吉非替尼的生產(chǎn)工藝設計

1、目 錄一、目標化合物的概述1二、目標化合物已有合成路線簡介2三、目標化合物已有合成路線優(yōu)劣分析7四、目標化合物新合成路線設計9五、吉非替尼步驟工藝流程設計及工藝流程操作簡述10六、總結(jié)13參考文獻14 一 目標化合物的概述1. 簡介 吉非替尼(Gefitinib)，又名易瑞沙(Iressa)是由AstraZneneca公司開發(fā)的一種新型抗腫瘤藥物，它是針對EGFR蛋白酪氨酸激酶的口服小分子抑制劑。易瑞沙(zDl839)分子在1994年被發(fā)現(xiàn)，在后來的一些列研究中發(fā)現(xiàn)，hessa分子可以抑制頭頸部癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌等NSCLC細胞的生長及存活。2002年經(jīng)日本厚生省批準在日本首次上市，

2、用于治療不可手術(shù)或者轉(zhuǎn)移復發(fā)的非小細胞肺癌。吉非替尼在美國及澳大利亞被獲準上市的時間是2003年5月，作為三線單一治療晚期NSCLC藥物，它是第一個用于實體瘤治療的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制類抗癌藥物。2003年中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會對不能手術(shù)的NSCLC的治療指引中提出：Iressa推薦用于治療局部晚期或遠處轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌含鉑類方案及Docetaxel化療失敗的病人。2005年2月25日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準在中國上市(商品通用名：吉非替尼)，用于治療已經(jīng)接受過化學治療或者不能接受化療的局部晚期非小細胞肺癌或者轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。2. 理化性質(zhì)吉非替尼的化學名是：

3、4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-異構(gòu)亞丙氧基)喹唑琳，是一種合成的苯胺喹唑琳化合物，分子式為C22H24CIFN403，結(jié)構(gòu)式見下圖1，相對分子量為44690，性狀為白色粉末。其溶解性如下：完全溶于二甲亞砜和冰醋酸，可溶于嘧啶，微溶于四氫呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙腈。 圖1 吉非替尼的結(jié)構(gòu)式二 目標化合物已有合成路線簡介查閱已有吉非替尼合成文獻，總結(jié)得出吉非替尼合成方法有如下六種。方法一： 圖2 方法一路線圖該方法以4，5-二甲氧基鄰氨基苯甲酸為起始原料，與甲酰胺進行Niementowski環(huán)合，然后用甲磺酸和L-蛋氨酸選擇性脫去6位上的甲基得到6-羥基-7-甲氧基喹唑啉

4、-4-(3H)-酮，然后用乙酸酐將羥基?；M行保護，經(jīng)氯化后得4-氯喹唑啉，再與3-氯-4-氟苯胺發(fā)生芳胺親核取代反應，然后脫除6位上的乙酰基保護，與N-嗎琳丙基氯進行取代反應，共經(jīng)過了七步反應得到目標化合物。此路線所需原料價格昂貴，需要用大量L-蛋氨酸和甲磺酸進行區(qū)反應需要用到的氯化試劑是二氯亞砜、三氯氧磷等，這些氯化試劑具有高危險性、高污染性，不是環(huán)境友好型反應。羥基的處理上，需要進行保護和脫保護，從而使得整個反應路線冗長復雜，總產(chǎn)率不高，因此進行工業(yè)化大生產(chǎn)的難度很大。方法二: 圖三 方法二路線圖 該方法以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)還原縮合、氧化、側(cè)鏈烷基化、硝化、還原、關(guān)環(huán)、

5、經(jīng)氯化得到4-氯喹唑啉，再和3-氯-4-氟苯胺發(fā)生親核取代，共經(jīng)八步反應合成吉非替尼。此路線已經(jīng)中試，但也用到高危險、高污染的鹵化試劑，并且反應步驟較長，總收率偏低。方法三：圖四 方法三路線圖 此法起始原料為3，4-二甲氧基苯甲酸，經(jīng)過硝化反應、脫甲基化反應、硝基還原、關(guān)環(huán)反應、氯化、芳胺的親核取代以及側(cè)鏈羥基的烷氧基化等七步反應制得吉非替尼。此合成路線要選擇性的把甲氧基羥基化，不好控制。氯代用到鹵化試劑二氯亞砜、三氯氧磷等高危險、高污染，對環(huán)境不友好。此外反應經(jīng)七步，步驟較長，影響總體收率。方法四： 圖五 方法四路線圖 這種方法用3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作為起始反應物，首先通過側(cè)鏈取代

6、烷氧基化， 將3-嗎琳丙氧基引入反應物中，然后再經(jīng)硝化反應、還原反應、關(guān)環(huán)反應、氯化、芳胺的親核取代共六步合成反應最終制得目標產(chǎn)物吉非替尼。優(yōu)點是合成步驟相對較少，總產(chǎn)率會提高，但由于此合成過程仍要用到較多的二氯亞砜、三氯氧磷等高危險性和高污染的鹵化試劑，不是環(huán)境友好的合成路線。方法五： 圖六 方法五路線圖 該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)還原縮合、側(cè)鏈烷氧基化得到反應的中間體，避免了羥基的保護和去保護以及高危險、高污染的鹵化試劑的使用，降低了環(huán)境污染，簡化了操作。方法六：1.2. 圖七 方法六路線圖 此兩種方法是2010年中文專利CNl01638398A提出的最新方法，是以一種脒

