報告。安全性信息包括1項結腸癌輔助治療 III期試驗（995例患者接受卡培他濱治療， 974例患者接受5-FU/LV靜脈輸注治療）、4項女性乳腺癌II期試驗（N=319）及3項（1項II期試驗，2項III期試驗）男女結腸癌試驗（ N=630）的資料?？ㄅ嗨麨I單藥治療的安全性在結腸癌輔助治療患者中與轉移性乳腺癌或轉移性結直腸癌治療患者相似。不良反應的強度分級依據NCIC CTC分級系統(tǒng)的毒性分級。表8.卡培他濱單藥治療時>5%患者報告不良反應的總結身體系統(tǒng)不良反應非常常見（> 10%）常見(> 5% - < 10%)代謝及營養(yǎng)厭食(G3/4:1%)脫水(G3/4: 3%

25、)食欲低下(G3/4:<1%)神經系統(tǒng)感覺異常，味覺障礙（G3/4:<1%）,頭痛（G3/4:<1%）,頭昏（除眩暈外）（G3/4:<1%）眼流淚增多結膜炎（G3/4:<1%）胃腸道腹瀉(G3/4: 13%)便秘(G3/4:<1%)嘔吐(G3/4: 4%)上腹痛(G3/4: 1%)惡心(G3/4: 4%)口腔炎(全部)* (G3/4: 4%)腹痛(G3/4: 3%)消化不良(G3/4:<1%),肝膽管高膽紅素血癥（G3/4:1%）皮膚和皮下組織手-足綜合征（G3/4:皮疹，17%),脫發(fā)，皮炎(G3/4:<1%)紅斑(G3/4:1%),干皮癥(G

26、3/4:<1%),全身及給藥部位疲勞(G3/4: 3%),發(fā)熱(G3/4:<1%),昏睡(G3/4:<1%)無力(G3/4:<1%),身體系統(tǒng)非常常見常見不良反應(> 10%)(> 5% - < 10%)虛弱(G3/4:<1%)* 口腔炎，粘膜炎癥，粘膜潰瘍，口腔潰瘍7項已完成的臨床試驗數據表明，不到2%的患者岀現皮膚龜裂，可能與接受卡培他濱治療有關（N=949）。以下為氟嘧啶治療的已知毒性，據報告在7項已完成的臨床試驗（N=949）中發(fā)生率不到 5%可能與卡培他濱使用有關。胃腸道病癥：口干、胃脹，黏膜炎癥/潰瘍，如食管炎、胃炎、十二指腸炎、結腸

27、炎及胃腸岀血心臟疾患：下肢水腫、心源性胸痛（如心絞痛）、心肌病、心肌缺血/梗死、心力衰竭、猝死、心動過速、心律不齊（如心房纖顫，室性早搏）神經系統(tǒng)病癥：味覺紊亂、失眠癥、意識錯亂、腦病、小腦功能障礙（如共濟失調、發(fā)音困難、平衡功能失調、異常共濟失調）感染和侵染疾?。汗撬枰种啤⒚庖呦到y(tǒng)損害和/或粘膜屏障受損的相關疾病，如局部和致命全身感染（包括細菌、病毒、真菌性）以及敗血癥血液和淋巴系統(tǒng)疾?。贺氀⒐撬枰种?、各類血細胞減少癥皮膚和皮下組織疾病：搔癢癥、局部表皮剝脫、皮膚色素沉著、非真菌性甲病、光敏反應、放射治療回憶綜合征全身病癥和給藥部位：虛弱、肢痛、嗜眠、胸痛（非心臟病患者）眼：眼澀癥呼吸系統(tǒng)

28、：呼吸困難、咳嗽肌肉骨骼：背痛、肌痛、關節(jié)痛精神障礙：抑郁臨床試驗階段和上市后研究中有報道肝功能衰竭和膽汁郁積性肝炎。尚不能給岀這兩種疾病與卡培他濱使用之間的因果關系?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合治療表9列出了卡培他濱聯(lián)合多種化療方案治療各種適應癥時發(fā)生的，且或發(fā)生頻率較高的不良反應，但其中排除了卡培他濱單藥治療時觀察到的藥物不良反應。各適應癥和聯(lián)合方案組的安全性資料相似。卡培他濱聯(lián)合其它化療治療時，這些不良事件的發(fā)生率5% 根據各臨床試驗中最高的發(fā)生率，將不良事件歸入下表的各類事件中。一些不良反應在化療時常見（如多西紫杉醇或奧沙利鉑治療時發(fā)生的周圍感覺神經病，貝伐人源化單抗治療時發(fā)生的高血壓）；但不能排除卡

