食管癌內(nèi)科治療研究新進(jìn)展

1、食管癌內(nèi)科治療研究新進(jìn)展         【關(guān)鍵詞】  食管癌；聯(lián)合化療；新輔助化療；誘導(dǎo)化療；文獻(xiàn)綜述食管癌為常見(jiàn)、難治性惡性腫瘤，病死率高達(dá)90%。醫(yī)學(xué)界對(duì)早、中期食管癌患者普遍采用以手術(shù)或放療為主、化療為輔的綜合治療模式；對(duì)晚期食管癌患者則采用以化療、放療為主，結(jié)合手術(shù)的綜合治療。作者就目前國(guó)內(nèi)外對(duì)食管癌臨床治療研究的一些新熱點(diǎn)、新進(jìn)展、新成果（如新藥聯(lián)合化療、新輔助化療、誘導(dǎo)化療等）進(jìn)行綜述。1  新化療藥物的應(yīng)用食管癌聯(lián)合化療藥物通常包含鉑類和（或）5氟尿嘧啶（5FU）。近來(lái)，紫衫類、

2、去甲長(zhǎng)春花堿等已顯示出較好的療效。新藥包括新的鉑類奈達(dá)鉑（nedaplatin）、卡鉑（carboplatin）、樂(lè)鉑（lobaplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）以及作用于DNA合成期的雙氟胞苷（gemcitabine）、依立替康（CPT11）、希羅達(dá)（xeloda）等，可能有著較好的療效1。含紫杉醇的化療藥較多與放療、手術(shù)聯(lián)合，原因在于它可以放療增敏。Meluch等治療了129例期食管癌患者，采用方案：紫杉醇200mg·m-2第1、22天，卡鉑AUC 6.0第1、22天，5FU 225mg·m-2·d-1持續(xù)靜脈輸入（CIV）第142天，聯(lián)合放療

3、，48周后手術(shù)。結(jié)果：38%的患者獲得完全緩解（CR），24%的患者僅顯微鏡下有殘留，中位生存期（mOS）22個(gè)月，3年生存率為41%。最普遍的毒性為34級(jí)白細(xì)胞減少(73%)和食管炎(43%)。Choi等采用TPF化療方案治療46例食管癌患者，紫杉醇適合劑量100mg·m-2，同步放療，兩個(gè)周期后手術(shù)，45%的患者CR，mOS 34個(gè)月，3、5年生存率分別為50%和37%。獲得CR患者與切端有殘留的患者相比，5年生存率(56% vs 24%)和無(wú)病生存率(48% vs 6%)統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異。毒性為4級(jí)中性粒細(xì)胞減少和少量過(guò)敏反應(yīng)。為減輕毒性，Urba等研究紫杉醇周療法治療69例

4、患者（紫杉醇60mg·m-2第1、8、15、22天，順鉑75mg·m-2第1天），聯(lián)合放療，50d后手術(shù)。結(jié)果19%的患者獲得CR，mOS 24個(gè)月，3 年生存率為34%,僅13%的患者發(fā)生34級(jí)中性粒細(xì)胞減少，17%的患者需要飼管。 另一種紫杉類藥物多西紫杉醇和紫杉醇具有相近的抗瘤效力。Muro等給52例食管癌（94%為鱗癌）患者予多西紫杉醇70mg·m-2、21d為1個(gè)周期的治療，20%的患者獲得部分緩解（PR），mOS 8.1個(gè)月，1年生存率35%，但88%的患者出現(xiàn)34級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，可見(jiàn)需關(guān)注該方案的血液學(xué)毒性。聯(lián)合放療，Pasini等采用的方案是：

5、多西紫杉醇35mg·m-2，順鉑25mg·m-2第1、8、15、29、36、43、50、57天，5FU 180mg·m-2 CIV 第121天，150mg·m-2第2963天，同步放療。47例患者中28例（596%）獲得令人鼓舞的高病理反應(yīng)率：14例CR，8例接近CR，6例PR，6例穩(wěn)定（SD），13例無(wú)反應(yīng)；6.5%的患者出現(xiàn)34級(jí)血液學(xué)毒性，13%的患者出現(xiàn)非血液學(xué)毒性。近10年來(lái)，長(zhǎng)春瑞賓對(duì)食管癌顯示出確切的療效。Conroy等治療71例轉(zhuǎn)移性食管癌患者，采用長(zhǎng)春瑞賓25mg·m-2第1、8天，順鉑80mg·m-2第1天的方案，

