兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床路徑

1、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤臨床路徑 一、適用對(duì)象 第一診斷為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的患兒，年齡小于18歲，無(wú)重要臟器功能不全。 二、診斷依據(jù) 根據(jù)臨床診療指南小兒內(nèi)科分冊(cè)（中華醫(yī)學(xué)會(huì)編著，人民衛(wèi)生出版社），諸福棠實(shí)用兒科學(xué)（第八版）（人民衛(wèi)生出版社） 1.體檢：可有發(fā)熱、疲乏、食欲減退、關(guān)節(jié)疼痛、皮膚瘀斑、肝脾腫大、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。 2.血常規(guī)、生化檢查。 3.骨髓涂片或活檢。 4.病理學(xué)檢查：腫塊切除、切開(kāi)活檢或穿刺活檢。 5.VMA、NSE檢測(cè)。 6.基因分子檢測(cè)：N-MYC、染色體。 7.影像學(xué)檢查、各臟器功能檢查。 三、診斷標(biāo)準(zhǔn) 1.腫瘤組織光鏡下獲得肯定的病理學(xué)診斷 2.骨髓涂片或活檢發(fā)現(xiàn)特征性神經(jīng)母細(xì)

2、胞 四、形態(tài)學(xué)分類(INPC) 1.神經(jīng)母細(xì)胞瘤（間質(zhì)貧乏）：未分化的；弱分化的；分化中的。 2.節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，混合型（間質(zhì)豐富）。 3.節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤（間質(zhì)優(yōu)勢(shì)）：成熟中；成熟型。 4.節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，結(jié)節(jié)型（混合型，間質(zhì)豐富/優(yōu)勢(shì)和貧乏）。 五、預(yù)后分類 1.預(yù)后良好型：<1.5歲，弱分化或分化中的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，并且MKI為低度或中度；1.55歲，分化中的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，并且MKI為低度；節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，混合型( Schwannian間質(zhì)豐富)；節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤( Schwannian間質(zhì)優(yōu)勢(shì))。 2.預(yù)后不良型：<1.5歲，未分化的或高度MKI神經(jīng)母細(xì)胞；1.55歲，未

3、分化或弱分化神經(jīng)母細(xì)胞瘤，或中度或高度MKI神經(jīng)母細(xì)胞瘤；5歲的各種亞型神經(jīng)母細(xì)胞瘤；節(jié)細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤，結(jié)節(jié)型(混合型， Schwannian間質(zhì)豐富/優(yōu)勢(shì)和貧乏)。 MKI分為三級(jí)，低度（100/5000）；中度（100-200/5000）；高度（200/5000）。 3.基于影像學(xué)定義的危險(xiǎn)因子（IDRFs） 1)單側(cè)病變，延伸到兩個(gè)間室；頸部-胸腔；胸腔-腹腔；腹腔-盆腔。 2）頸部：腫瘤包繞頸動(dòng)脈，和/或椎動(dòng)脈，和/或頸內(nèi)靜脈；腫瘤延伸到顱底；腫瘤壓迫氣管。 3）頸胸連接處：腫瘤包繞臂叢神經(jīng)根；腫瘤包繞鎖骨下血管，和/或椎動(dòng)脈，和/或頸動(dòng)脈；腫瘤壓迫氣管。 4）胸部：腫瘤包繞胸主動(dòng)脈

4、和/或主要分支；腫瘤壓迫氣管和/或主支氣管；低位后縱膈腫瘤，侵犯到T9和T12之間肋椎連接處（因?yàn)榇颂幰讚p傷Adamkiewicz動(dòng)脈）。 5）胸腹連接處：腫瘤包繞主動(dòng)脈和/或腔靜脈。 6）腹部和盆腔：腫瘤侵犯肝門和/或肝十二指腸韌帶；腫瘤在腸系膜根部包繞腸系膜上動(dòng)脈分支；腫瘤包繞腹腔干和/或腸系膜上動(dòng)脈的起始部；腫瘤侵犯一側(cè)或雙側(cè)腎蒂；腫瘤包繞腹主動(dòng)脈和/或下腔靜脈；腫瘤包繞髂血管；盆腔腫瘤越過(guò)坐骨切跡。 7）椎管內(nèi)延伸：軸向平面超過(guò)1/3的椎管被腫瘤侵入，和/或環(huán)脊髓軟腦膜間隙消失，和/或脊髓信號(hào)異常。 8）臨近器官/組織受累：包括心包、橫膈、腎臟、肝臟、胰十二指腸和腸系膜。 注：下列情況

