淺談降鈣素基因相關(guān)肽對(duì)胃腸作用的相關(guān)研究進(jìn)展

1、淺談降鈣素基因相關(guān)肽對(duì)胃腸作用的相關(guān)研究進(jìn)展 【關(guān)鍵詞】 降鈣素基因相關(guān)肽 胃酸 胃粘膜血流 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò) 胃腸道是唯一一個(gè)由中樞神經(jīng)、腸神經(jīng)和自主神經(jīng)共同支配的系統(tǒng)，正是在這種復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控下，使得胃腸道能正常進(jìn)行對(duì)內(nèi)外環(huán)境的適應(yīng)性活動(dòng)，以完成其生理功能。降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin generelated peptide,CGRP）是人類利用基因重組技術(shù)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)活性多肽，具有多種生理功能，其藥理作用越來越得到人們的重視。它廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是感覺神經(jīng)末梢和胃腸道的壁內(nèi)神經(jīng)叢，本文就CGRP對(duì)胃腸的作用做一綜述。 1 CGRP及其受體在胃腸的分布 胃腸道

2、的CGRP主要分布在迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)的傳入纖維，以及胃腸道的壁內(nèi)神經(jīng)叢，對(duì)辣椒素的作用敏感，大多數(shù)為CGRP免疫陽性神經(jīng)纖維。胃內(nèi)只有不到10%的迷走神經(jīng)傳入纖維含有CGRP，與此相反，近80%的胃脊髓傳入神經(jīng)元含CGRP，且肌層明顯高于粘膜層。腸道中來自脊髓傳入神經(jīng)和壁內(nèi)神經(jīng)的CGRP各約占50%，源于脊髓傳入神經(jīng)的CGRP主要分布在粘膜下血管壁，而源于壁內(nèi)神經(jīng)的則在腸壁其它各層占優(yōu)勢。此外在膽管、胰管、Oddi括約肌、下食管括約?。↙ES）、肛門內(nèi)括約肌等組織中也有CGRP陽性神經(jīng)纖維1。 CGRP受體廣泛分布在多種哺乳動(dòng)物的LES、胃腸平滑肌、闌尾的縱行肌、肛門內(nèi)括約肌以及整個(gè)消化道的

3、粘膜層。CGRP及其受體的分布部位不同，決定了其功能上的特異性，來自壁內(nèi)神經(jīng)的CGRP可能主要是調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動(dòng)。這些纖維在受內(nèi)外環(huán)境理化因素的刺激時(shí)與胃腸適應(yīng)性反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。 2 CGRP與胃粘膜血流 胃粘膜血流量減少是胃粘膜損傷的一個(gè)重要原因，胃粘膜血液供應(yīng)在生理情況下已存在解剖上的缺陷，應(yīng)激狀態(tài)下，外周交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)強(qiáng)烈興奮，兒茶酚胺釋放增多，同時(shí)糖皮質(zhì)激素分泌增加，它可增強(qiáng)兒茶酚胺對(duì)縮血管的反應(yīng)，更容易引起胃腸粘膜血管痙攣，導(dǎo)致胃粘膜缺血、缺氧。由于在外傷、腦血管疾病等應(yīng)激狀態(tài)下易發(fā)生胃粘膜缺血導(dǎo)致胃粘膜屏障功能降低及上皮細(xì)胞代謝障礙，從而引起胃粘膜的出血和壞死2。內(nèi)皮素（end

4、othelin,ET）是一種強(qiáng)有力的縮血管物質(zhì)，將ET注入大鼠胃動(dòng)脈內(nèi)可見胃粘膜下微血管持續(xù)收縮，血流量減少，30 min后胃粘膜出現(xiàn)潰瘍2。ET致胃粘膜損傷與ET血管收縮作用有關(guān)4。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ET可引起嚴(yán)重的胃粘膜損傷，這種損傷的特征是粘膜毛細(xì)血管充血和胃粘膜血流量明顯減低，并認(rèn)為血小板激活因子、白三烯和鈣在ET誘導(dǎo)胃粘膜病變形成的機(jī)制中起重要作用5。 CGRP是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的內(nèi)源性舒張血管物質(zhì)，其擴(kuò)血管作用比前列腺素、乙酰膽堿、三磷酸腺苷(ATP)、5羥色胺、P物質(zhì)、血管活性腸肽（VIP）以及異丙腎上腺素強(qiáng)，且對(duì)全身血管有不同程度的擴(kuò)張作用，是一種廣譜擴(kuò)血管物質(zhì)。CGRP具有明顯拮抗

