惡性黑色素瘤的生物治療和生物化療

1、    惡性黑色素瘤的生物治療和生物化療        摘要】目的觀察惡性黑色素瘤患者術(shù)后應(yīng)用生物治療或生物化學(xué)治療的遠(yuǎn)期療效。方法分析資料完整的105例惡性黑色素瘤患者手術(shù)治療后加或不加(簡(jiǎn)稱±)放射治療，±化療，±生物治療或生物化療的臨床療效。中位隨訪時(shí)間3年(1至5年)。結(jié)果全組總的中位生存時(shí)間(MST)2年3個(gè)月(2至5年)，其中術(shù)后生物治療+生物化療組57例，MST為2年8個(gè)月(1年1個(gè)月至6年)；術(shù)后放療+化療組48例，MST為1年8

2、個(gè)月(2個(gè)月至4年)。相同治療方法中，不同年齡組及不同腫瘤部位患者的MST相似。結(jié)論惡性黑色素瘤患者術(shù)后給予生物治療和生物化學(xué)治療可明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間?！局黝}詞】黑色素瘤/治療；黑色素瘤/藥物療法；生物療法；生物化學(xué)療法 Biotherapy and biochemotherapy of patients with malignant melanomaLI Yusheng, QU Fenglian, LI Junling, et al.（Cancer Institute Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Med

3、ical College, Beijing 100021, China）【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy of postoperative biochemotherapy on survival of patients with malignant melanoma.MethodsOne hundred and five patients with malignant melanoma received postoperative biotherapy/biochemotherapy or radiotherapy/chemotherapy

4、. The median time of follow-up was 3 years(from 1 to 5 years).ResultsThe median survival time (MST)in the whole series of patients was 27 months(range: 272 months).The MST in patients received postoperative biotherapy/biochemotherapy (57cases) was 32 months with a 3-year survivial rate of 36.8%.That

5、 in patients received postoperative radiotherapy/chemotherapy(54 cases) was 20 months.ConclusionBiotherapy/biochemotherapy following surgery may significantly improve survival in patients with malignant melanoma.【Subject words】Melanoma/therapy;Melanoma/durg therapy;Biotherapy;Biochemotherapy惡性黑色素瘤即使

6、是期病變，也有11%的患者術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移。對(duì)有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者應(yīng)用含氮烯咪胺(DTIC)、順鉑(DDP)、卡莫司汀(BCNU)和三苯氧胺的聯(lián)合化療方案雖有一定療效，但對(duì)遠(yuǎn)期生存影響不大。近年來，我們對(duì)惡性黑色素瘤患者術(shù)后應(yīng)用生物治療或生物化學(xué)治療，療效較好，現(xiàn)報(bào)告如下。臨床資料1.一般資料：1994年4月1998年4月間，我科共收治惡性黑色素瘤136例，其中男性80例，女性56例。中位年齡48歲（1880歲）。腫瘤部位以頭面部和四肢最多見（占69.9%），軀干、消化道和生殖系統(tǒng)分別占11.0%、8.1%和8.5%。較少見部位為乳腺1例，子宮頸2例，食管3例。2.治療方案：全組患者入院后

7、分別接受手術(shù)加或不加(簡(jiǎn)稱±)放射治療、±化學(xué)治療±、生物治療，其中24例術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，多次再入院接受手術(shù)和(或)化療或生物化療。全組資料完整者105例，其中23例術(shù)后接受生物治療12療程，包括TAK細(xì)胞（腫瘤抗原激活的殺傷細(xì)胞）、IL-2和IFN-等；34例術(shù)后接受生物化療13療程（單藥或多藥化療聯(lián)合細(xì)胞因子等生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑）；48例術(shù)后接受放射治療或化學(xué)治療。生存時(shí)間從確診時(shí)開始至末次隨訪或死亡日期，中位隨訪時(shí)間3年（1至5年）。(1)化學(xué)治療藥物：以PDD、CBP和DTIC為主(PDD 100 mg/m2，第1天；或CBP 350 mg/m2，第1天；或D

8、TIC 125 mg/m2，第15天)。2128 d為1周期，23周期為1療程。(2)生物治療：IL-2 200400萬單位，im(最大耐受劑量900萬單位，2次/d，連續(xù)5 d)；IFN- 300600萬單位，sc。以上兩藥隔日交替應(yīng)用，68周為1療程。TAK細(xì)胞(腫瘤抗原激活的殺傷細(xì)胞）2×109 細(xì)胞，每周靜脈輸注2次，2周為1療程。(3)生物化療：DDP+IL-2+IFN-(25例)：DDP 100 mg/m2，第1天，每4周重復(fù)；IFN- 300萬單位，sc，每周一、三、五用藥；IL-2 200400萬單位，im，每周二、四、六用藥，共用藥68周。CBP+IL-2+IFN-

