耐多耐結(jié)核菌感染的研究進(jìn)展

1、耐多耐結(jié)核菌感染的研究進(jìn)展              耐多藥結(jié)核菌（MDR-TB）感染是全球性的日益嚴(yán)峻的難題。本文敘述了MDR-TB流行病學(xué)、耐藥原因和機(jī)制、診斷、治療以及預(yù)防方面的研究進(jìn)展。不合理化療等人為因素是MDR-TB菌株形成的主要原因。對MDR-TB的及時(shí)判定、選擇合理的化療方案、直接督導(dǎo)全程化療是減少M(fèi)DR-TB發(fā)生及傳播的有效手段。 結(jié)核病是人類傳染病中的主要疾病之一。一些結(jié)核病患者盡管接受了標(biāo)準(zhǔn)化療方案，卻仍然持續(xù)排菌超過1年，被稱之為“慢性排菌者”或“難治

2、性結(jié)核患者”，造成這種現(xiàn)象的主要原因是耐多藥結(jié)核菌（mutiple drugs resistant Bacillus tuberculosis,MDR-TB）的出現(xiàn)，對MDR-TB的定義有兩種觀點(diǎn)，一種認(rèn)為MDR-TB是指對鏈霉素（SM）、異煙肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、吡嗪酰胺（PZA）中任何兩種以上的藥物耐藥的結(jié)核菌。另一種認(rèn)為MDR-TB是指至少對INH和RFP發(fā)生耐藥的結(jié)核菌。我國在1997年全國耐藥結(jié)核病學(xué)術(shù)會議上將MDR-TB定義統(tǒng)一為前一種觀點(diǎn)1。MDR-TB感染是全球日趨嚴(yán)重的新問題，在過去1015年間，由于HIV的傳播及其它一些社會因素的影響，已對人類

3、造成新的威脅。HIV感染者若并發(fā)KDR-TB感染，其死亡率可高達(dá)72%89%2。 流行病學(xué) MDR-TB在世界各國發(fā)生率為0.14%2.7%。按地域分布以南美洲、非洲、東南亞地區(qū)較高，而澳洲較低3。MDR-TB感染者死亡率顯著高于對單藥耐藥的結(jié)核患者，尤其是對INH、RFP耐? ( 耐多耐結(jié)核菌感染的研究進(jìn)展) 幕頰遊4。 曾接受抗結(jié)核治療者M(jìn)DR發(fā)生率遠(yuǎn)高于未接受過治療者，MDR患者中曾接受抗結(jié)核治療者高達(dá)40%。有資料表明原發(fā)性和繼發(fā)性MDR-TB感染在耐藥結(jié)核菌（DR-TB）感染者分別占2.8%41.1%5。原發(fā)性耐藥多數(shù)與HIV有關(guān)。 多元回歸分析發(fā)現(xiàn)HIV感染與MDR-TB高度相關(guān)，

4、是MDR-TB的重要危險(xiǎn)因素。HIV感染或AIDS患者合并癥較多，發(fā)生MDR-TB感染后極易延誤診斷，造成傳染源迅速播散。此類患者因免疫力低下容易因注射引起感染，故很少選用SM等需要注射的藥物，使可供選擇的有效藥物更顯不足。但也有資料顯示，HIV陽性組MDR發(fā)生率雖高于HIV陰性組，但差異未達(dá)到以統(tǒng)計(jì)學(xué)意義6。隨著HIV感染的蔓延、流動人口的增多，預(yù)計(jì)MDR-TB的發(fā)生及傳播將更為嚴(yán)重。 耐藥原因和機(jī)制 原發(fā)性MDR-TB指感染多重耐藥菌，若感染敏感細(xì)菌而在藥物治療中產(chǎn)生多重耐藥稱為繼發(fā)性DMR-TB7。 行綿羊紅細(xì)胞玫瑰花結(jié)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MDR-TB患者T細(xì)胞免疫抑制較非耐藥患者更為明顯8?？赏茰y

