中藥注射劑藥理毒理研究技術(shù)要求沿革及最新要求特點

1、中藥注射劑藥理毒理研究技術(shù)要求沿革及最新要求特點    中藥注射劑藥理毒理研究技術(shù)要求沿革及最新要求特點 審評二部 張曉東 為科學(xué)規(guī)范和指導(dǎo)中藥、天然藥物注射劑的研究工作，國家食品藥品監(jiān)督管理局于2007年12月6日發(fā)布了最新的中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求。該版技術(shù)要求涵蓋了中藥、天然藥物注射劑新藥、仿制、改劑型、改給藥途徑及補充申請等不同注冊申請情況在立題依據(jù)、藥學(xué)、藥理毒理和臨床等各方面的具體技術(shù)要求。這些技術(shù)要求的提出，立足于對藥物研究客觀規(guī)律的認識并結(jié)合了當前中藥、天然藥物注射劑研究的實際情況和存在的問題，倍受業(yè)界所關(guān)注。總體上看，較原有的中

2、藥注射劑研究技術(shù)要求，本版技術(shù)要求在諸多方面均有了進一步的提高。本文擬從回顧中藥、天然藥物注射劑藥理毒理研究技術(shù)要求的歷史沿革入手，對新版技術(shù)要求中關(guān)于藥理毒理方面技術(shù)要求的主要變化和特點做一淺要分析，以饗讀者。一、中藥注射劑藥理毒理研究技術(shù)要求的歷史沿革和進展情況自1985年我國頒布藥品管理法以來，我國發(fā)布的首版具體到中藥注射劑研究的技術(shù)要求是衛(wèi)生部于1993年頒布的中藥注射劑研制指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則要求中藥注射劑的藥理毒理研究分別按1992年衛(wèi)生部頒布實施的“新藥審批辦法有關(guān)中藥部分的修訂和補充規(guī)定”的附件四：“藥理研究的技術(shù)要求”和附件五：“毒理研究的技術(shù)要求”以及1985年頒布的新藥審

3、批辦法附件五：“新藥藥理、毒理研究的技術(shù)要求”的有關(guān)規(guī)定進行；有關(guān)的制劑安全性試驗要求參照該指導(dǎo)原則后附的附件一：有關(guān)安全性試驗項目及要求進行。這些“要求”在具體內(nèi)容方面基本涵蓋了非臨床藥效學(xué)、急性毒性、長期毒性、一般藥理、藥代動力學(xué)、特殊毒性等各方面的研究原則。但總體上分析該中藥注射劑研制指導(dǎo)原則，其在中藥注射劑藥理毒理研究方面要求的提出主要是基于在當時條件下對中藥注射劑的認識和理解。在現(xiàn)在看來，其在藥理毒理研究方面的要求廣度和深度存在較大的局限性，有關(guān)研究項目和觀察指標的全面性、科學(xué)分析要求和綜合評價等方面尚有明顯的不足。1999年11月12日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了中藥注射劑研究的技術(shù)要求。該

4、技術(shù)要求在中藥注射劑藥理毒理研究方面要求執(zhí)行當時一起發(fā)布實施的中藥新藥藥理毒理研究的技術(shù)要求及該技術(shù)要求后附的附件一有關(guān)安全性試驗項目及要求。該版技術(shù)要求在藥理毒理研究方面的框架基本沿襲了1993年版的中藥注射劑研制指導(dǎo)原則，但在一些具體的試驗項目和評價要求方面有了較大的提高，并在藥效學(xué)研究要求方面提出了“中藥注射劑需與其口服給藥途徑比較作用強度和時效關(guān)系等”的要求。上述技術(shù)要求為我國中藥注射劑的研究和開發(fā)，起到了較好的指導(dǎo)和規(guī)范作用。尤其是1999年國家藥監(jiān)局發(fā)布的中藥注射劑研究的技術(shù)要求，許多內(nèi)容均較為科學(xué)合理。但上述兩版技術(shù)要求中也有些內(nèi)容和保證注射劑安全有效的要求尚有一定距離。隨著對中

