心力衰竭患者中洋地黃類藥物的應(yīng)用

1、    心力衰竭患者中洋地黃類藥物的應(yīng)用                  作者：李喜元，叢海霞，王學(xué)東 【關(guān)鍵詞】  ACEI抑制    以ACEI抑制劑和受體阻滯劑為標(biāo)志，近年來心力衰竭（heart failure，HF）的治療發(fā)生了根本性轉(zhuǎn)變，由以前的針對(duì)血流動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行治療轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍?duì)神經(jīng)內(nèi)分泌激活機(jī)制進(jìn)行干預(yù)。但對(duì)有癥狀的HF患者而言，洋

2、地黃和利尿劑仍是改善癥狀、緩解循環(huán)充血的一線藥物。2001年ACC/AHA建議，對(duì)于所有HF臨床患者（NYHA心功能級(jí)）和左心室收縮功能不全患者，除非合并使用洋地黃類藥物的禁忌證，均可接受洋地黃治療1。本文復(fù)習(xí)近年來的文獻(xiàn)資料，對(duì)洋地黃（地高辛）在HF患者中的應(yīng)用進(jìn)行簡要綜述如下。1  洋地黃類藥物的藥理作用1.1  變力效應(yīng)  即正性肌力作用。這在人和動(dòng)物單乳頭肌的心臟以及正常的心臟均可見到。且存在于心臟的左、右心房和左、右心室。不管是正常心臟還是罹患冠心病的心臟，正性肌力作用均可使心室功能曲線向左上偏移，導(dǎo)致左心室舒張末期壓力、左心室舒張末期和收縮末期容積減少

3、，左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricle ejection fraction，LVEF)因而增加2。1.2  變時(shí)效應(yīng)  對(duì)于慢性HF患者，地高辛可以減慢心室率，增加左心室舒張期充盈時(shí)間，即變時(shí)效應(yīng)。在竇性心律患者，變時(shí)效應(yīng)的機(jī)制是由于地高辛使心肌收縮能力增強(qiáng)，HF得到改善；同時(shí)交感神經(jīng)激活被抵消。而在合并心房顫動(dòng)的HF患者，變時(shí)效應(yīng)的機(jī)制則源于地高辛導(dǎo)致的副交感神經(jīng)張力增加。就獲得良好的變時(shí)效應(yīng)而言，地高辛和卡維地洛聯(lián)合優(yōu)于地高辛或卡維地洛單獨(dú)使用3。1.3  外周血管  正常個(gè)體給予毒毛旋花苷G（哇巴因），可以出現(xiàn)動(dòng)脈和靜脈血管收縮，此種效應(yīng)可

4、長達(dá)30min。而當(dāng)緩慢給予地高辛1520min后，該血管收縮效應(yīng)消失。Mason 和Braunwald最早的研究表明，HF時(shí)不同種類的強(qiáng)心苷類藥物，其效應(yīng)各不相同4。洋地黃類藥物能夠減輕血管阻力，擴(kuò)張靜脈，降低中心靜脈壓和心率，增加血流。這種作用是洋地黃所致心輸出量增加、壓力反射敏感性增強(qiáng)、交感性血管收縮減輕的結(jié)果。1.4  冠脈循環(huán)  靜脈注射地高辛，對(duì)冠脈循環(huán)具有擴(kuò)張作用。在冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄的患者，血管收縮可以引起短暫性心肌缺血發(fā)作。此種血管收縮可被緩慢靜脈注射地高辛15min后消除。1.5  壓力反射  洋地黃可使HF患者鈍化的壓力反射機(jī)制恢復(fù)4

5、。在血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)未產(chǎn)生之前，洋地黃即可首先使交感神經(jīng)活性出現(xiàn)快速、顯著的減弱，稱之為神經(jīng)內(nèi)分泌和血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)分離。1.6  神經(jīng)激素  多項(xiàng)研究表明，在HF患者應(yīng)用洋地黃治療能夠減少血漿去甲腎上腺素水平，并且降低血清醛固酮和血漿腎素活性2。1.7  利尿作用  對(duì)存在液體潴留的HF患者，地高辛具有利尿效應(yīng)。可能的機(jī)制有2：（1）血管擴(kuò)張和增加的CO改善了腎臟的血流動(dòng)力學(xué)；(2)抑制腎小管對(duì)Na+的重吸收，同時(shí)抑制腎小管的Na+-K+-ATP酶活性以及濃縮和稀釋功能；（3）增加心房利鈉肽的分泌。2  洋地黃在HF患者中應(yīng)用的一些臨床試驗(yàn)既往的

6、文獻(xiàn)曾經(jīng)回顧了16項(xiàng)小規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)和8項(xiàng)非隨機(jī)研究，借以評(píng)估地高辛在HF患者中的有益效應(yīng)。結(jié)果表明，地高辛可以減輕HF患者的癥狀，改善HF評(píng)分，增加運(yùn)動(dòng)耐量和峰值氧耗量（Vo2），改善靜息和運(yùn)動(dòng)狀況下的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，增加靜息和運(yùn)動(dòng)狀況下的LVEF，減慢心室率，以及其他的有益效應(yīng)等。2.1  PROVED 和 RADIANCE試驗(yàn)  PROVED（randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive h