5、應(yīng)當(dāng)記錄：但不作為IDRFs：多發(fā)原發(fā)灶；胸水，伴有/無(wú)惡性細(xì)胞；腹水，伴有/無(wú)惡性細(xì)胞。需要的影像學(xué)技術(shù)包含：CT和/或MRI；I-123 MIBG;Tc-99 MDP骨掃描。 六、INSS分期 1:局限性腫瘤，肉眼完全切除，伴有/無(wú)鏡下殘留，同側(cè)與腫瘤非粘連性淋巴結(jié)鏡下陰性(與原發(fā)腫瘤融合粘連并一并切除的淋巴結(jié)可以是陽(yáng)性的)。 2A:局限性病變，肉眼不完全切除，同側(cè)與腫瘤非粘連性淋巴結(jié)鏡下陰性。 2B：局限性病變，肉眼完全或不完全切除，同側(cè)與腫瘤非粘連性淋巴結(jié)鏡下陽(yáng)性，對(duì)側(cè)腫大的淋巴結(jié)鏡下陰性。 3:無(wú)法切除的單側(cè)腫瘤越過(guò)中線，區(qū)域性淋巴結(jié)陰性/陽(yáng)性；單側(cè)腫瘤未超越中線，對(duì)側(cè)腫大淋巴結(jié)陽(yáng)性

6、；中線部位腫瘤，通過(guò)腫瘤直接侵犯(無(wú)法切除)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式向兩側(cè)延伸。 4:任何原發(fā)腫瘤伴有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨髓、肝、皮膚和/或其他器官(除外4S期)播散。 4S:原發(fā)腫瘤為局限病變(I、IIA或IIB期)，并僅限于皮膚、肝和/或骨髓轉(zhuǎn)移(限于年齡<1歲的嬰兒)，骨髓微量受累即骨髓穿刺或活檢顯示神經(jīng)母細(xì)胞占所有有核細(xì)胞的比例<10%；如果行 MIBG掃描，骨髓必須是陰性的)。 注:中線為脊柱，越過(guò)中線是指侵犯到或越過(guò)脊柱的對(duì)側(cè)緣，若存在多發(fā)原發(fā)病變，按照受累范圍最廣的病變進(jìn)行分期。 七、危險(xiǎn)度分組(COG) 低危:所有1期；<1歲所有2期；>1歲N-MYC未擴(kuò)增2期；1歲

7、，N-MYC雖擴(kuò)增但I(xiàn)NPC為預(yù)后良好型2期; N-MYC未擴(kuò)增，INPC為預(yù)后良好型且DNA為多倍體4S期。 中危:<1歲，N-MYC未擴(kuò)增3期；>1歲，N-MYC未擴(kuò)增且INPC為預(yù)后良好型3期；1歲半，MYCN未擴(kuò)增4期；N-MYC未擴(kuò)增，DNA為二倍體4S期；N-MYC未擴(kuò)增且INPC為預(yù)后良好型4S期。 高危:>1歲，N-MYC擴(kuò)增INPC為預(yù)后不良型2期；<1歲，MYCN擴(kuò)增3期；>1歲，N-MYC未擴(kuò)增但I(xiàn)NPC為預(yù)后不良型3期；>1歲，N-MYC擴(kuò)增3期；<1歲，N-MYC擴(kuò)增4期；>1歲半的所有4期；N-MYC擴(kuò)增的4S期。 八