5、目前所有的血管收縮劑包括ET、5羥色胺(5hydroxytryptamine,5HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)和膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)等的作用，使處于收縮狀態(tài)的血管擴(kuò)張，其擴(kuò)張血管作用不受、M和H受體阻斷劑、PG合成抑制劑和迷走神經(jīng)切除的影響，是一種廣譜血管擴(kuò)張劑6。而且實(shí)驗(yàn)證明CGRP對(duì)血管的擴(kuò)張作用呈現(xiàn)劑效依賴性，適當(dāng)增加CGRP注入劑量時(shí)反應(yīng)增強(qiáng)，濃度低則效應(yīng)緩慢7。CGRP的擴(kuò)血管作用機(jī)制尚無定論，有人認(rèn)為它是內(nèi)皮依賴性的，即依賴于內(nèi)皮源性的一氧化氮（NO），通過NO來發(fā)揮作用。但是在去除內(nèi)皮細(xì)胞后其舒張作用依然存在。 目前認(rèn)為

6、CGRP擴(kuò)血管作用的機(jī)制有：直接舒張血管作用8；CGRP與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，通過cAMP途徑增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，上調(diào)一氧化氮合酶(NOS)產(chǎn)生一氧化氮(NO)。NO穿過細(xì)胞膜，活化平滑肌內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，經(jīng)cGMP通路活化蛋白激酶G，后者可作用于Ca2+ATP酶。使細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度下降，舒張平滑肌。CGRP也可通過前列環(huán)素(PGI2)活化cAMP/PKA途徑，發(fā)揮舒血管作用。cAMP升高的程度與血管擴(kuò)張反應(yīng)的強(qiáng)弱密切相關(guān)9；CGRP也可以不經(jīng)過內(nèi)皮，直接與血管平滑肌細(xì)胞上的受體結(jié)合，通過cAMP活化PKA或通過激活血管平滑肌細(xì)胞膜上的K+ATP通道來實(shí)現(xiàn)，用K+ATP通

7、道阻斷劑Barium與Glibenclamide可逆轉(zhuǎn)CGRP的擴(kuò)血管作用10；拮抗縮血管物質(zhì)的生物學(xué)效應(yīng)，尤其是強(qiáng)縮血管物質(zhì)如ET1等，改善缺血細(xì)胞營養(yǎng)11；降低血粘度,改善腦血流12；抑制鈣超載，對(duì)缺氧神經(jīng)細(xì)胞有直接的保護(hù)作用13，14；抑制血漿和胃腸組織脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)的升高,減輕缺血損傷引起的胃腸損傷15。 CGRP與ET是不同的兩種對(duì)血管舒縮功能調(diào)控作用完全相反的神經(jīng)多肽。正常情況下兩者保持相對(duì)穩(wěn)定，維持動(dòng)態(tài)平衡。病理情況時(shí)兩者平衡失控，相互制約，抑制釋放，甚至引起強(qiáng)烈持久的相互拮抗。實(shí)驗(yàn)證明，腦缺血再灌注使大鼠血漿中CGRP水平降低和ET水平增高16，表明腦缺血再灌注