29、培他濱治療加重了這些不良反應的可能。表9.卡培他濱聯(lián)合不同化療方案時非常常見或常見的不良反應（卡培他濱單藥治療時觀察到的不良事件除外）身體系統(tǒng)不良事件非常常見> 10%常見> 5% - <10%感染和侵染感染+口腔念珠菌病血液和淋巴系統(tǒng)中性粒細胞減少癥+白細胞減少癥+熱性中性粒細胞減少癥+ 血小板減少癥+貧血+代謝及營養(yǎng)食欲低下低鉀血癥體重減輕精神疾病失眠神經系統(tǒng)周圍神經病變周圍感覺神經病變神經病變味覺異常感覺異常味覺障礙感覺減退感覺遲鈍頭痛眼流淚增多血管血栓栓塞高血壓下肢水腫呼吸系統(tǒng)咽部不適咽喉痛鼻衄發(fā)聲困難鼻溢呼吸困難胃腸道便秘消化不良口干皮膚和皮卜組織脫發(fā)指甲疾病肌肉骨

30、骼系統(tǒng)關節(jié)痛肌痛四肢痛頜痛背痛全身及給藥部位發(fā)熱虛弱無力不耐熱發(fā)熱疼痛頻率的基數為所有級別不良事件總數，+標記的事件除外，其頻率基數為3/4級 不良反應總數?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合化療時，報告超敏反應（2%）和心肌缺血/心肌梗塞事件（3%）常見，但其發(fā)生率不到5%?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合其它化療時報告的罕見或不常見的不良反應與卡培他濱單藥或所聯(lián)合化療藥 物單藥時報告的不良反應一致（見聯(lián)合治療藥物的處方信息）。實驗室異常下表列岀了卡培他濱輔助治療995名結腸癌患者和 949名轉移性乳腺癌和結直腸癌患者中觀察到的實驗室異常（不論是否與治療有關）。表10.實驗室異常：卡培他濱單藥輔助治療結腸癌、轉移性乳腺癌和結直腸癌參

31、數a卡培他濱1250 mg/m 2,每天兩次間歇給藥3/4級實驗室異常（）丙氨酸轉氨酶（血清谷丙轉氨酶）升高天冬氨酸轉氨酶（血清谷草轉氨酶）升高堿性磷酸酯酶升高高鈣低鈣粒細胞減少血紅蛋白降低淋巴細胞減少中性粒細胞減少中性粒細胞/粒性白細胞減少血小板減少低鉀血清肌酐升高低鈉膽紅素升高20高血糖癥實驗室異常分級參照NCIC CTC分級系統(tǒng)。下表顯示了 302例卡培他濱聯(lián)用順鉑治療的胃癌患者發(fā)生的實驗室異常，無論這些異常是否與治療相關表11.實驗室異常：卡培他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期或轉移性胃癌卡培他濱 1000 mg/m 每25-FU 800 mg/m /d,第 1 到 5天2次,連續(xù)2周；天；順鉑

32、 80 mg/m ，第1天，順鉑 80 mg/n2,第1天，3周3周(N=155)(N=156)發(fā)生3/4級發(fā)生4級毒發(fā)生3/4級發(fā)生4級毒性毒性患者(%)性患者(%)毒性患者(%)患者(%)血紅蛋白減少癥中性粒細胞減少癥中性粒細胞/粒細胞減少癥血小板減少癥鈉降低鉀降低膽紅素升高堿性磷酸酶升高ALT (SGPT升高0 00 0AST (SGOT升 高白蛋白降低00肌酐升高空腹血糖升高粒細胞減少癥白細胞 (WBC減少癥11上市后報告 上市后發(fā)現以下不良反應： 非常罕見：淚管狹窄 NOS。 非常罕見：臨床試驗和上市后報告中有肝功能衰竭、膽汁淤積型肝炎的報道?！窘?】已知對卡培他濱或其任何成份過敏

