皮膚瘙癢,尿黃,關(guān)節(jié)痛,轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶高,血象三系低

1、皮膚瘙癢，尿黃，關(guān)節(jié)痛，轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶高，血象三系低2010年12月23日 來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報 作者：尿黃;關(guān)節(jié)痛;轉(zhuǎn)氨酶高;北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病科 北京大學(xué)肝病研究所 房繼蓮 于浩 王豪 魏來 病歷介紹 患者女性，55歲。因“間斷乏力5年，加重伴納差、尿黃3個月”就診。 病史 5年前患者勞累后間斷出現(xiàn)乏力，休息后可緩解，偶有鼻衄、牙齦出血，可自行緩解，未治療。3個月前勞累后出現(xiàn)明顯乏力、納差、尿黃呈茶色，并間斷出現(xiàn)午后低熱，最高為38，可自行緩解。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查乙肝表面抗原（HBsAg）陰性，生化檢查血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為730 U/L、總蛋白（TP）為81.7 g/L、白蛋白（

2、ALB）為33.4 g/L、總膽紅素（TBIL）為55.67 mol/L、直接膽紅素（DBIL）為29.7 mol/L。B超顯示肝臟光點略粗，給予保肝、降酶藥治療，轉(zhuǎn)氨酶下降，乏力稍有好轉(zhuǎn)，但逐漸出現(xiàn)尿少、浮腫。血常規(guī)白細胞（WBC）為2.4×109/L，血紅蛋白（HGB）為123 g/L，血小板（PLT）為45×109/L。在我院接受骨髓穿刺檢查提示增生性貧血，抗甲型肝炎病毒（HAV）免疫球蛋白（IgM）陰性，HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc均陰性，丙型肝炎病毒（HCV）RNA陰性，抗核抗體（ANA）為1160陽性，抗線粒體抗體（AMA）為1 40陽性

3、，生化檢查ALT為325 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）為417 U/L，TP為95.5 g/L，ALB為33.5 g/L，TBIL為46.5 mol/L，DBIL為31.8 mol/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）為195 U/L，堿性磷酸酶（ALP）為149 U/L。B超顯示肝臟彌漫性病變，脾大，故以“轉(zhuǎn)氨酶升高待查，自身免疫性疾病？”收入院。 患者自發(fā)病以來間斷關(guān)節(jié)痛，主要為膝、肘、肩關(guān)節(jié)，伴有指間關(guān)節(jié)晨僵；口干，無明顯眼干，近3個月來間斷出現(xiàn)頰部紅斑、皮膚瘙癢。無腹痛、陶土樣大便、嘔血、黑便，無光過敏現(xiàn)象。近期精神欠佳，食欲差，尿量較前減少，大便每天1次，為黃色軟便。近期體重?zé)o明顯改變

4、。 既往史 患者間斷關(guān)節(jié)腫痛病史40年，主要為膝、肘、肩關(guān)節(jié)，未予治療，可自行緩解，右肘關(guān)節(jié)外展畸形5年，活動范圍受限；雙手掌指、指間關(guān)節(jié)晨僵5年，一直未予診治。1年前因“膽結(jié)石”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，無輸血史。 入院查體 神志清楚，無明顯肝病面容，頰部紅斑，雙側(cè)對稱，鞏膜輕度黃染。未見肝掌、蜘蛛痣?？谇欢鄠€齲齒，部分脫落。肝肋下、劍下未觸及，脾臟肋下未及,右上腹壓痛，無反跳痛、肌緊張，墨菲征陰性，肝區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性。雙下肢無水腫。右肘關(guān)節(jié)外展畸形，活動范圍受限。 入院分析 患者間斷乏力5年，尿黃3個月。既往關(guān)節(jié)腫痛病史40年，主要為膝、肘、肩關(guān)節(jié)；右肘關(guān)節(jié)外展畸形5年，活動范

5、圍受限；雙手掌指、指間關(guān)節(jié)晨僵、口干5年，出現(xiàn)頰部紅斑、皮膚瘙癢、午后低熱3個月。查體頰部紅斑，口腔多個齲齒，部分脫落。結(jié)合門診化驗：轉(zhuǎn)氨酶升高伴轉(zhuǎn)肽酶升高，TBIL升高以DBIL為主，自身抗體ANA、AMA陽性，病毒性肝炎指標(biāo)陰性，PLT、WBC、HGB進行性下降，ALB進行性下降。 初步診斷： 1. 轉(zhuǎn)氨酶升高；2. 膽囊切除術(shù)后 。 患者持續(xù)轉(zhuǎn)氨酶升高已3個月，提示肝臟損害，再結(jié)合患者病史、查體及已有的化驗檢查分析轉(zhuǎn)氨酶升高原因。 自身免疫性疾?。?自身免疫性疾病為一類疾病，分為明確的自身免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）繼發(fā)肝損害和自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（AIH