5、細(xì)胞免疫能力低下是患者發(fā)生MDR-TB的重要原因。 分子技術(shù)研究提示了MDR-TB的基因突變基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)耐RFP是由ropB基因突變引起，耐SM是由rpsL(或)rrs基因突變所致，耐INH與katg、inhA/mabA、ahpc基因突變有關(guān)，耐氟喹諾酮（FQ）類藥則與gyra基因突變有關(guān)9，10。應(yīng)用IS6110 dNA印跡法分析DNA構(gòu)象，顯示MDR-TB株的簇?cái)?shù)明顯少于并小于敏感株11。未發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核分支桿菌存在質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性分子機(jī)制。 MDR-TB菌株的自然發(fā)生頻率很低，且多為耐單菌株，同時(shí)對INH和RFP耐藥的野生突變株出現(xiàn)機(jī)率為10-14，因此病灶內(nèi)出現(xiàn)同時(shí)耐兩種或以上（特別是耐I

6、NH和RFP）藥物的野生突變株幾乎不可能。而且各個(gè)耐藥基因位點(diǎn)不相連，不會因某位點(diǎn)突變而同時(shí)對兩種以上藥物耐藥。因此MDR-TB的出現(xiàn)主要由人為因素引起12。 若抗結(jié)核治療只選用單藥甲，當(dāng)敏感株殺滅后，耐甲突變株便可存活并繁殖，形成耐甲藥菌群。此時(shí)若單用乙藥，當(dāng)敏感株再被殺滅后，又會發(fā)生耐乙藥的突變株存活繁殖，從而形成既耐甲藥又耐乙藥的MDR-TB菌群。顯然即使甲、乙藥聯(lián)合也不能殺滅菌株，此為假聯(lián)合。因此而發(fā)生的結(jié)核病便為繼發(fā)性MDR-TB感染。 HIV感染、抗結(jié)核方案不合理 、藥源不足、藥品質(zhì)量差、患者吸收障礙及對治療依從性差等造成了MDR-TB發(fā)生率持續(xù)上升。其中以不合理化療危害最大。 診

7、 斷 肺結(jié)核患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療4個(gè)月，痰菌未轉(zhuǎn)陰甚至加重，應(yīng)高度懷MDR-TB感染。但確診需要依靠痰培養(yǎng)及藥敏測定。 分子技術(shù)可采用限制性片段長度多態(tài)性方法（restriction fragment length polymorphism,RFLP）測定DNA插入片段IS6110，IS6110是結(jié)核分支桿菌特異的核酸插入片段，用此方法在藥物敏感株中不能檢出IS6110，而耐藥株在感染早期或“克隆”階段就可測出9。分子技術(shù)較之傳統(tǒng)方法更快捷、更敏感。但在推廣應(yīng)用上存在許多困難。 治療及預(yù)防 制定合理方案 根據(jù)藥敏結(jié)果并參考既往用藥情況選擇用藥，采取多種有效藥物組合，并督促患者足量及全程用藥。

8、對治療失敗的病例決不可以貿(mào)然增加單種藥物，切忌“假聯(lián)合”。應(yīng)選用47種藥物聯(lián)合，療程宜長，一般應(yīng)在痰菌陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療1年，總療程1236個(gè)月。MDR-TB的治療方案須個(gè)體化，并以藥敏 ,耐多耐結(jié)核菌感染的研究進(jìn)展(2) 試驗(yàn)為基礎(chǔ)。 直接督導(dǎo)化療（direct observed therapy,DOT） WHO全球結(jié)核病防治計(jì)劃下預(yù)言：DOT可使下個(gè)10年的結(jié)核病年發(fā)病率下降一半。對于治療依從性較低的患者，如無家可歸者、吸毒者及各種原因不能完成療程的患者，推薦采用DOT。衛(wèi)生行政機(jī)關(guān)、醫(yī)務(wù)工作者都應(yīng)充分認(rèn)識到DOT所帶來的巨大效益。我國北京實(shí)行的“短程化療加全程督導(dǎo)”以及上海開展的“短程化療加

