先導(dǎo)化合物優(yōu)化（LeadOptimization）

1、先導(dǎo)化合物優(yōu)化（先導(dǎo)化合物優(yōu)化（Lead Optimization)目標(biāo)：改善藥效、藥代、物化性質(zhì)、安全性方法：1. Dissection & shearing2. Association3. Local manipulation4. Isosterism5. ToplissOHONHOHCH3HHABCDEDCBAHONCH3HHABDCH3HONCH2CH=C(CH3)2HCH3CNCH3OOC2H5DAANCH3CH3H3CCOCH2CH3MorphineLevorphanolPentazocinePethidineMethadone1. Dissection & She

2、aring嗎啡OONH3CO2CCH3OONHOOH2NNCocaineEucaineProcaine2. Association拼合原理 Association principle藥理作用的類型拼合結(jié)構(gòu)的專屬性有效劑量拼合的方式孿藥（Twin drugs ）：兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子。雙分子孿藥BDHPNitrendipineNO2HNCOO(CH2)4OOCH3CCOOC2H5CH3H3CC2H5OOCCH3NHNO2NO2NHCOOCH3CH3C2H5OOCH3C協(xié)同孿藥協(xié)同孿藥 Benorilate 貝 諾 酯OCOCH3OONHCOCH3Prizid

3、ilol 普 齊 地 洛NNNHNH2OOHHN血管舒張劑肼基噠嗪b-受體阻斷劑propranololAspirinParacetamol 撲熱息痛雙效作用孿藥雙效作用孿藥 HOOOOOCH2CH2CH2OHN(CH2CH2Cl)2Prednimustine 潑尼莫司汀維甲生育醇酯 TocoretinateOCOO抗?jié)?，治療褥瘡抗?jié)?，治療褥瘡（外用）Prednisolone, Cortisol類似物，消炎Chlorambucil, 化療藥物，治療CLLRetinoic acid Vitamin E通過(guò)間通過(guò)間隔基相隔基相連連H2NSO2ClSNNOHONHOOHHspacerdiureti

4、cb b-blockerNNH2H3CCH3HNONH2Huperzine ATacrineCH3NH2N藥效結(jié)構(gòu)藥效結(jié)構(gòu)的拼合的拼合Tacrine (Cognex ): treat Alzheimers disease.石杉?jí)A甲：acetylcholinesterase inhibitorhuprines3. Local manipulation同系物變換開環(huán)關(guān)環(huán)引入烯鍵大基團(tuán)的引入、除去或置換改變基團(tuán)的電性同系物變換同系物變換(Homology principle) A-(CH2)n-B 彼此互為同系物 同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無(wú)統(tǒng)一規(guī)律 遞變 gradation 交替 alter

5、nation 翻轉(zhuǎn) inversionCH3CH3HNCONR0102030405060708090100C1 C2 C3 C4 C5 C6HRDuration of Anaesthesia (min)H11CH323C2H534C3H749C4H993麻醉劑活性遞增活性遞增050100150200250300350400450500C1 C2 C3 C4 C5 C6HOHCO2RRSpasmolytic activityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7解痙攣PAF-acether 同系物的抗凝作用同系物的抗凝作用OOOO-(CH

6、2)n-CH3PON+O-O020040012006008001400100059 11 15 17 193Chain lengthGABA拮抗劑與拮抗劑與GABAA受體的親和性受體的親和性NNNH2(CH2)n-CO2H010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1Alternation: 氨基喹啉類的抗瘧活性氨基喹啉類的抗瘧活性NOCH3NH-(CH2)n-N(CH3)202040608010045768910 Effectn羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763nOHH3CH3COO-(CH2)n-CCH3CH3NHN

7、NNInversionOHHOHNOHRR血壓升高血壓降低HCH3C2H5C3H7i-C3H7C4H9i- C4H9H2NOON+CH3H3CCH3NOON+H3CCH3CH3Bu-nn-BuCarbachol擬膽堿藥擬膽堿藥Dibutoline抗膽堿藥抗膽堿藥合環(huán)和開環(huán)合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì) (藥效不變/藥效增強(qiáng)/藥效降低/產(chǎn)生新藥效/活性構(gòu)象的研究改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥OON(C2H5)2OOON(C2H5)2O奧昔拉定 Oxeladin噴托維林 Pentoxyverine止咳氧 氟 沙 星 Ofloxacin培 氟 沙 星 PefloxacinNOCOOHFNN

8、H3COCH3NOCOOHFNNH3C作用增強(qiáng)作用增強(qiáng)CHOHCHNHCH3CH3OHNH3CEphedrine芬美曲秦 Phenmetrazine食欲抑制劑Cycloguanil (antimalarial)Proguanil (antimalarial)NHNHNHClHNNHCH3H3CNNH2NClNCH3H3CNH2氯胍前藥氯胍前藥環(huán)氯胍環(huán)氯胍CH3OHOHHHHCH3CH3CH3OHOHHHHOOHOHCH3CH3estradiolallenestroldiethylstibestrol開環(huán)可能降低藥理活性引入烯鍵引入烯鍵插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A