8、、治療計(jì)劃 1.低危:存在影像學(xué)定義的危險(xiǎn)因子或具有癥狀(脊髓壓迫、肝腫大呼吸窘迫、泌尿及消化道梗阻、嚴(yán)重凝血異常等)的先行化療治療。 治療選擇:手術(shù)+化療(化療至VGPR后4個(gè)療程，一般46療程，總療程不超過(guò)8個(gè)療程)：N-MYC擴(kuò)增的1、2期；大于18個(gè)月2B期；INPC為預(yù)后不良且DNA為二倍體的2B期；具有臨床癥狀的4s期；其他情況:手術(shù)、術(shù)后密切隨訪(每個(gè)月1次) 2.中危:化療前或化療中(約4療程左右)擇期手術(shù)，術(shù)后化療至VGPR后4個(gè)療程，總療程不超過(guò)8個(gè)療程，必要時(shí)行二次手術(shù)。維持治療：13-cis-RA160mg/m2，14d/月，共6個(gè)月。 3.高危:先化療(約4療程左右)

9、后擇期手術(shù)。術(shù)后化療至VGPR后4個(gè)療程，總療程不超過(guò)8個(gè)療程，常規(guī)化療結(jié)束后自體干細(xì)胞移植和瘤床放療（(推薦行序貫自體干細(xì)胞移植，瘤床放療在兩次自體干細(xì)胞移植之間進(jìn)行)。?；熀?3- cis-RA160mg/m2，14d/月，共6個(gè)月。（若不具備干細(xì)胞移植條件可繼續(xù)進(jìn)行化療至12個(gè)療程）。 九、手術(shù)原則 1.手術(shù)時(shí)機(jī) 如果存在 IDRFs中的一項(xiàng)或多項(xiàng)應(yīng)推遲手術(shù)，通過(guò)化療降低手術(shù)并發(fā)癥的危險(xiǎn)性后再手術(shù)治療。 2.手術(shù)范圍 （1）切檢:若初診患兒無(wú)法明確病理診斷，或者穿刺活檢獲得的組織無(wú)法滿足基因分子生物學(xué)分析，可考慮對(duì)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù)切檢。 （2）部分切除或完全切除:在保證安全的前提

10、下切除原發(fā)灶及區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，如果手術(shù)帶來(lái)的并發(fā)癥不可以接受，則行部分切除，殘留部分通過(guò)放化療繼續(xù)治療。如果通過(guò)化療使轉(zhuǎn)移灶局限，可行手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶，比如肝或肺孤立病灶，頸部轉(zhuǎn)移灶可行廣泛淋巴結(jié)清掃術(shù)。 十、放療適應(yīng)證 （1）所有高危組患兒均需接受原發(fā)部位、持續(xù)存在的轉(zhuǎn)移灶的放療。 （2）低-中危組出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀、呼吸窘迫綜合征者化療反應(yīng)不夠迅速可考慮放療。 （3）中危組病灶進(jìn)展的。 十一、療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 1.完全緩解( complete response，CR):所有原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶消失，兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物恢復(fù)到正常水平。 2.非常好的部分緩解( very good partial resp

11、onse，VGPR):原發(fā)灶體積減少90%99%，所有可測(cè)量的轉(zhuǎn)移灶消失，兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物恢復(fù)到正常，99Tc掃描骨骼病灶可以是陽(yáng)性(因?yàn)楣趋擂D(zhuǎn)移灶未愈合)，但如果行MIBG檢查，所有病灶均陰性。 3.部分緩解( partial response，PR):所有原發(fā)灶和可測(cè)量轉(zhuǎn)移灶體積減少超過(guò)50%，骨骼陽(yáng)性病灶的數(shù)目下降超過(guò)50%，不超過(guò)一處的骨髓陽(yáng)性部位可以接受。 4.混合性反應(yīng)( mixed response，MR)；沒(méi)有新的病灶，在任何一個(gè)或多個(gè)可測(cè)量的病灶體積下降超過(guò)50%，同時(shí)存在其他任何一個(gè)或多個(gè)病灶體積下降小于50%，任何存在的病灶體積增加小于25% 。 5.無(wú)反應(yīng)( no r