9、全程管理”都是這一理論在實(shí)踐中的應(yīng)用。 開發(fā)新的抗結(jié)核藥作為結(jié)核菌胞壁主要成分的分支菌酸，其生物合成過程是抗結(jié)核藥的最好靶標(biāo)。分支菌酸的合成需要酮化和甲氧化，能夠干擾酮化或甲氧化過程的化學(xué)藥物即有可能成為有效抗結(jié)核藥2。 氟喹諾酮類藥物的抗結(jié)核療效已獲得普遍肯定，特別是氧氟沙星。相對其它二線抗結(jié)核藥來說，其毒性小，療效高。此類藥不僅用于初發(fā)、復(fù)發(fā)治療，還可用于預(yù)防。有人預(yù)測氟喹諾酮類將成為治療結(jié)核的一線藥物13。 利福布?。≧ifabutin）的開發(fā)應(yīng)用已獲初步成功，150mg/d可獲較好療效且副作用小。利福布汀可作為治療失敗后新方案的主要用藥，尤其適用于AIDS患者的分支桿菌感染14。大環(huán)內(nèi)

10、酯類藥物的抗結(jié)核效能也在研究中。 手術(shù)治療 化療4個(gè)月后痰菌不能轉(zhuǎn)陰甚至加重，說明發(fā)生耐藥，如為MDR-TB感染應(yīng)高速化療方案。若病灶局限，患者心、肺功能許可，也可手術(shù)治療。 免疫治療 近年新開發(fā)的結(jié)核桿菌疫苗主要有DNA疫苗、濾液蛋白疫苗、新的重組BCG疫苗、營養(yǎng)缺陷的分支桿菌疫苗、無毒力的分支桿菌疫苗。用于MDR-TB的無毒力疫苗株NCTCI11659特別引人注意，與現(xiàn)代短程化療方案結(jié)合，將大大降低治療失敗率及治療期間的死亡率。更適于合并HIV感染的患者及原發(fā)耐藥的患者。其作用機(jī)制可能是通過腎上腺的激素而影響免疫系統(tǒng)，但只是推測15。 耐藥菌株的監(jiān)控 防疫機(jī)構(gòu)應(yīng)注重藥物敏感性及耐藥性的持續(xù)

11、監(jiān)控，判定本地區(qū)耐藥株的流行疫情，以指導(dǎo)化療方案的合理調(diào)整。 參 考 文 獻(xiàn) 1 Conference Summary.Chinese J Tuber Res dis,1997;20(6):382-383 2 McDermott LJ,Glassroth J,Mehta JB.Dis month,1997;43(3):113-180 3 Breslin AB.Anaesth Intensive Care,1 996;24(2):176-179 4 Schaaf HS,Botha P,Beyers N et al.Trop Med Int heaalth,1996;1(5):718-722 5

12、Zhang LX.Chemotherapy,1996;42(Suppl3):16-19(discussion:3) 6 Frieden TR,Woodley CL,Crawford JT et al.Tuber Lung dis,1996;77(5):407-413 7 Humma LM.Am J Health Syst Phamacol,1996;53(19):2291-2298 8 Chukanov VI,Kuzmina NV.Probl Tuberk,1996;(1):17-19 9 Cockerill FR,Williams DE,Eisenach KD et al.Mayo Clin

13、 proc,1996;71(3):221-229 10 Bifrni PJ,Plikaytis BB,Kaapul v.JAMA,1996;275(6):452-457 11 Sooligen D,Weezenbeek CS,Haas P et al.Ned Tijdschr geneeskd,1996;140(6):2286-2289 12 Shuliang G,Chonglin W,Yongai L.Chinese J Tuber Res dis,1997;20(2):69-71 13 Reichman lB.Chemotherapy,1996;(Suppl):2-9(discussion:30-33) 14 Crassi C,Peona V.Clin I