8、血漿CGRP與ET的平衡失調(diào)，使血管收縮，組織缺血缺氧，導(dǎo)致胃腸組織的損傷。由此可以猜想，適當(dāng)增加CGRP可以調(diào)節(jié)ET與CGRP間的平衡，以改善胃腸粘膜的血流灌注，從而防護(hù)胃腸組織的損傷。王立等17采用放免法測定消化性潰瘍患者血漿及組織CGRP含量，結(jié)果顯示潰瘍病患者血漿及病灶粘膜組織中CGRP含量較對(duì)照組明顯減低，且潰瘍邊緣粘膜組織CGRP含量明顯低于其自身相對(duì)正常的粘膜組織的CGRP含量。提示CGRP舒張血管、增加血流量的作用可能在潰瘍修復(fù)方面起一定的作用。 3 CGRP與胃酸分泌 胃粘膜損傷與胃酸的分泌增加密切相關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察均證實(shí)顱腦損傷和燒傷后胃液中氫離子濃度增加，應(yīng)用抗酸劑

9、及抑酸劑可預(yù)防和治療應(yīng)激性潰瘍。胃酸增加可與神經(jīng)中樞和下視丘損傷引起的神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、血清胃泌素增高、CGRP減少18有關(guān)。辣椒素能夠刺激感覺神經(jīng)元分泌CGRP，給予辣椒素能夠預(yù)防消炎痛和乙醇等所致的胃粘膜損傷，減少基礎(chǔ)泌酸量 19。實(shí)驗(yàn)用CGRP基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性的神經(jīng)肽CGRP 能夠預(yù)防酒精引起的胃粘膜損傷，促進(jìn)乙酸誘導(dǎo)的潰瘍的愈合。辣椒素對(duì)CGRP(-/-)50%乙醇誘導(dǎo)的小鼠胃粘膜損傷沒有保護(hù)作用20。CGRP對(duì)胃酸分泌的調(diào)節(jié)，可能與其抑制胃泌素的分泌，增加生長抑素的分泌有關(guān)。 4 CGRP與胃腸運(yùn)動(dòng) 近年來，神經(jīng)肽類對(duì)胃腸道括約肌的生理作用已成為研究的活躍領(lǐng)域。大量實(shí)驗(yàn)證明，粘膜

10、損傷及肌肉牽拉等傷害性刺激均可引起感覺神經(jīng)元釋放CGRP，激活蠕動(dòng)反射的效應(yīng)器（如調(diào)理神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元），也可直接作用于受刺激部位的平滑肌。CGRP對(duì)大部分胃腸運(yùn)動(dòng)起抑制作用。靜脈注射CGRP837(CGRP受體拮抗劑)能部分逆轉(zhuǎn)CGRP的松弛作用，提示除CGRP直接作用外，可能還有其他機(jī)制參與，如CGRP激活非腎上腺能非膽堿能抑制神經(jīng)元，釋放VIP及NO等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。其具體機(jī)制可能有：CGRP釋放到局部或進(jìn)入血液循環(huán)，直接作用于胃腸平滑肌表面上的CGRP受體（與cAMP相耦聯(lián)），抑制胃腸運(yùn)動(dòng)；CGRP在傷害性刺激下釋放到局部，作為脊髓抑制反射通路的一部分，進(jìn)而激活脊髓傳入神經(jīng)纖維，抑制

11、胃腸運(yùn)動(dòng)；CGRP能促進(jìn)P物質(zhì)（SP）釋放，SP 是一種致痛物質(zhì)，且能部分介導(dǎo)術(shù)后腸梗阻；CGRP還可通過作用于D細(xì)胞表面的CGRP受體，引起生長抑素（SST）釋放，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)； CGRP能引起腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）中膽堿能神經(jīng)傳遞減弱，而抑制胃腸運(yùn)動(dòng)；中樞 CGRP通過迷走神經(jīng)抑制胃腸運(yùn)動(dòng)。 5 CGRP與胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞 胃泌素主要由胃竇及小腸上部粘膜的G細(xì)胞分泌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的延髓迷走神經(jīng)背核也含有胃泌素。胃泌素是胃酸分泌的主要調(diào)節(jié)激素，在壁細(xì)胞、ECL細(xì)胞中有胃泌素受體，胃泌素通過直接刺激壁細(xì)胞的胃泌素受體而刺激壁細(xì)胞分泌胃酸，也間接通過ECL細(xì)胞的胃泌素受體刺激ECL細(xì)胞釋放組胺，組胺