6、）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。 結(jié)合患者的病史、檢查，考慮PBC診斷可能較大。但應(yīng)全面檢查進一步除外SLE、干燥綜合征、AIH、PSC等診斷，入院后進一步查AMA亞型M2、抗雙鏈DNA（dsDNA）、抗SSA、抗SSB、Ig、補體、類風(fēng)濕因子（RF）等，必要時行肝穿刺檢查進一步明確。 慢性病毒性肝炎？ 慢性病毒性肝炎為最常見引起轉(zhuǎn)氨酶升高的原因。包括慢性乙肝和慢性丙肝?；颊呗圆〕蹋l(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高3個月，我國為乙肝高流行區(qū)，患者有手術(shù)史，應(yīng)鑒別該診斷。但患者多次檢查HBsAg陰性，且無輸血史，已查HCV RNA陰性，故該診斷基本可排除。 急性病毒性肝炎？ 患者

7、3個月前發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，伴膽紅素升高，應(yīng)鑒別急性病毒性肝炎可能，但患者轉(zhuǎn)氨酶升高病程已遷延3個月，經(jīng)治療仍無明顯好轉(zhuǎn)，門診已查抗HAV IgM陰性、HBsAg陰性、抗HCV陰性，可排除急性甲型、乙型、丙型肝炎。 患者有自身免疫性疾病癥狀及體征；化驗自身抗體陽性，球蛋白明顯升高；血WBC、PLT、ALB低于正常，且B超顯示脾大，提示慢性肝病可能。上述證據(jù)均不支持急性病毒性肝炎，可基本排除。 非酒精性脂肪性肝炎？ 該疾病也為目前引起轉(zhuǎn)氨酶升高的常見病因，一般常伴有高脂血癥、糖尿病、肥胖等代謝綜合征表現(xiàn)。與本患者不符，且本患者轉(zhuǎn)氨酶升高同時伴有GGT明顯升高、自身抗體陽性，考慮此診斷可能性不大，

8、可行肝穿刺進一步排除。 藥物性肝損害？ 患者無長期服用肝損害藥物史。1個半月前曾服用中藥1個月，應(yīng)鑒別此診斷。但患者3個月前（服用中藥前）已開始出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，故考慮藥物導(dǎo)致肝臟損害診斷不成立，但不排除合并藥物性肝損害存在。肝穿刺活檢進一步除外。 綜上所述，患者轉(zhuǎn)氨酶升高原因考慮為PBC可能最大。但患者PLT、WBC、HGB呈進行性下降趨勢，ALB降低，伴有浮腫、尿少、鼻衄、牙齦出血，應(yīng)考慮患者肝病可能已進展至肝硬化，存在門脈高壓、脾功能亢進，但同時應(yīng)警惕重型肝炎存在?；颊咚斜憩F(xiàn)能否用一種疾病完全解釋，尚需入院后全面檢查，必要時行腹部CT及肝活檢進一步證實。 院內(nèi)觀察與分析 入院后檢查 患者

9、入院后完善血、尿、便常規(guī)、血型，電解質(zhì)、生化、凝血分析、血沉、Ig、RF、補體、抗SSA、抗SSB、線粒體抗體IgG、抗中性粒細胞胞漿抗體、甲狀腺指標(biāo)、抗dsDNA、B超、腹部CT等常規(guī)及必要檢查。 檢查結(jié)果 血常規(guī)WBC為1.79×109/L、HGB為92.2 g/L、PLT為 34.2×109/L。凝血分析凝血酶原活動度（PTA）為37%、纖維蛋白（FIB）為128 mg/dl。生化：ALT為306 U/L、AST為575 U/L、TP 為81.5 g/L、ALB為24.3 g/L、ALP為124 U/L、GGT為188 U/L、TBIL為43.6 mol/L、DBIL

10、為29.6 mol/L、葡萄糖（GLU）為4.01 mmol/L、血清肌酐（CRE）為64 mol/L、膽固醇（TCH） 為2.18 mmol/L、甘油三酯（TG）為0.74 mmol/L。甲狀腺指標(biāo)檢查結(jié)果游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）為3.3 pmol/L，游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）為8.75 pmol/L，低于正常，促甲狀腺激素（TSH）為 11.54 IU/ml，高于正常，三碘甲狀腺原氨酸（T3）、四碘甲狀腺原氨酸（T4）正常。B超顯示肝硬化、脾大、少量腹水。 入院治療 入院后給予限水、甘草酸二銨150 ml/d靜點、硫普羅寧0.2 g/d靜點、茵梔黃口服液1支tid、熊去氧膽酸2