6、結(jié)果33.8%的患者PR，無(wú)瘤生存期3.6個(gè)月，mOS 6.8個(gè)月。主要毒性為34級(jí)中性粒細(xì)胞減少(41%)。該方案可用于食管鱗癌的一線化療。當(dāng)然，該方案中也可加入5FU。傅劍華等選擇34例食管鱗癌患者，采用長(zhǎng)春瑞賓25mg·m-2第1、8、22、29天，順鉑75mg·m-2第1、22天，5FU 2.4g·m-2 CIV 第13、2225天，同步放療，35周后行根治術(shù)的方案，總緩解（PR+CR）率85.3%，使用后患者毒性反應(yīng)僅為12級(jí)白細(xì)胞減少和食管炎。鉑類是治療食管癌最有效的藥物之一。奈達(dá)鉑是第2代有機(jī)鉑類抗癌藥,不需要水化,使用后患者毒性反應(yīng)輕。Kodair

7、a等期研究奈達(dá)鉑化療聯(lián)合放療，得出奈達(dá)鉑最大耐受劑量為140mg·m-2，于是推薦劑量130mg·m-2；期研究中，患者1、2年總生存率分別為589% 和45.9%,最普遍的毒性為白細(xì)胞減少（80%）、血小板減少（56%）、粒細(xì)胞減少（56%）和貧血（28%），胃腸道反應(yīng)、肝腎損害較少見(jiàn)，作者認(rèn)為含奈達(dá)鉑的方案毒性反應(yīng)低，應(yīng)用前景良好。對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的30例食管癌患者 10，奈達(dá)鉑 (70mg·m-2)聯(lián)合5FU (500mg·m-2 CIV第15天)，同步放療，2個(gè)周期后13.3%的患者CR、60.0%的患者PR，3年生存率為56.3%，mOS 39個(gè)月。

8、30%的患者出現(xiàn)3級(jí)白細(xì)胞減少，3.3%的患者出現(xiàn)3級(jí)血小板減少，未發(fā)現(xiàn)腎毒性。可見(jiàn)，對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，放療聯(lián)合奈達(dá)鉑化療是安全有效的補(bǔ)救治療措施。卡鉑和順鉑相比具有較低的神經(jīng)毒性，也不需水化。ElRayes等11報(bào)道，35例食管癌患者使用卡鉑AUC5mg·h-1·ml-1、紫杉醇200mg·m-2,共計(jì)166個(gè)治療周期（平均每例5個(gè)周期），有效率為43%，mOS 9個(gè)月，1年生存率43%。52%的患者出現(xiàn)34級(jí)中性粒細(xì)胞減少，無(wú)明顯神經(jīng)毒性發(fā)生。樂(lè)鉑是一種新鉑類抗腫瘤藥，它影響原癌基因的表達(dá)，對(duì)于出現(xiàn)臨床癥狀之前潛伏的腫瘤和對(duì)順鉑、卡鉑耐受的腫瘤顯示出很好的活性

9、12，目前臨床應(yīng)用還很少。包含雙氟胞苷、依立替康的化療也用于治療晚期食管癌。MorganMeadows等13報(bào)道35例食管癌患者接受雙氟胞苷聯(lián)合5FU的治療（雙氟胞苷1.0g·m-2、5FU 600mg·m-2第1、8、15天，28d為1個(gè)周期），總反應(yīng)率為31.4%，mOS  9.8個(gè)月，1年生存率為371%，58%的患者出現(xiàn)34級(jí)中性粒細(xì)胞減少。Williamson等14選擇57例患者，予雙氟胞苷1g·m-2加依立替康100mg·m-2第1、8天，21d為1個(gè)周期，KaplanMeier 分析患者6個(gè)月生存率為56%，mOS 6.3個(gè)月，中