5、藥、天然藥物研究和認識的進一步深入，原來的中藥藥理毒理研究技術(shù)要求越來越顯示出其局限性。鑒于此，國家食品藥品監(jiān)督管理局在2005年發(fā)布了有關(guān)中藥藥理毒理學(xué)研究的5個指導(dǎo)原則，內(nèi)容分別涉及急性毒性、長期毒性、一般藥理學(xué)、免疫毒性及刺激性與溶血性研究等5個方面，并于2006年和2007年初分別發(fā)布了關(guān)于藥物生殖毒性、遺傳毒性以及依賴性研究的三個技術(shù)指導(dǎo)原則。這8個指導(dǎo)原則基于當前國內(nèi)外對于藥物非臨床安全性研究評價的認識，結(jié)合中藥、天然藥物的特點以及我國的實際國情，對中藥、天然藥物相關(guān)的安全性研究要求進行了具體的規(guī)范，并將中藥、天然藥物注射劑有關(guān)方面研究的要求靈活的涵蓋其中。應(yīng)該說，上述8個指導(dǎo)原則

6、對中藥、天然藥物，包括其注射劑的非臨床安全性研究起到很好的規(guī)范和指導(dǎo)作用。但縱觀各指導(dǎo)原則，內(nèi)容僅局限于非臨床安全性研究方面，且重在對具體研究內(nèi)容和細則的具體深入和規(guī)范，未能特別地針對中藥、天然藥物注射劑的特殊性和特點及其當前面臨的問題，在總體藥理毒理研究，尤其是相關(guān)立題依據(jù)方面提出明確而系統(tǒng)的要求。新版中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求的修訂工作被提上議事日程，主要是基于當前中藥、天然藥物注射劑研究面臨的實際問題以及中藥注射劑在臨床應(yīng)用過程中遇及的巨大挑戰(zhàn)，同時也為系統(tǒng)地梳理和歸整原分散于各技術(shù)指導(dǎo)原則中有關(guān)中藥注射劑研究的技術(shù)要求提供了一次很好的機會。經(jīng)過相關(guān)部門的努力，在廣泛征求社會各界意

7、見和綜合各相關(guān)機構(gòu)及專家的建議后，最新的中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求于2007年12月6日發(fā)布實施。就藥理毒理研究方面的技術(shù)要求而言，本版要求較以往兩個版本有了較為明顯的提高，而相對于后期發(fā)布的各非臨床安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，本版技術(shù)要求則更為系統(tǒng)明確，更具針對性。 二、新版中藥注射劑研究技術(shù)要求和原技術(shù)要求比較，在藥理毒理研究要求方面的特點和變化如前所述，新版技術(shù)要求相對于1993年和1999年兩個專門針對中藥注射劑的技術(shù)要求，在各方面的要求上均有了明顯的提高；而相對于目前零散地分布于各相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則中的要求，最新的中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求則在藥理毒理研究方面進行了系統(tǒng)梳理和歸

8、整，因而更為明確和系統(tǒng)，更具針對性。新版的技術(shù)要求結(jié)合先前已有的各具體的指導(dǎo)原則，對立題依據(jù)（包括組方合理性、非臨床藥效和安全性優(yōu)勢、藥代動力學(xué)研究）、非臨床有效性研究和非臨床安全性評價等方面的要求進行了明確。具體體現(xiàn)在以下幾個方面：1、除從單一藥材中采用同一工藝提取的以外，其他多成份制成的注射劑和有效成份制成的復(fù)方注射劑要求進行組方合理性研究；2、與相同處方的口服或其他非注射給藥途徑的制劑進行非臨床藥效比較研究；3、復(fù)方注射劑，如處方中包含已上市注射劑的處方，且兩者功能主治基本一致，要求在非臨床藥效學(xué)和安全性研究中增加和已經(jīng)上市注射劑的對照比較研究；4、多成份制成的注射劑需要進行藥代動力學(xué)探