11、50 mg tid、復(fù)方鹽酸阿米洛利片25 mg Qd等保肝、降酶、退黃、利尿、對癥等治療。 治療結(jié)果 患者轉(zhuǎn)氨酶仍繼續(xù)升高，ALB繼續(xù)下降，PTA低于40%，B超顯示肝硬化、脾大、少量腹水，提示“肝硬化、重型肝炎”診斷，給予血漿、ALB加強支持治療，前列地爾10 g/d靜點，改善肝臟微循環(huán)。 患者血象三系仍進行性下降，伴有發(fā)熱，考慮與自身免疫活動有關(guān)，即日給予潑尼松龍30 mg/d口服，同時給予補鈣、抑酸、預(yù)防激素不良反應(yīng)?；颊呋炋崾竞喜⒓谞钕俟δ軠p退，給予甲狀腺素補充治療。 經(jīng)以上補充血漿、ALB、糖皮質(zhì)激素、保肝、降酶、改善肝臟微循環(huán)、利尿、對癥等治療5天，患者腹水消退，發(fā)熱緩解，WB

12、C、PLT、血色素回升，PTA回升，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素下降，治療有效。 進一步檢查結(jié)果 ALP檢查顯示升高1倍以上、GGT升高多在3倍以上，C反應(yīng)蛋白、RF、IgA升高，補體（C3、C4）降低，IgG為38 g/L（升高2倍以上），IgM為5.67 g/L（升高2倍以上），dsDNA陰性，AMA-M2陽性，抗SSB陽性，抗SSA可疑，抗核糖核蛋白（RNP）抗體陽性，ANA為140斑點型，抗平滑?。⊿m）抗體陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陰性，抗人球蛋白（Coombs）試驗陽性。 腹部CT顯示肝臟密度稍減低，脾大、門脈高壓，膽囊切除術(shù)后改變，膽囊窩區(qū)少許積液，左腎小囊腫，腹主動脈旁多發(fā)小淋巴

13、結(jié)。眼科會診淚液分泌（Schirmer）試驗陽性，提示“干眼癥”診斷。 患者乏力癥狀5年，化驗AMA-M2陽性，ALP升高，GGT多升高3倍以上，故考慮PBC診斷明確；但患者轉(zhuǎn)氨酶升高顯著，不能除外AIH可能。 肝活檢組織病理學(xué)結(jié)果 圖A、B 患者組織病理學(xué)檢查結(jié)果（HE染色 30×）肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，匯管區(qū)呈纖維性擴大，其內(nèi)大量混和炎細胞浸潤，小膽管增生，少數(shù)損傷，易見界面炎。 患者于入院后10天接受肝穿刺檢查，病理檢查結(jié)果顯示肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，假小葉形成，匯管區(qū)呈纖維性擴大，其內(nèi)大量混和炎性細胞浸潤，其內(nèi)雜以漿細胞及嗜酸粒細胞，小膽管增生，少數(shù)損傷，易見小葉融合性纖維間隔形成，易見界

14、面損傷（圖A，B）；小葉內(nèi)中央?yún)^(qū)周圍纖維組織增生，少量炎性細胞浸潤；肝細胞水樣變性及嗜酸性顆粒變，輕度脂肪變性，少見灶性炎及竇周炎，易見竇周纖維組織增生。符合肝硬化（活動期），考慮由AIH及藥物性肝損傷（慢性）復(fù)合作用所致，未見PBC組織學(xué)證據(jù)。 進一步治療 繼續(xù)給予潑尼松龍30 mg Qd，同時給予熊去氧膽酸250 mg tid以及保肝、降酶、支持、對癥等?；颊咿D(zhuǎn)氨酶及膽紅素明顯下降，ALB回升近正常，GGT、ALP下降，PTA恢復(fù)正常，血象三系明顯升高。 入院12天后化驗結(jié)果WBC為5.48×109/L、HGB為118 g/L、PLT為60.2×109/L。生化檢查AL

