免疫學主要組織相容性復合體

1、免疫學主要組織相容性復合體 MHC和HLA的基本概念 MHC的基因組成、定位及多態(tài)性 MHC分子的分布與結構 MHC分子的功能主 要 內 容移植物的排斥反應20世紀30-40年代，Gorer和Snell及其同事們發(fā)現(xiàn)當皮膚在同一近交系小鼠之間移植時，皮膚存活，功能正常。如果皮片在不同近交系小鼠之間移植時，皮片將被受者免疫系統(tǒng)摧毀，即被排斥。20世紀50年代，Dausset及其同事們發(fā)現(xiàn)在腎移植排斥反應和發(fā)生輸血反應的病人循環(huán)中均存在針對供者血液或器官白細胞的抗體，這種抗體被稱為同種異型抗體(alloantibodies)，相應抗原稱為同種異型抗原(alloantigens)。這類抗原被認為可能

2、是區(qū)別自身組織和外來組織的基因的編碼產(chǎn)物。在50年代末期終于確定了人類白細胞抗原(human leukocyte antigens, HLAs)，即人類MHC分子，其編碼基因稱為HLA復合體，即人類MHC。 這種決定移植排斥反應發(fā)生（或組織相容性）的抗原被稱為移植抗原（transplantation antigen）或組織相容性抗原（histocompatibility antigens）。 其中可誘導迅速而強烈排斥反應的抗原稱為主要組織相容性抗原（major histocompatibility antigen）;引起緩慢而較弱排斥反應的抗原稱為次要組織相容性抗原（minor histoco

3、mpatibility antigen ）。概 念Simplified map of the HLA regionClass IIIClass II DP LMP/TAPDM DQDR1B CA Class IHLA復合體的基因組成及定位Inheritance of MHC haplotypes B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRX父 親DP-1,2DQ-3,4DR-5,6B-7,8C-9,10A-11,12DP-9,8DQ-7,6DR-5,4B-3,2C-1,8A-9,10DP-1,8DQ-3,6DR-5,4B-7,2C-9,8A-11,10DP

4、-1,9DQ-3,7DR-5,5B-7,3C-9,1A-11,9DP-2,8DQ-4,6DR-6,4B-8,2C-10,8A-12,10DP-2,9DQ-4,7DR-6,5B-8,3C-10,10A-12,9B CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDRB CADPDQDR母 親abcd子女a(chǎn)abbccdd（二）復等位基因遺傳現(xiàn)象等位基因（allele）：位于一對同源染色體上基因座位對應位置上的一對基因。復等位基因（multiple alleles）：在一隨機婚配的群體中，由于群體中的突變，HLA每一

5、基因座位均存在兩種以上為數(shù)不等的眾多的等位基因，這些同一基因座位的基因系列稱為復等位基因。HLA的復等位基因遺傳現(xiàn)象：即某一遺傳個體只表現(xiàn)眾多復等位基因中的一種。由于各個座位基因是隨機組合的，故人群中的HLA基因型高達108，表現(xiàn)為HLA表型的高度多樣性。復等位基因In the human population, over 6,966 MHC alleles have been identified（ ）711663315247162DRDPDQClass II233817571304ABCNo ofpolymorphismsClass I5399 alleles1567 alleles（三）

6、共顯性等位基因遺傳共顯性(codominance)：一對等位基因同為顯性。共顯性等位基因遺傳：HLA復合體中每一對等位基因均為共顯性，分別來自父母的等位基因編碼的蛋白質都能得到表達，即共顯性等位基因遺傳。意義：共顯性等位基因遺傳大大增加了人群中HLA表型的多樣性。 Expression of MHC alleles is co-dominant共顯性遺傳在白種人中A1的基因頻率為0.12，B8的基因頻率為0.17，A1和B8基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預期頻率為0.12 x 0.17 = 0.02，但實際觀察的頻率為0.09。為理論值的4.5倍。 我國北方漢族人中DRB1*0901的基因頻率為0

7、.156，DRB1*0703的基因頻率為0.219，按隨機分配的規(guī)律，這兩基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的預期頻率為0.156 x 0.219 = 0.034， 即3.4%，然而兩者同時出現(xiàn)的頻率為11.3%，為理論值的3.3倍。 *連鎖不平衡以上這種現(xiàn)象稱為連鎖不平衡（linkage disequilibrium）。也就是說，實際觀察到的兩個或更多基因出現(xiàn)在同一條單倍體上的頻率大于按照獨立分配規(guī)律所預期的頻率。連鎖不平衡與某些疾病的易感性有關。 連鎖不平衡二、MHC多態(tài)性（polymorphism)的形成機制第二節(jié) MHC分子的分布與結構（一）MHC類分子結構鏈：43KDa鏈：12KDa其基因位于

8、15號染色體（二）MHC類分子結構鏈：34KDa鏈：29KDaMHC類分子Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain motifsPEIYSFHIAVTYKQTLPSAYSIKIRTRYTQLVNCSIIFNEKLAP GYNPALR G YYVQ QL不同型別的MHC分子與抗原肽結合時具有不同的錨著殘基。共同基序:(MOTIF)：某一種特定型別的MHC分子能結合的抗原肽片段的共同序列。共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L共同基序：xxxx-Y/F-xx-L同一MHC分子提呈的不同抗原肽具有

9、共同的基序共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/LYIMHC moleculeYIMHC moleculeComplementary anchor residues & pockets provide the broad specificity of a particular type of MHC molecule for peptidesMHC molecules can bind peptides of different lengthPSASIKSP SAIK SPeptide sequence between anchors can varyNumber of amino acids

10、 between anchors can varyArchedpeptide一、參與加工與提呈抗原二、參與T細胞的限制性識別三、參與T細胞在胸腺的發(fā)育（詳見淋巴細胞）四、誘導同種移植排斥反應(詳見移植免疫)五、參與對免疫應答的遺傳控制Cell surfacepeptidesof AgAntigen recognition by T cells requires peptide antigens andpresenting cells that express MHC moleculesYT T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseNo T cellresponseSolublenative AgCell surfacenative AgSoluble peptidesof AgCell surface peptides of Ag presented by cells that express MHC antigensMHC class I accommodatepeptides of 8-12 amino acidsCleft geometryMHC class II accommodatepeptides of 13 (