10、位進(jìn)展時(shí)間（mTTP) 3.7個(gè)月，主要毒性反應(yīng)為34級(jí)腹瀉、重度中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血和食欲減退。另有二線治療33例轉(zhuǎn)移性食管癌的報(bào)道15：依立替康180mg·m-2加5FU 400mg·m-2，兩周1次，總反應(yīng)率29%，mOS 6.4個(gè)月，毒性反應(yīng)包括食欲減退、中性粒細(xì)胞減少及34度貧血。新藥希羅達(dá)顯示出獨(dú)特效用。Jatoi等16報(bào)道43例食管腺癌患者，接受奧沙利鉑130mg·m-2第1天、希羅達(dá)850mg·m-2口服2次·d-1，15例CR，mTTP 4個(gè)月，mOS 6.4個(gè)月,毒性作用包括輕度的消化道反應(yīng)、疲勞及電解質(zhì)紊亂。L

11、orenzen等17治療24例食管癌（17例鱗癌、7例腺癌）患者，方案為：希羅達(dá)1g·m-2 口服2次·d-1 第114天、多西紫杉醇75mg·m-2第1天,21d為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期?？傮w反應(yīng)率為46%，mTTP 6.1個(gè)月，mOS 15.8個(gè)月；毒性作用為34級(jí)的中性粒細(xì)胞減少、腹瀉、貧血和疲勞，這些經(jīng)過(guò)治療可以緩解。Burge等18研究希羅達(dá)聯(lián)合依立替康兩周療法治療食管腺癌：希羅達(dá)1g·m-2 2次·d-1第19天、依立替康180mg·m-2第1天，治療6個(gè)周期?？傮w反應(yīng)率為32%，mOS 10個(gè)月；普遍毒性為嗜睡、腹瀉、

12、惡心、食欲減退。該方案治療有效，但劑量因毒性而需進(jìn)一步調(diào)整。2  新輔助化療的價(jià)值許多試驗(yàn)證明新輔助化療降低了腫瘤的分期，消滅了微轉(zhuǎn)移灶，較單獨(dú)手術(shù)具有明顯優(yōu)勢(shì)。Kaklamanos等19采用Meta分析總結(jié)了11個(gè)隨機(jī)對(duì)照組共2 311例病人的臨床資料，結(jié)果顯示術(shù)前化療組病人比單獨(dú)手術(shù)組2年生存率提高4.4%，但治療相關(guān)毒性增加1.7%。另一項(xiàng)Meta分析20術(shù)前化療與單純手術(shù)的11個(gè)隨機(jī)對(duì)照組共1 976例病人的臨床資料表明，食管癌新輔助化療后3 年生存率、完全切除率均較高,且不增加手術(shù)相關(guān)的死亡率。2006年NCCN報(bào)道：802例可切除食管癌患者，隨機(jī)術(shù)前化療2個(gè)周期(5FU

13、1g·m-2第14天、順鉑80mg·m-2第1天，21d重復(fù))，然后手術(shù)；對(duì)照組單獨(dú)手術(shù)。中位隨訪時(shí)間2年，術(shù)前化療組有3.5個(gè)月的生存優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步隨訪可能更具生存優(yōu)勢(shì)。但Forshaw等21Meta分析新輔助化療幾乎沒(méi)有延長(zhǎng)總生存期,而對(duì)化療有良好反應(yīng)的患者一直顯示很好的生存優(yōu)勢(shì)。Brown等22報(bào)道100例接受新輔助化療患者中30例有完全反應(yīng),其3年生存率為62.4%,而無(wú)反應(yīng)者為16.3%，低于術(shù)前未化療者。顯然，對(duì)化療無(wú)反應(yīng)者而言，行新輔助化療可能是一個(gè)預(yù)后不良因素，這些患者行新輔助化療可能延誤手術(shù)根治時(shí)機(jī)。 于是化療反應(yīng)評(píng)估顯得尤為重要。目前臨床和放射學(xué)的評(píng)估方法