9、-(CH=CH)n-B，A、B 之間的電性可通過(guò)共軛雙鍵傳遞。可應(yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時(shí)，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。H3CCOCH2CHOH3CCOCHCHOHH3CCOOH甘素 Dulcin乙氧脲 EthoxyureaC2H5ONHCONH2C2H5ONHCONH2H2NOCH2CH2N(C2H5)2OCH=CHCH2NCOOCH2CH2N(C2H5)2NNOOCH2CH2CH2CH3保

10、泰松 PhenylbutazoneStyrylbutazoneNNOOCH2CH2CH2CH3作用相似，時(shí)間縮短作用相似，時(shí)間縮短大基團(tuán)的引入、去除或置換大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化, 甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布Propantheline bromide 溴丙胺太林AcetylcholineOCOOCH2CH2N+(C3H7)2CH3CH3COOCH2CH2N+(CH3)3Diphenhydramine 苯海拉明HistamineC

11、HOCH2CH2N(CH3)2HNNNH2H1 receptor agonistH1 receptor antagonist乙酰膽堿Propranolol 普萘洛爾IsoprenalineOOHNHCH(CH3)2HOHOOHNHCH(CH3)2Moxisylyte 莫西賽利NorepinephrineH3CCH3COOOCH(CH3)2N(CH3)2HOHOOHNH2a-腎上腺能激動(dòng)劑拮抗劑(血管擴(kuò)張藥）b-受體阻斷藥易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，穩(wěn)定易變部位易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，穩(wěn)定易變部位OHOHHOCOOH15PGE215OH3COHHOCOOCH3OxacillinMethicill

12、in,NOCH3OCH3OCH3R =NSCH3CH3COOHHNORO甲氧西林苯唑西林HNOHCH3CH3HNOHCH3HOHOAdrenalineEphedrine穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，使穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，使作用限于局部或迅速代謝失作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用活，減輕副作用CH3NHCOCH2N(C2H5)2COOCH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2ClTolicaine 托利卡因Butanilicaine 丁氯卡因CH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3Lidocaine 利多卡因中樞積蓄致驚中樞積蓄致驚ClSO2NHCNHC3H7OH3CSO2NHCNHC4H9O

13、Chlorpropamide 氯磺丙脲 t1/2=33hTolbutamide 甲磺丁脲 t1/2=5.5h引入極性或離子性基團(tuán)，可引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布限制藥物分布,改變藥物的改變藥物的作用范圍作用范圍NSCH2CHN(CH3)2CH3NSCH2CHN+(CH3)3CH3Promethazine 異丙嗪Thiazinamium 噻丙胺抗過(guò)敏支氣管擴(kuò)張Succinylsulfathiazole 琥珀磺胺噻唑Phthalylsulfacetamide 酞磺醋胺CONHSO2NHHOOCSNHOOCCONHSO2NHCOCH3限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用限制藥物分布可提高藥物的

14、選擇性作用 urine bile bileC5H11 - +C4H9 - + +C3H7 + + + C2H5 + + +CH3 + - H + - -R A B(B)(A)IIOCHCOOHCH3NHCOCH3NHCOIRNOIICHCOONaR改變基團(tuán)的電性改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)(由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力) 負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH 正誘

15、導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序-CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-共軛效應(yīng)（分子中存在共軛或p共軛，電子離域化導(dǎo)致的電荷流動(dòng)） 同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán) -NO2, -CN, -CHO, -COR, -COOH, -COOR, -CONH2, -CF3同時(shí)具有+R和+I的基團(tuán) -O-, -S-, -CH3, -CR3同時(shí)具有+R和-I的基團(tuán) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR4. 生物電子等排生物電子等排 Bioisosterism1919, Langmuir，無(wú)機(jī)化學(xué) 原子總數(shù)相同

16、，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體 Isosteres， 同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 1921, Hckle 1925, Grimm，有機(jī)化學(xué) 具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體Hydride displacement theory從周期表中的第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成的分子或原子團(tuán)，就化學(xué)作用的觀點(diǎn)說(shuō)，都可以當(dāng)作是假原子 pseudo atom假原子的化學(xué)性質(zhì)，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相

17、似1932, Erlenmeyer，藥物化學(xué) 原子團(tuán)中只有邊界電子 boundary electrons 或外圍電子 outer electrons 的數(shù)目是決定電子等排體的條件 用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系50 Friedman, 生物電子等排 外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體 I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3II: O S Se Te; NH; CH2III: N P As Sb Bi; CHIV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+)V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring)70 Burger classical isosteres nonclassical isosteresclassical isosteres1. Univalent atoms and groupsa. C