33、者禁用。 既往對氟尿嘧啶有嚴重、非預期的反應或已知對氟嘧啶過敏患者禁用卡培他濱。同其他氟尿嘧啶藥物一樣，卡培他濱禁用于已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD缺陷的患者。卡培他濱不應與索立夫定或其類似物（如溴夫定）同時給藥（見【藥物相互作用】）?？ㄅ嗨麨I禁用于嚴重腎功能損傷患者（肌酐清除率低于30 mL/ 分）。聯(lián)合化療時，如存在任一聯(lián)合藥物相關的禁忌癥，則應避免使用該藥物。 對順鉑的禁忌癥同樣適用于卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療。【注意事項 】 腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉，有時比較嚴重。對于出現嚴重腹瀉的患者應給予密切監(jiān)護， 若患者開始出現脫水， 應立即補充液體和電解質。 在適當的情況下， 應及早開始使用標準止瀉治

34、 療藥物（如洛哌丁胺）。必要時需降低給藥劑量（見【用法用量】）。脫水：必須預防脫水，并且在脫水出現時及時糾正。病人出現厭食、虛弱、惡心、嘔吐或 腹瀉時早期即可出現脫水。 當出現 2 級（ 或以上 ）脫水癥狀時， 必須立即停止本品的治療， 同時糾 正脫水。 直到病人脫水癥狀消失， 且導致脫水的直接原因被糾正和控制后， 才可以重新開始本品 治療。針對此不良事件，調整給藥劑量是必要的。已觀察到的卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、 心臟停搏、心功能衰竭和心電圖改變。 既往有冠狀動脈疾病史的患者中這些不良事件可能更常見。既往有因二氫嘧啶脫氫酶缺乏（DPD引起的5-氟尿

35、嘧啶相關的罕見、難以預料的嚴重毒性（例如口腔炎癥、腹瀉、嗜中性粒細胞減少癥和神經毒性）發(fā)生。因此無法排除 DPD水平降低與5- 氟尿嘧啶潛在致死性毒性效應增強之間存在關聯(lián)的可能?？ㄅ嗨麨I可引起手足綜合征（手掌 - 足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑），一種皮膚毒性。轉移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征出現的中位時間為 79 天（范圍從 11 到 360 天），嚴重程度為 1 到 3 級。1 級手足綜合征定義為出現下列任一現象： 手和 / 或足的麻木、 感覺遲鈍 / 感覺異常、 麻刺感、 紅斑和 /或不影響正?；顒拥牟贿m。 2級手足綜合征定義為手和 / 或足的疼痛性紅斑和腫脹和 /或 影響

36、患者日常生活的不適。 3 級手足綜合征定義為手和 / 或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼 痛和 / 或使患者不能工作或進行日常活動的嚴重不適。出現 2 或 3 級手足綜合征時應暫停使用卡培他濱，直至恢復正?；驀乐爻潭冉抵?1 級。出 現 3 級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應減低劑量（見【用法用量】）?？ㄅ嗨麨I與順鉑聯(lián)合治療時，針對手足綜合征不建議使用維生素B6 （吡哆醇）改善癥狀或二級預防，原因是有報道維生素B6可能降低順鉑的療效?？ㄅ嗨麨I可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關的膽紅素升高> X ULN或肝轉氨酶（ALT, AST）升高> X ULN，應立即暫停使用卡培他濱。當膽紅素

37、降低至WX ULN或者肝轉氨酶W X ULN,可恢復使用卡培他濱。S-華法林的平均 AUCP450-2C9 同工酶一項藥物相互作用研究顯示，卡培他濱與單劑量華法林聯(lián)合給藥時，顯著增加（ +57%）。研究結果提示該相互作用可能是由于卡培他濱對細胞色素系統(tǒng)的抑制作用。 對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應密切監(jiān)測其抗凝反應（INR或PT）,并相應調整抗凝劑的劑量（見【藥物相互作用】）。應嚴密監(jiān)測卡培他濱治療的毒性反應。大多數不良反應是可逆的，雖然劑量可能需要限制或降低，但無需終止用藥（見【用法用量】）腎功能損害卡培他濱應用于腎功能損害患者時須謹慎。同 5-氟尿嘧啶一樣，中度腎功能損

38、害患者（肌 酐清除率為 3050 mL/minCockroft 和 Gault ）治療相關 3或 4 級不良反應事件的發(fā)生率較 高。對中度腎功能損害患者（肌酐清除率為 3050 mL/minCockroft 和 Gault ），建議卡培 他濱的起始給藥劑量減為標準劑量的75。這一劑量調整建議即適用于卡培他濱單藥治療，也適用于卡培他濱聯(lián)合治療。 如患者出現 24 級不良事件， 應嚴密監(jiān)測并立即暫停給藥， 隨后的劑 量調整可參考相應的劑量調整表格。肝功能損害卡培他濱用于肝功能損害患者時應密切監(jiān)測。非肝轉移引起的肝損傷或嚴重肝損傷對卡培 他濱體內分布的影響尚不明確（見特殊人群的藥代動力學和特殊用藥指