14、是不可靠的,腫瘤的代謝是更為敏感的評(píng)價(jià)參數(shù)，早期代謝活性的變化預(yù)示著后期腫瘤大小的改變。18F氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層成像（FDGPET）檢查法是一種有前景的無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)食管癌術(shù)前輔助化療效果的方法；而內(nèi)鏡超聲和FDGPET準(zhǔn)確性相近，并且均較高，但是內(nèi)鏡超聲不能適用于所有化療和放療后患者。將來(lái)反應(yīng)評(píng)估的分子標(biāo)志可使得治療策略個(gè)體化 2324 。當(dāng)然，臨床和放射學(xué)的反應(yīng)評(píng)估也有參考價(jià)值。臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是晚期食管癌患者的重要預(yù)后因素，Yano等25給77例患者予順鉑、5FU和阿霉素聯(lián)合化療后手術(shù)，發(fā)現(xiàn)化療對(duì)切除標(biāo)本的組織學(xué)影響與淋巴結(jié)的變化有關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)化療敏感的較之無(wú)反應(yīng)的患者病理分期顯著提前

15、，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯減少，生存期延長(zhǎng)。目前臨床上基于順鉑的兩周期新輔助化療中，第2周期化療相對(duì)第1周期作用較弱，但和術(shù)后生存期關(guān)系密切，Akita等26研究46例接受新輔助化療的食管鱗癌患者也得出這樣的結(jié)論。他采用的化療為順鉑、阿霉素和5FU，第1周期化療腫瘤縮小比第2周期明顯，第2周期化療敏感的患者比不敏感的患者3年生存率顯著提高（75.2% vs 26.8%）。3  誘導(dǎo)化療的研究聯(lián)合化放療治療失敗的原因主要是腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一些學(xué)者據(jù)此提出在聯(lián)合化放療前給予誘導(dǎo)化療，以加強(qiáng)對(duì)微轉(zhuǎn)移灶的殺傷。Jin等27回顧分析81例可切除食管癌患者，其中誘導(dǎo)化療加同步化放療加手術(shù)（CHT+CHT/R

16、T+S）治療者42例，僅同步化放療加手術(shù)（CHT/RT+S）治療者39例。誘導(dǎo)化療方案為：5FU 750mg·m-2第15天，順鉑15mg·m-2第15天，紫杉醇200mg·m-2第1天，28d為1個(gè)周期，共3個(gè)周期。術(shù)前同步化、放療均為5FU 300mg·m-25d·周-1，順鉑20mg·m-2第15天，放射中位劑量30 Gy，68周后手術(shù)。CHT+CHT/RT+S組與CHT/RT+S組相比，總生存率、5年無(wú)瘤生存率、5年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率、區(qū)域控制率均明顯提高。Henry等28 僅給21例食管癌患者予順鉑和紫杉醇誘導(dǎo)化療，接著予5FU和

17、每周1次的順鉑、紫杉醇，同步聯(lián)合45 Gy外放射，48周后手術(shù)。順利手術(shù)的16例中，4例CR，總2年生存率達(dá)到78%。可見(jiàn)，順鉑和紫杉醇誘導(dǎo)化療療效確切，提高了生存率。臨床醫(yī)生普遍認(rèn)為晚期食管癌聯(lián)合化放療之后再行或不行手術(shù)是可選擇的，那么對(duì)于晚期食管癌誘導(dǎo)化療、放化療之后再行手術(shù)治療的價(jià)值如何呢？Stahl等29進(jìn)行了評(píng)估試驗(yàn)，172例食管鱗癌患者被隨機(jī)分配到手術(shù)組和非手術(shù)組（各86例）。中位隨訪時(shí)間6年，結(jié)果觀察到手術(shù)組2年無(wú)病生存時(shí)間占優(yōu)，但是治療相關(guān)死亡數(shù)顯著增加，兩組患者整體生存率是相等的，回歸分析顯示誘導(dǎo)化療作為總體生存率的獨(dú)立影響因素而存在，對(duì)誘導(dǎo)化療有很好反應(yīng)的患者預(yù)后良好。他的