12、再以旁分泌方式激活壁細(xì)胞H2受體而使之泌酸。胃泌素也增加胃腸道的運(yùn)動(dòng)，使胃、腸、膽囊的收縮作用加強(qiáng)。此外，G細(xì)胞是主細(xì)胞、ECL細(xì)胞、腸神經(jīng)叢神經(jīng)纖維之外的第4個(gè)胃內(nèi)組胺來源。胃內(nèi)pH升高、進(jìn)食、胃內(nèi)壓上升、迷走神經(jīng)及粘膜神經(jīng)叢介導(dǎo)的興奮可使G細(xì)胞分泌胃泌素增加，胃內(nèi)酸度增高、生長抑素等其他胃腸激素刺激、交感神經(jīng)興奮則可抑制胃泌素的分泌。 生長抑素是與胃泌素功能相拮抗的一個(gè)肽類激素，在體內(nèi)分布十分廣泛，存在于下丘腦、腦的其他部位、外周神經(jīng)、胃腸道等處。在消化系統(tǒng)，生長抑素由D細(xì)胞分泌，主要分布于腸壁神經(jīng)叢、胃、胰腺。生長抑素對(duì)消化系統(tǒng)的生物學(xué)作用主要是抑制，其可抑制胃、腸、膽囊的蠕動(dòng)，抑制粘膜

13、細(xì)胞的增生，減少胃腸道壁血流量，抑制胃酸、胃蛋白酶、肝膽汁、小腸液的分泌，抑制胃泌素等各種胃腸激素的分泌，減少小腸對(duì)水、電解質(zhì)、葡萄糖、氨基酸、甘油三酯的吸收。交感神經(jīng)興奮和迷走神經(jīng)興奮分別抑制和刺激D細(xì)胞對(duì)生長抑素的分泌。胃泌素對(duì)胃內(nèi)生長抑素分泌具有獨(dú)特的區(qū)域性調(diào)節(jié)作用，在一些物種的胃D細(xì)胞中檢出了胃泌素受體，胃泌素可直接作用于D細(xì)胞而刺激生長抑素分泌。實(shí)驗(yàn)21，22證明大鼠應(yīng)激性潰瘍發(fā)生時(shí)，伴有血清生長抑素的降低和胃泌素的升高。胃泌素與生長抑素的平衡與穩(wěn)定與胃腸功能密切相關(guān)。 胃缺血再灌注造成的早期急性胃損傷及接下來3 d形成的慢性胃潰瘍伴有胃的微循環(huán)障礙和高胃泌素及胃粘膜CGRP的抑制2

14、3。降鈣素基因相關(guān)肽受體在胃粘膜的分布主要在幽門部的胃粘膜上皮細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)證明24CGRP受體在大鼠胃粘膜的D細(xì)胞表達(dá)，調(diào)控生長抑素的產(chǎn)生和分泌。在培養(yǎng)的胃內(nèi)分泌細(xì)胞，CGRP能夠增強(qiáng)生長抑素的表達(dá)，抑制組胺和胃泌素的分泌。我們的實(shí)驗(yàn)亦證明CGRP能夠降低胃竇部粘膜G細(xì)胞及胃泌素表達(dá)、上調(diào)D細(xì)胞和生長抑素的表達(dá)，對(duì)急性胃粘膜損傷有明顯的保護(hù)作用。 6 CGRP與神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò) 體內(nèi)胃腸道是唯一一個(gè)由中樞神經(jīng)、腸神經(jīng)和自主神經(jīng)共同支配的系統(tǒng)，正是在這種復(fù)雜而精細(xì)的調(diào)控下，使得胃腸道能正常進(jìn)行對(duì)內(nèi)外環(huán)境的適應(yīng)性活動(dòng)，以完成其生理功能。而其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，都會(huì)引起胃腸功能或結(jié)構(gòu)的損害而產(chǎn)生