39、南）?！驹袐D及哺乳期婦女用藥 】妊娠未進行卡培他濱用于妊娠婦女的研究?；诳ㄅ嗨麨I的藥理毒理性質，可推斷出卡培他濱 用于妊娠婦女可能引起胎兒損傷。 在動物生殖毒性研究中， 卡培他濱引起胚胎死亡和畸形。 這些 發(fā)現均在氟嘧啶衍生物的預期效應范圍內。 卡培他濱可能是一種人類致畸劑。 妊娠期間禁止使用 卡培他濱。 如果妊娠期間使用卡培他濱， 或患者在用藥期間懷孕， 應告知患者該藥對胎兒的潛在 風險。應勸告育齡婦女在接受卡培他濱治療期間避免懷孕。哺乳期婦女藥物是否經人乳汁分泌尚不確定。哺乳小鼠給予單劑卡培他濱口服后可見乳汁中含大量卡 培他濱代謝產物。由于卡培他濱可能致哺乳幼兒出現嚴重不良反應, 建議哺

40、乳期婦女在接受卡培他濱治療時停止授乳。【兒童用藥 】卡培他濱對 18 歲以下患者的安全性和療效尚未證實?！纠夏暧盟?】卡培他濱單藥治療轉移性結直腸癌， 6079 歲患者中胃腸道毒性的發(fā)生率與總體人群近似。 可逆的 3 或 4 級胃腸道不良反應在 80 歲以上的患者中發(fā)生率較高，如腹瀉、惡心、嘔吐（見特 殊用藥指南）。當卡培他濱與其它藥物聯(lián)用時，老年患者（65 歲）與年輕患者相比岀現更多的 3 級、 4級及導致停藥的不良反應。卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇用于60 歲以上患者的安全性分析顯示， 治療相關 3 和 4 級不良事件、 治療相關的嚴重不良事件以及因不良事件提前退岀治療的 發(fā)生率高于 60 歲以

41、下患者組?！舅幬锵嗷プ饔?】香豆素類抗凝劑： 在使用卡培他濱并伴隨華法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物類抗凝劑治療的患者中，已有凝血指標改變和 / 或岀血的報道。這些情況發(fā)生于卡培他濱治療后數天至數月內，一些患者出現在卡培他濱停用 1 個月內。在一項藥物相互作用的研究中，單次服用20mg 華法林后給予卡培他濱治療，S-華法林的平均 AUC增加57% INR增加91%。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應常規(guī)監(jiān)測其抗凝參數（INR或PT），并相應調整抗凝劑的劑量。細胞色素 P-450 2C9 底物： 卡培他濱與其他已知經細胞色素 P-450 2C9 代謝藥物間的相互 作用尚未進行正式

42、研究?？ㄅ嗨麨I應慎與此類藥物同用。苯妥英： 據報道，卡培他濱和苯妥英同時服用會增加苯妥英的血漿濃度。尚未進行卡培他濱與苯妥英藥物相互作用的正式研究，但推測相互作用的機制可能為卡培他濱抑制CYP2C9同工酶（見 香豆素類抗凝劑 ）。對使用卡培他濱同時服用苯妥英的患者，應常規(guī)監(jiān)測苯妥英的血漿濃 度。藥物 -食物相互作用： 在所有的臨床試驗中都指導患者在餐后 30 分鐘內服用卡培他濱?，F 有的安全性和療效資料都是基于與食物一同服用，因此建議卡培他濱與食物一同服用。制酸劑： 在惡性腫瘤患者中研究了一種含氫氧化鋁和氫氧化鎂的制酸劑（Maalox ）對卡培他濱藥代動力學的影響。卡培他濱及其一種代謝產物（5