15、T為59 U/L、AST為35 U/L、TP為98.7 g/L、ALB為34.1 g/L、ALP為128 U/L、GGT為138 U/L、TBIL為37.1 mol/L、DBIL為22.3 mol/L。凝血分析PTA為75%、FIB為209 mg/dl。 診斷 自身免疫性肝炎，重型 腹水、低蛋白血癥、低鉀血癥 原發(fā)性膽汁性肝硬化 門脈高壓、脾大、脾功能亢進 甲狀腺功能減退 溶血性貧血 左腎囊腫 膽囊切除術(shù)后 治療及轉(zhuǎn)歸 繼續(xù)潑尼松龍30 mg/d、熊去氧膽酸750 mg/d為主的治療，復(fù)查ALT、AST、TBIL、GGT、ALP正常，PTA正常，WBC、HGB、PLT穩(wěn)定，ANA陰性，血沉、I

16、gG、IgA、IgM較前下降，C3、C4回升，療效顯著，予以出院。出院后繼續(xù)潑尼松龍30 mg Qd，法莫替丁20 mg Bid，熊去氧膽酸250 mg Tid，左旋甲狀腺素鈉50 g Qd，復(fù)方益肝靈84 mg Tid，阿米洛利1片 Qd，進行免疫抑制以及抑酸、補鈣、免疫調(diào)節(jié)、補充甲狀腺素、保肝、利尿等治療。 患者因潑尼松龍30 mg Qd治療3個半月時出現(xiàn)繼發(fā)性糖尿病再次入院，給予胰島素降糖治療，同時潑尼松龍緩慢減量，最后于潑尼松龍應(yīng)用半年后減量至10 mg Qd口服維持治療至今；期間曾加用硫唑嘌呤口服，因骨髓抑制副作用停用；住院期間已停用胰島素，血糖維持正常。 目前仍繼續(xù)潑尼松龍10 m

17、g Qd，法莫替丁20 mg Bid，熊去氧膽酸250 mg Tid，左甲狀腺素鈉 50 g Qd，復(fù)方益肝靈84 mg Tid。間斷門診復(fù)診，ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、GGT、ALP基本維持在正常，WBC、HGB維持正常，PLT為50×109/L左右。一般情況良好。 分析與討論 本患者入院前病史較為復(fù)雜，有非特異性癥狀如乏力、納差，有皮膚瘙癢，轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等肝臟損害表現(xiàn)，有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頰部紅斑、口干、自身抗體陽性等自身免疫性疾病表現(xiàn)，有血液系統(tǒng)三系下降。似乎頭緒繁多，無從下手，但其轉(zhuǎn)氨酶升高已3個月，說明肝臟損害是明確的。那我們就從能導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的疾病著手

18、，逐一展開，從而找出能覆蓋患者所有異常表現(xiàn)的診斷。 轉(zhuǎn)氨酶升高原因分析 導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的疾病有很多，包括病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精性肝損害、藥物性肝損害、非酒精性脂肪性肝炎等。如果結(jié)合患者入院前的一些表現(xiàn)如關(guān)節(jié)腫痛病史近40年，近5年出現(xiàn)口干、晨僵、乏力、納差，近3個月出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸、頰部紅斑，同時轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、轉(zhuǎn)肽酶升高，自身抗體陽性，病毒性肝炎指標(biāo)陰性，患者又為女性，那么我們就不難將轉(zhuǎn)氨酶升高的原因鎖定在自身免疫性疾病這一范疇。 根據(jù)患者女性，有乏力、黃疸、皮膚瘙癢、口干，干眼癥Schirmer試驗陽性，TBIL升高以DBIL升高為主， ALP升高，GGT升高（升高3倍以上，最

19、高時近5倍），AMA-M2陽性，IgM 升高2倍以上，根據(jù)PBC診斷標(biāo)準，即使無肝穿刺結(jié)果，也支持PBC診斷。 但PBC這種疾病本質(zhì)是以小葉間非化膿性破壞性膽管炎為基本病變，而肝細胞損傷不重，化驗以ALP、GGT、TBIL、IgM升高為主，ALT、AST正常或輕度升高，這與本患者轉(zhuǎn)氨酶ALT及AST均升高5倍正常值以上、IgG升高2倍以上不符，提示本患者除PBC診斷外，可能同時合并AIH的可能（即AIH-PBC重疊綜合征）。 入院后查FT3、FT4低，TSH高，抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性，提示“甲狀腺功能減退”可能為自身免疫性甲狀腺炎所致（須活檢進一步明確，本患者未進行），AIH易合并自身免疫性甲狀腺炎，進一步支持AIH的診斷。肝穿病理提示AIH診斷。 入院后給予潑尼松龍30 mg Qd0.5 mg/（kg·d）試驗治療有效，進一步支持AIH診斷。 根據(jù)AIH的評分系統(tǒng)，治療