7、eart failure:results of the PROVED trial）為前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照多中心試驗(yàn)，旨在驗(yàn)證地高辛在輕至重度慢性充血性HF患者中的有效性5。結(jié)果表明，地高辛聯(lián)合利尿劑與安慰劑聯(lián)合利尿劑相比，前者HF惡化的發(fā)生率、因HF住院率、BUN和肌酐水平更低；LVEF和運(yùn)動(dòng)耐量更高。研究者因而得出結(jié)論，地高辛聯(lián)合使用利尿劑，在伴竇性心律的輕至重度HF患者非常有效。有關(guān)地高辛應(yīng)用于HF的另一項(xiàng)試驗(yàn)RADIANCE研究（withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with

8、 angiotensin-converting-enzyme inhibitors）亦為隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)6，旨在分析對(duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)治療（地高辛、ACEI抑制劑、利尿劑），LVEF0.35的NYHA心功能級(jí)HF患者，中斷地高辛治療后的危險(xiǎn)性。研究共納入178例符合上述條件的患者，隨機(jī)分為地高辛組（85例）和安慰劑組（93例），治療12周。結(jié)果表明，中斷地高辛治療后，HF惡化的發(fā)生率顯著升高（RR 5.9，95%CI 2.117.2），LVEF下降（P=0.001），生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量明顯降低（P=0.04）。提示對(duì)于同時(shí)接受地高辛、ACEI抑制劑和利尿劑治療的HF患者，中斷地高辛將使該部分患者心

9、室收縮功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)大幅增加，間接證實(shí)了地高辛在HF患者中的有效性。對(duì)PROVED 和RADIANCE研究的進(jìn)一步分析表明，穩(wěn)定的HF患者應(yīng)用地高辛治療每年可節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用4億6百萬美元7。接受地高辛治療的患者踏車次數(shù)不變，而不服用地高辛的患者踏車次數(shù)明顯減少（P0.0001）。多因素回歸分析提示，在調(diào)整了LVEF、心胸比、年齡、HF積分和使用ACEI抑制劑等多個(gè)因素后，持續(xù)接受地高辛治療的3個(gè)亞組中，患者因HF惡化導(dǎo)致死亡的危險(xiǎn)均顯著降低。安慰劑組HF惡化的發(fā)生率為30%，而服用地高辛的3個(gè)亞組分別為6%、9%和12%。血清地高辛的濃度水平與LVEF變化、踏車次數(shù)以及HF惡化無關(guān)。2.2

10、60; DIG試驗(yàn)  DIG試驗(yàn)（the effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure,the digitalis investigation group）是有關(guān)洋地黃應(yīng)用最大的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估地高辛長期服用對(duì)HF患者死亡率和病死率的影響。主試驗(yàn)中共納入6800例LVEF0.45的HF患者，隨機(jī)分為地高辛組和安慰劑組，前者接受地高辛、利尿劑（81%）和ACEI(94%)治療，后者接受安慰劑、利尿劑（82%）和ACEI（95%）治療，地高辛平均劑量為0.25 mg

11、/d，平均隨訪時(shí)間37個(gè)月8。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地高辛不減少總死亡率，但可明顯減少總住院率和因HF惡化而導(dǎo)致的住院率（P0.001）；此外，因HF惡化所致的死亡率亦有減少的趨勢(shì)（P=0.06）。提示長期小劑量服用地高辛對(duì)HF患者的死亡影響為中性。副試驗(yàn)中，988例LVEF0.45的HF患者被隨機(jī)分為地高辛組和安慰劑組9。結(jié)果表明，地高辛組因HF惡化死亡或住院的發(fā)生率更低（RR 0.82，95%CI 0.631.07），這與主試驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)有一致之處。3  HF患者洋地黃應(yīng)用的一些問題3.1  毒性問題  DIG試驗(yàn)中，懷疑地高辛中毒者在地高辛組為11.9%，安慰劑組為7.

12、9%。兩組因懷疑地高辛中毒而住院的比例分別為2.0%和0.9%。在地高辛組，血清地高辛濃度2ng/L者占2%，位于 1.52.0ng/L之間者占5%10。隨機(jī)服用地高辛1個(gè)月，血清地高辛濃度2ng/L者在男性占2.3%，女性占3.4%。當(dāng)?shù)馗咝翝舛葹?.7ng/L時(shí)，地高辛誘發(fā)的心律失常發(fā)生率達(dá)10%，而當(dāng)?shù)馗咝翝舛葹?.5ng/L時(shí)，這一比例可高達(dá)50%。由此可見，地高辛的毒性作用隨血清地高辛的濃度增加而增加。DIG主試驗(yàn)中，地高辛毒性可能是女性過多死亡和非HF患者死亡的主要原因之一。3.2  LVEF正常的HF患者洋地黃的應(yīng)用  對(duì)于LVEF正常（0.50）的HF患者，