9、索性研究；5、處方組成中如含有首次用于注射給藥途徑的原料，需要提供遺傳毒性、生殖毒性等試驗資料，必要時還需提供致癌性試驗資料；6、急性毒性試驗需采用嚙齒類和非嚙齒類兩種動物；7、輔料用量超過常規(guī)用量，應(yīng)提供非臨床安全性試驗資料或文獻資料；如使用了未經(jīng)國家局按注射途徑批準生產(chǎn)或進口的輔料，應(yīng)提供可用于注射給藥途徑的依據(jù)，必要時提供相關(guān)的非臨床安全性試驗資料或文獻資料。其中前4條，集中反映了對于將中藥、天然藥物開發(fā)成注射劑的“必要性”和“合理性”的考慮，即強調(diào)了中藥、天然藥物注射劑開發(fā)的立題依據(jù)。對于將中藥、天然藥物開發(fā)成注射劑，注重其立題依據(jù)，重視其“必要性”與“合理性”的衡量驗證和評估，是本版

10、中藥注射劑研究技術(shù)要求的突出特點之一。這種重視是基于對注射給藥可能潛在的較大安全隱患的擔憂，也是出于對注射給藥有別于中藥傳統(tǒng)用藥途徑而導(dǎo)致的在藥效、藥代、安全性方面差異的考慮。應(yīng)該說，這種重視是有其必要性和科學(xué)性的。中藥、天然藥物注射劑的給藥途徑不同于傳統(tǒng)劑型，大多數(shù)情況下，傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗對注射劑的處方（配伍和配比）及臨床使用方法確定的指導(dǎo)作用有限。故需要有相關(guān)的藥效學(xué)及毒理學(xué)、藥代動力學(xué)等研究結(jié)果來支持和確定上述決策內(nèi)容。同時，根據(jù)臨床用藥安全、有效、方便的原則，注射給藥途徑應(yīng)該是解決口服等其他非注射給藥途徑不能有效發(fā)揮作用時的劑型選擇，因此在立題方面需要全面衡量和評估其“必要性”和“合理性”

11、。 另外，要求新開發(fā)的中藥、天然藥物注射劑和已經(jīng)上市的相同給藥途徑、同類功能主治、處方“類似”的注射劑比較，有其有效性或安全性等方面的優(yōu)勢或特色，這應(yīng)該是以往中藥注射劑研究和一直以來其他給藥途徑中藥制劑研究未做強行要求的。后3條要求和原技術(shù)要求比較均有了明顯的提高。如對于“三致”試驗的要求，原來主要限于有效成份制劑、含毒性藥材制劑以及部分特殊適用人群制劑；對于急性毒性試驗，原來只是建議中藥注射劑一般需要采用非嚙齒類動物進行；對于注射劑輔料，原來并未在非臨床安全性方面做出明確的規(guī)定。這些要求的明確和提高，充分反映了是對中藥、天然藥物注射劑安全性評價的重視和規(guī)范。注射給藥，尤其是血管注射給藥制劑，對其安全性的擔憂比其他非注射給藥制劑要大。特別是多成份制成的注射劑，有些制劑中尚有較大比例的未知成份，其安全性評價更需引起充分重視。這種擔憂和考慮和當前中藥注射劑在使用過程中面臨的實際問題以及本版技術(shù)要求起草背景是密切相關(guān)的。另外，在技術(shù)要求的標題措辭上，可以看到增加了“基本”一詞?？此坪唵蔚囊粋€詞，卻蘊含著深刻的內(nèi)涵和變化。在“技術(shù)要求”前加上“基本”兩字，體現(xiàn)了對技術(shù)要求的定位，即該技術(shù)要求是在中藥、天然藥物注射劑研究過程中的一個“