12、esponse，NR):沒(méi)有新病灶，任何存在的病灶體積下降小于50%或增加小于25%。 6.進(jìn)展性疾病( progressive disease，PD):出現(xiàn)新病灶，已存在可測(cè)量的病灶體積增加超過(guò)25%，骨髓由陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)性。 十二、具體化療方案 1.低危組治療計(jì)劃見(jiàn)表1 表1低危組治療計(jì)劃療程方案名 手術(shù)手術(shù)+術(shù)后觀察or 手術(shù)+化療1CBP+VP162CBP+CTX+ ADR 評(píng)估(包括BM)推遲手術(shù)情況；手術(shù)及術(shù)后評(píng)估3CTX+ VP164CBP+ CTX+ADR 全面評(píng)估5CTX+ VP166 CBP+ CTX+ADR 評(píng)估7CBP+ VP168 CTX+ADR 終點(diǎn)評(píng)估隨訪：Q2M隨訪注

13、:CTX：1.0g/m2第1天(<12kg:33mg/kg)；VP16：120mg/m2第13天(<12kg:4mg/kg)；ADR:30mg/m2第1天(<12kg:1 mg/kg)。 全面評(píng)估：包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，聽(tīng)力評(píng)估，有骨髓浸潤(rùn)每2療程行骨髓涂片及MRD檢測(cè)直至轉(zhuǎn)陰；終點(diǎn)評(píng)估：主要治療結(jié)束后的全面評(píng)估。 2.中危組治療計(jì)劃(化療至VGPR后4個(gè)療程)見(jiàn)表2。 表2中危組治療計(jì)劃療程方案名1VCR+ CDDP+ ADR+CTX2VCR+ CDDP+ VP16+CTX評(píng)估(包括BM)3VCR+ CDDP+ ADR+CTX4VCR+ CDDP+ VP16+CTX 全面評(píng)估

14、 手術(shù)及術(shù)后評(píng)估5VCR+ CDDP+ ADR+CTX6VCR+ CDDP+ VP16+CTX 評(píng)估7VCR+ CDDP+ ADR+CTX8VCR+ CDDP+ VP16+CTX 終點(diǎn)評(píng)估維持治療:13-cis-RA160mg/m2，14天/月，共6個(gè)月隨訪：Q2M隨訪注：VCR:1.5mg/m2第1天（<12kg：0.05mg/kg)）；CTX:1.2g/m2第1天(<12kg:40mg/kg)；CDDP:90mg/m2第2天(<12kg：3mg/kg)；VP16:160 mg/m2第4天(<12kg：5.3 mg/kg)；ADR:30mg/m2第4天（<12k

15、g：1mg/kg)） 3.高危組治療計(jì)劃(化療至VGPR后4個(gè)療程)見(jiàn)表3 表3高危組治療計(jì)劃療程方案名1CTX * +TOPO2CTX* +TOPO評(píng)估(包括BM)3CDDP+VP164CTX+DOXO+ VCR+MESNA 全面評(píng)估 干細(xì)胞采集 手術(shù)及術(shù)后評(píng)估5CDDP+VP166CTX+DOXO+ VCR+MESNA 評(píng)估7CTX * +TOPO8CDDP+VP16 全面評(píng)估ABMT1放療ABMT2 終點(diǎn)評(píng)估維持治療:13-cis-RA160mg/m2，14天/月，共6個(gè)月隨訪：Q2M隨訪注：CTX*：400mg/m2第1-5天(12kg：13.3mg/kg)；Topotecan：1.2mg/m2第1-5天，可用Irinotecan代替，120mg/m2第1-3天；CDDP:50mg/m2第1-4天（12kg：1.66 mg/kg)）；VP16：200mg/m2第1-3天