13、目前并無證據(jù)證實(shí)洋地黃治療無益。如前所述，洋地黃可使正常心臟和罹患冠心病心臟的心肌收縮性增強(qiáng)，心室功能曲線向左上偏移，左心室舒張末期和收縮末期容積減少。而且DIG副試驗(yàn)的研究結(jié)果表明，地高辛應(yīng)用于LVEF0.45的HF患者，同樣可使因HF惡化住院或死亡的發(fā)生率減少，提示對(duì)于該部分患者，應(yīng)用洋地黃治療可能還是有益的?？傊琇VEF正常的HF患者，是否適合應(yīng)用洋地黃來進(jìn)行治療尚需更多的研究來證實(shí)。3.3  洋地黃和受體阻滯劑、ACEI、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、醛固酮拮抗劑之間的關(guān)系  在受體阻滯劑治療HF的隨機(jī)試驗(yàn)中，同時(shí)接受洋地黃治療者達(dá)53%67%，利尿劑治療者達(dá)9

14、0%99%，ACEI抑制劑或ACEI抑制劑/ARB治療者達(dá)96%。而在有關(guān)ACEI治療HF的隨機(jī)試驗(yàn)中，同時(shí)接受洋地黃治療者達(dá)66%92%（合適劑量），利尿劑治療者達(dá)95%100%。評(píng)價(jià)醛固酮拮抗劑(安體舒通)治療HF的臨床試驗(yàn)雖然不多，但同時(shí)接受地高辛、利尿劑、ACEI/ARB和受體阻滯劑的比例分別達(dá)到了75%、100%、95%、11%。并且RALES試驗(yàn)的亞組分析結(jié)果表明11，HF患者服用安體舒通而不服用地高辛或ACEI類藥物，其獲益無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外在一些小規(guī)模的利尿劑治療HF的臨床試驗(yàn)中，若僅服用ACEI，28.6%的患者在833天病情出現(xiàn)惡化，肺水腫和氣喘狀況加重12。以上研究提示，

15、在以ACEI和受體阻滯劑治療HF為主線的今天，地高辛和利尿劑在HF中的治療地位仍不容忽視。ACEI提高HF患者生存率的效應(yīng)在聯(lián)合應(yīng)用洋地黃和利尿劑的基礎(chǔ)上獲得；受體阻滯劑改善HF患者生存率的效應(yīng)在聯(lián)合應(yīng)用洋地黃、利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上獲得；安體舒通改善HF患者生存率的效應(yīng)亦在聯(lián)合應(yīng)用洋地黃、利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上獲得。HF的治療具有綜合性，評(píng)價(jià)某種藥物的治療效果時(shí)應(yīng)考慮到同時(shí)應(yīng)用的其他藥物的作用。4  結(jié)論洋地黃是臨床上用于治療左心室收縮功能不全的一線藥物之一。對(duì)于穩(wěn)定的HF患者，除洋地黃外，同時(shí)聯(lián)合使用利尿劑、ACEI和受體阻滯劑（比索洛爾、美托洛爾控釋片和卡維地洛）是較為合適

16、的治療方案。一般情況下很少需要靜脈使用地高辛。但如果需要，地高辛可在2030min內(nèi)緩慢靜脈注射。理想的血清地高辛濃度為0.71.1ng/L，幾乎沒有必要超過1.3ng/L。對(duì)于大多數(shù)患者，地高辛的口服起始劑量為0.25mg/d，預(yù)計(jì)5天末可以達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度。地高辛的清除主要通過腎臟。因此對(duì)于老年患者、女性和那些已知或懷疑有腎功能不全的患者，應(yīng)用地高辛?xí)r要極其小心，地高辛的起始劑量可為0.125mg隔日1次。血清地高辛濃度要重復(fù)監(jiān)測(cè)直至穩(wěn)定在合適的范圍，其濃度通常在最后口服劑量至少6h之后才可進(jìn)行測(cè)定。【參考文獻(xiàn)】1  Hunt SA, Baker DW, Clin MH, et

17、 al. ACC/AHA  guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult:executive summary. J Am Coll Cardiol，2001,38:2101-2113.2  Rahimtoola SH, Tak T. The use of digitalis in heart failure. Curr Probl Cardiol，1996,21:781-756.3  Khand AU, Rankin AC, Martin W,

18、et al. Carvedilol alone or in combination with digoxin for the management of atrial fibrillation in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol，2003,42:1944-1951.4  Mason DT, Braunwald E. Studies on digitalis:effects of ouabain on systemic vascular resistance and venous tone in normal subjec

19、ts and in patients in heart failure. J Clin Invest，1964,43:532-543.5  Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, et al. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure:results of the PROVED trial. J Am Coll Cardiol，1993,22:95

20、5-962.6  Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. Withdrawal of digoxin from patients  with  chronic  heart  failure  treated with angiotensin- converting enzyme inhibitors. N Engl J Med，1993,329:1-7.7  Ward RE, Gheorghiade M, Young JB, et al. Economic outcomes of withdrawal of digoxin in therapy in adult patients with stable congestive heart failure. J Am Coll Cardiol，1995,26：93-101.8  Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in  patients with heart failure. N Engl J Med，1997,336:525-533.9&#