18、另外一項(xiàng)研究中30，接受誘導(dǎo)化療的88例食管癌患者，mOS 17個(gè)月，5年生存率22%，對(duì)誘導(dǎo)化療的有無(wú)反應(yīng)是唯一預(yù)測(cè)局部腫瘤的控制和長(zhǎng)期生存的獨(dú)立因素。敏感者誘導(dǎo)化療后再行手術(shù)治療是可行的延長(zhǎng)晚期食管癌患者生存期的方法，這可以指導(dǎo)手術(shù)是否需要進(jìn)行。當(dāng)然，誘導(dǎo)化放療和食管癌切除術(shù)的治療受益情況仍需要較大規(guī)模的期試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，而不同組合模式的三步驟（CHT+CHT/RT+S）治療食管癌的方法應(yīng)成為近期臨床專家積極探討的方向。         4  結(jié)語(yǔ)綜上所述，外科手術(shù)仍是食管癌的主要治療手段。但由于腫瘤的

19、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，影響了手術(shù)切除率和遠(yuǎn)期生存率，所以目前醫(yī)學(xué)界在食管癌治療上，提倡以手術(shù)為主的綜合治療。而新藥物聯(lián)合化療、新輔助化療及誘導(dǎo)化療等治療方法也就順理成章地成為了食管癌治療研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，并且在這幾方面均取得了新的進(jìn)展和不菲的成就?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1RICHEL D J,VERVENNE W L.Systemic treatment of oesophageal cancerJ.Eur J Gastroenterol Hepatol，2004，16(3):249254.MELUCH A A，GRECO F A，GRAY J R,et al.Preoperative therap

20、y with concurrent paclitaxel/carboplatin/infusional 5FU and radiation therapy in locoregional esophageal cancer: final results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase trialJ.Cancer J,2003,9(4):251260.CHOI N,PARK S D,LYNCH T,et al.Twicedaily radiotherapy as concurrent boost technique during t

21、wo chemotherapy cycles in neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable esophageal carcinoma: mature results of phase studyJ.International Journal of Radiation Oncology，Biology，Physics,2004,60(1):111122.URBA S G,ORRINGER M B,IANETTONNI M,et al.Concurrent cisplatin，paclitaxel，and radiotherapy as preop

22、erative treatment for patients with locoregional esophageal carcinomaJ.Cancer,2003,98(10):21772183.MURO K,HAMAGUCHI T,OHTSU A,et al.A phase study of singleagent docetaxel in patients with metastatic esophageal cancerJ.Ann Oncol,2004,15(6):955959.PASINI F,de MANZONI G,PEDRAZZANI C,et al.High patholog

23、ical response rate in locally advanced esophageal cancer after neoadjuvant combined modality therapy:dose finding of a weekly chemotherapy schedule with protracted venous infusion of 5fluorouracil and dose escalation of cisplatin,docetaxel and concurrent radiotherapyJ.Ann Oncol，2005,16(7):11331139.

24、CONROY T，ETIENNE P L，ADENIS A,et al.Vinorelbine and cisplatin in metastatic squamous cell carcinoma of the oesophagus: response，toxicity，quality of life and survivalJ.Ann Oncol,2002,13(5):721729.傅劍華，戎鐵華，李小東，等.術(shù)前放化療并手術(shù)治療局部晚期食管癌期臨床試驗(yàn)J.癌癥，2004,23(11 Suppl):14731476.KODAIRA T,FUWA N,KAMATA M,et al.Singl

25、einstitute phase / trial of alternating chemoradiotherapy with 5FU and nedaplatin for esophageal carcinomaJ.Anticancer Research,2006,26(1B):471478.10JINGU K,NEMOTO K,MATSUSHITA H,et al.Results of radiation therapy combined with nedaplatin (cisdiammineglycoplatinum) and 5fluorouracil for postoperativ

26、e locoregional recurrent esophageal cancerJ.BMC Cancer,2006,6:50.11ELRAYES B F,SHIELDS A,ZALUPSKI M,et al.A phase study of carboplatin and paclitaxel in esophageal cancerJ.Ann Oncol,2004,15(6):960965.12McKEAGE M J.Lobaplatin: a new antitumour platinum drugJ.Expert Opinion On Investigational Drugs,20

27、01,10(1):119128.13MORGANMEADOWS S,MULKERIN D,BERLIN J D,et al.A phase trial of gemcitabine,5fluorouracil and leucovorin in advanced esophageal carcinomaJ.Oncology,2005,69(2):130134.14WILLIAMSON S K,McCOY S A,GANDARA D R,et al.Phase trial of gemcitabine plus irinotecan in patients with esophageal cancer: a Southwest Oncolog