9、(3例)：CBP 350 mg/m2，第1天，每4周重復(fù)；IL-2+IFN-用法同生物化療。其他(6例)：含DTIC或BCNU等，聯(lián)合IFN-+IL-2。結(jié)果術(shù)后生物化療和生物治療組57例，中位生存2年8個(gè)月(1年1個(gè)月6年)，其中生存3年者21例(36.8%)。本組40歲者16例，中位生存2年9個(gè)月；60歲者16例，中位生存2年4個(gè)月。術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者24例，中位生存2年4個(gè)月。生物治療的不良反應(yīng)主要為流感樣癥狀；生物化療的不良反應(yīng)較單純化療略重，并伴有發(fā)熱、疲乏等癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后可減輕或消失，均不影響進(jìn)一步治療。手術(shù)±放療或化療組48例，中位存活1年8個(gè)月(2個(gè)月至4年)，其中

10、存活3年者6例（12.5%）。本組40歲者13例，>60歲者17例，中位存活均為1年8個(gè)月。術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者14例，中位存活 1年6個(gè)月。105例患者總的中位生存時(shí)間為2年3個(gè)月(2個(gè)月6年)。生物化療組中10例為術(shù)后鞏固治療。24例有可測(cè)量腫瘤，其中2例完全緩解，4例部分緩解，總有效率25.0%。生物治療組均為術(shù)后鞏固治療。不同治療方法對(duì)惡性黑色素瘤患者存活期的影響見表1，2。表1黑色素瘤患者不同療法的生存情況治療手段例數(shù)中位存活時(shí)間3年存活率(%)手術(shù)+生物治療或生物化療572年8個(gè)月36.8手術(shù)+放/化療481年8個(gè)月12.5P值<0.05表2術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者不同療法的中位

11、存活時(shí)間治療手段例數(shù)中位存活時(shí)間手術(shù)+生物化療242年4個(gè)月手術(shù)+放療或化療141年6個(gè)月P值<0.05討論惡性腫瘤的生物化學(xué)治療，是針對(duì)不同腫瘤患者的具體情況，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，以達(dá)到提高治愈率和改善存活的目的。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑對(duì)多種惡性腫瘤具有明顯的直接或間接的抗腫瘤活性，與化療藥物具有協(xié)同作用或療效相加作用，二者聯(lián)合應(yīng)用在維持腫瘤患者的長(zhǎng)期生存方面具有獨(dú)到之處1，2。Eortc等3報(bào)道一組晚期或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的臨床療效，應(yīng)用生物化療，有效率(RR)60%，完全緩解率(CR)20%。我們收集最近2 265例晚期惡性黑色素瘤應(yīng)用生物化學(xué)治療的、期臨床結(jié)果，

12、RR為20%50%，CR為8%20%。美國(guó)MD Anderson腫瘤中心介紹序貫聯(lián)合應(yīng)用PDD+VLB+DTIC+IFN-+IL-2的生物化療方案，CR率達(dá)21%，其中半數(shù)CR患者持續(xù)無病生存5061個(gè)月4，我們對(duì)術(shù)后惡性黑色素瘤患者應(yīng)用生物治療或生物化療，中位生存達(dá)2年8個(gè)月，3年生存率為36.8%，明顯優(yōu)于術(shù)后未行生物化療者(P0.05)。分析原因，一方面是由于手術(shù)切除，包括復(fù)發(fā)后再次切除(13/24例，占54.2%)，使患者腫瘤負(fù)荷明顯減輕，有利于機(jī)體免疫功能恢復(fù)；另一方面是由于術(shù)后生物化療消滅殘存腫瘤或使腫瘤停止生長(zhǎng)，從而使患者生存時(shí)間較長(zhǎng)。Kammula等5報(bào)道應(yīng)用高劑量IL-2治療

13、有轉(zhuǎn)移的腫瘤患者1 241例，其中惡性黑色素瘤653例，獲CR者，緩解時(shí)間60146個(gè)月，不良反應(yīng)可以耐受，認(rèn)為選擇適當(dāng)?shù)幕颊吆瓦m當(dāng)?shù)闹委煼椒ǎ捎行а娱L(zhǎng)生存時(shí)間。我們應(yīng)用IL-2的劑量較低，近期療效僅25.0%，但生物治療和生物化學(xué)治療組患者中位生存2年8個(gè)月，3年生存率36.8%，表明較低劑量的IL-2聯(lián)合IFN-和含PDD的生物化療，亦能使可手術(shù)的惡性黑色素瘤患者獲較長(zhǎng)時(shí)間生存。李玉升（100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）屈鳳蓮（100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）李峻嶺（100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)

14、和醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）崔成旭（100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）王金萬（100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）儲(chǔ)大同（100021 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）參考文獻(xiàn)1，Thompson JA,Gold PJ,Fefer A. Outpatient chemotherapy for the treatment of metastatic melanoma.Semin Oncol,1997,24：s4.2，Marincola FM,Rosenberg SA. Melanoma

15、. In： Devita VT,Hellman S Rosenberg SA. Biologic therapy of cancer. 2nd ed. Philadelphia： JB Lippincott Company,1995.250-260.3，Grob JJ, Dreno B, Salmoniere P, et al. Randomized trial of interferon-2a as adjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm without clinically detectable node metastasis. Lancet, 1998,351：1905-1910.4，Legha SS,Ring S, Eton O, et al.Development of a biochemotherapy regimen with concurrent administration of cisplatin,vinblastine,dacarbazine, interferon- and interleukin-2 for pat