15、疾病。神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)控通過3個(gè)層次相互協(xié)調(diào)作用來實(shí)現(xiàn)。第1層次是腸神經(jīng)系統(tǒng)的局部調(diào)控；第2層次是位于椎前神經(jīng)節(jié)，接受和調(diào)控來自腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩方面的信息；第3層次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由腦的各級(jí)中樞和脊髓接受內(nèi)外環(huán)境變化時(shí)傳人的各種信息，經(jīng)過整合，再由植物神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)將其調(diào)控信息傳送到腸神經(jīng)系統(tǒng)或直接作用于胃腸效應(yīng)細(xì)胞。 CGRP廣發(fā)分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的壁內(nèi)神經(jīng)叢，是腦腸軸發(fā)揮作用的主要中介之一，能從整體水平上調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌。同時(shí)，胃腸道的大量神經(jīng)纖維中含有CGRP樣免疫活性物質(zhì)，它與胃腸道免疫細(xì)胞密切接觸。辣椒素敏感的感覺神經(jīng)細(xì)胞纖維受刺激后釋放CGRP，

16、后者提高胃粘膜組織中PGI2、PGE2水平從而抑制中性粒細(xì)胞的活化。 近年來的研究表明胃粘膜內(nèi)肥大細(xì)胞作為一特殊的細(xì)胞群體，在胃腸道炎性反應(yīng)疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。正常人胃粘膜中肥大細(xì)胞數(shù)量較少，且肥大細(xì)胞要通過釋放顆粒中的生物活性物質(zhì)才能發(fā)揮其生理功能。其釋放的致炎細(xì)胞因子、血小板活化因子和白介素會(huì)影響炎癥過程25。研究26發(fā)現(xiàn)慢性胃炎患者肥大細(xì)胞脫顆粒現(xiàn)象明顯。應(yīng)激狀態(tài)下感覺神經(jīng)末梢的興奮及軸索反射的觸發(fā)刺激炎性細(xì)胞分泌并釋放神經(jīng)肽27，這些神經(jīng)肽的釋放，尤其是SP等促炎肽類的釋放，促進(jìn)了淋巴細(xì)胞的增殖，也刺激巨噬細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)、腫瘤壞死因子和更多白細(xì)胞聚集，加劇了炎癥反應(yīng)程度。

17、在免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間存在著直接的雙向交流，肥大細(xì)胞在這兩個(gè)系統(tǒng)中起信息傳遞作用。 我們的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，CGRP能夠抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒，減少組胺等炎癥介質(zhì)的釋放，在減輕胃腸炎癥反應(yīng)方面起著重要的作用。 隨著對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間相互作用、相互依賴復(fù)雜關(guān)系的深入研究，已有大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)之間存在雙向調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)遞質(zhì)、眾多的內(nèi)分泌激素和細(xì)胞因子以及廣泛的外周神經(jīng)突觸，共同調(diào)控免疫系統(tǒng)的功能；免疫系統(tǒng)則通過免疫細(xì)胞產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子和激素樣物質(zhì)反饋?zhàn)饔糜谏窠?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)相互聯(lián)系，相互制約，構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)(NEI

18、)，在整體水平調(diào)節(jié)、維持胃腸的正常生理機(jī)能。 7 結(jié)語 CGRP是一種在腦和胃腸都有分布的神經(jīng)肽類物質(zhì)，具有多種生物學(xué)作用。它能夠從抑制胃酸的分泌、增加胃粘膜血流、減緩胃腸運(yùn)動(dòng)、抑制炎癥反應(yīng)、拮抗自由基損傷及調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌等方面保護(hù)胃腸道功能。研究CGRP對(duì)胃腸的作用及其與胃腸道各種內(nèi)分泌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的關(guān)系，對(duì)各種應(yīng)激性胃腸損傷的治療有重要意義。 【參考文獻(xiàn)】 1 李啟祥.降鈣素基因相關(guān)肽與胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)J.國外醫(yī)學(xué).消化系統(tǒng)疾病分冊，2000，20（1）：2023. 2陳德昌，景炳文.神經(jīng)源性急性應(yīng)激性胃腸粘膜病變J.中國實(shí)用內(nèi)科雜志,1997,17（11）:641. 3 Fulemu

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