43、' -DFCR的血漿濃度輕微增加；對三種主要代謝產物（5' -DFUR 5-FU和FBAL）沒有影響。甲酰四氫葉酸（亞葉酸）： 在惡性腫瘤患者中研究了甲酰四氫葉酸對卡培他濱藥代動力學 的影響， 結果顯示其對卡培他濱及其代謝產物的藥代動力學無影響。但甲酰四氫葉酸對卡培他濱的藥效學有影響，且可能增加卡培他濱的毒性。索立夫定及其類似物： 文獻顯示，由于索立夫定對二氫嘧啶脫氫酶的抑制作用，索立夫定與5-氟尿嘧啶藥物間存在顯著的臨床相互作用。這種相互作用導致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，卡培他濱不應與索立夫定及其類似物（如溴夫定）同時給藥（見【禁忌】）。在結束索立 夫定及其類似物治

44、療（如溴夫定）到開始卡培他濱治療之間必須有至少4 周的等待期。奧沙利鉑： 奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合用藥時（伴有或不伴有貝伐單抗），卡培他濱或其代 謝物，游離鉑或總鉑的暴露量無臨床上顯著差異。貝伐單抗： 貝伐單抗對卡培他濱或其代謝物的藥代動力學參數無顯著臨床意義的影響?！舅幬镞^量 】急性藥物過量的表現為： 惡心、嘔吐、腹瀉、粘膜炎、胃腸道刺激和出血，以及骨髓抑制。藥物過量的醫(yī)療處理應包括： 常規(guī)治療、支持治療（旨在糾正臨床表現）及預防并發(fā)癥。【藥理毒理 】藥理作用正常細胞和腫瘤細胞都能將5-FU代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸單磷酸（FdUMP和5-氟尿苷三磷酸（FUTP。這些代謝產物通過二種不同機制

45、引起細胞損傷。首先，FdUMP及葉酸協(xié)同因子N5,10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶（TS）結合形成共價結合的三重復合物。這種結合抑制2'-脫氧尿 嘧啶核 苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前體，而后者是DNA合成所必需的，因此該化合物的不足能抑制細胞分裂。其次，在RNA合成過程中核轉錄酶可能會在尿苷三磷酸（UTP的部位錯誤地編入 FUTR這種代謝錯誤將會干擾 RNA的加工處理和蛋白質 的合成。毒理研究目前尚無足夠多的研究評價卡培他濱的致癌性。卡培他濱在體外不引起細菌（Ames試驗）或哺乳動物細胞（中國倉鼠V79/HPRT基因突變分析）突變。卡培他濱在體外對人外周血淋

46、巴細胞有致斷裂作用，而在小鼠骨髓活體內（微核試驗）卻無致斷裂作用。氟尿嘧啶引起細菌和酵母的突變，還在小鼠體內的微核試驗中引起染色體異常。在小鼠的生育能力和總繁殖表現的研究中， 口服卡培他濱 760mg/kg/ 天擾亂了發(fā)情期并導致 生育能力下降。在妊娠小鼠中，此劑量下無胚胎存活。發(fā)情期的擾亂是可逆的。該劑量在這個試驗中引起了雄性的退化改變， 包括精母細胞和精子細胞數目的減少。 單獨的藥代動力學研究顯示， 對應于小鼠該5' -DFUR AUC值的劑量大約是患者每日建議劑量的倍?！舅幋鷦恿W 】卡培他濱在體外相對無細胞毒性。在體內該藥在酶的作用下轉化為5-氟尿嘧啶（5-FU）發(fā)揮作用。生物

47、轉化：卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD的羧酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5'-脫氧-5-氟胞苷（5' -DFCR o接著由存在于大多數組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將5' -DFCR轉化為5'-脫氧-5-氟尿苷（5' -DFUR）o然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）將5' -DFUR水解為 5-FU。人體有許多組織表達胸苷磷酸化酶，一些人類腫瘤表達這種酶的濃度高于周圍正常組織?？ㄅ嗨麨I到 5-FU 的代謝途徑：在結直腸腫瘤及毗鄰健康組織的藥代動力學： 結直腸癌患者手術前口服 7 天卡培他濱后， 結直腸腫瘤相對毗鄰組織的 5-FU 濃度的中位比率為（從到）。這些比率尚未在乳腺癌患者中進 行評估，也沒有與 5-FU 靜滴進行比較。人體藥代動力學：在大約 200 例惡性腫瘤患者中評估了卡培他濱及其代謝產物的藥代動力學數據，劑量范圍為500-3500mg/m2/天。在此劑量范圍內，卡培他濱及其代謝產物5' -DFCR的藥代動力學與劑量成正比，并不隨時間變化。然而 5' -DFUR及5-FU藥時曲線