7、類化合物作為中間體來制備吉非替尼的，優(yōu)點是在制備吉非替尼的喹唑啉環(huán)收率較高。但無論是法1還是法2，其原料都不是廉價易得的，原料本身的合成就是一個問題。3、 目標化合物已有合成線路優(yōu)劣分析 縱觀上述六種合成路線，比較其優(yōu)缺點。我們可以看到，路線一以4，5二甲基-2一氨基苯甲酸為原料，經(jīng)過環(huán)合、脫甲基、乙酰化、氯化、胺基化、水解、縮合、等反應得到吉非替尼。首先以4，5二甲基-2-氨基苯甲酸與鹽酸甲脒或醋酸甲脒環(huán)合形成喹唑啉化合物。再與L-甲硫氨基酸選擇性脫掉甲基，用醋酸酐保護，再進行氯化，與3-氯4-氟苯胺進行胺化，脫去保護基，然后與嗎啉的氯化物反應。經(jīng)L-甲硫氨基酸選擇性脫甲氧基得到6一羥基-7

8、-甲氧基喹唑啉-4-酮，將羥基用醋酐保護后氯代得到4氯喹唑啉，再經(jīng)芳胺的親核取代，脫保護以及側(cè)鏈烷氧基化得到目標化合物。此合成路線原料昂貴，區(qū)域選擇性去甲基需要消耗較多的L-甲硫氨酸和不可回收的甲烷磺酸，氯代反應需要用到高危險性，高污染的鹵化試劑如二氯亞砜，三氯氧磷等。并且合成過程中，羥基需要保護和去保護，從而使得整個反應路線較長，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。此路線的缺點是步驟太多，甲烷磺酸的消耗較大，使得總產(chǎn)率不高，有待工藝優(yōu)化、改進。 路線二以3-羥基4-甲氧基苯甲醛為原料，在甲酸鈉、甲酸、硫酸羥胺的條件下氰基化。與其他的路線的不同之處是其先將帶有嗎啉的脂肪鏈在主化合物上。方法是在DMF溶劑與嗎啉

9、的氯化物反應，然后進行硝化。再將硝基還原成為氨基、再氰基進行酰胺化。合成化合物7在進行環(huán)合，環(huán)合產(chǎn)物用氯化亞砜進行氯化。最后再與3-氯-4-氟苯胺反應形成吉非替尼。與其他的路線相比，我們能看出，本路線的最大的優(yōu)點是選擇性很好，中間副產(chǎn)物很少產(chǎn)生，有利于產(chǎn)物的純化，能得到很高純度的吉非替尼。本合成方案的另一個優(yōu)點就在于吉非替尼全合成過程中很好的避免了高危險的鹵化試劑如氯亞砜，三氯氧磷等的使用，硝基還原使用的是鐵粉、鋅粉、鈀碳或連二亞硫酸鈉，此路線反應選擇性較好。但我們也看見了因其路線過長，原料較貴、不易獲得，造成了其工業(yè)化上的的急困難。 路線三以3，4一二甲基苯甲酸為原料經(jīng)硝化硝化、脫甲基、還原

10、、關(guān)環(huán)、氯代、氨解，然后烴基化得到吉非替尼。此路線還是有反應步驟長的缺點。硝化時產(chǎn)生副產(chǎn)物，這與苯環(huán)的取代基的定位效應有關(guān)，只有很好的控制反應條件才能得到很好的硝化產(chǎn)物。氯代仍用到高危險性，高污染的鹵化試劑二氯亞砜，三氯氧磷等，且氯代這一步的副反應較多，收率低。且在氯代這一步副反應較多，收率不理想。此路線的反應困難很大，從路線的設計上就有許多困難，所以國內(nèi)外的文獻報道極少，只能作為一種理論上的假象路線來使用，應用的價值很低。 路線四以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料，首先通過側(cè)鏈烷氧基化，引入3-嗎啉丙氧基，然后再經(jīng)硝化，還原，關(guān)環(huán)，氯代，芳胺的親核取代等六步反應合成吉非替尼。但由于此合成

11、過程硝化的副產(chǎn)物較多，很難純化，不是環(huán)境友好的合成路線，路線較長。也給其工業(yè)化帶來了困難。與其他路線的不同之處在于，該路線采用了先連接脂肪側(cè)鏈，避免了后面氯化副產(chǎn)物的產(chǎn)生，是一種很好的解決氯化中副產(chǎn)物的方法。在這里我們能看到，與路線2相同，同樣的存在硝化副產(chǎn)物過多的問題，反應條件很難控制。不利于工業(yè)化的大生產(chǎn)。路線五以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)還原縮合、側(cè)鏈烷氧基化得到反應的中間體，通過于制得的西佛堿中間體直接成環(huán)并合成吉非替尼。避免了羥基的保護和去保護以及高危險、高污染的鹵化試劑的使用，降低了環(huán)境污染，簡化了操作。但在制取西佛堿中間體反應條件難于控制，收率較低。不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

12、路線六是以一種脒類化合物作為中間體來制備吉非替尼的，優(yōu)點是在制備吉非替尼的喹唑啉環(huán)收率較高。但無論是法1還是法2，其原料都不是廉價易得的，原料本身的合成就是一個問題。此路線的反應困難很大，從路線的設計上就有許多困難，所以國內(nèi)外的文獻報道極少，只能作為一種理論上的假象路線來使用，應用的價值很低。4、 目標化合物新合成線路設計 縱觀上述六種合成路線，比較其優(yōu)缺點。本文總結(jié)出以4，5-二甲氧基鄰氨基苯甲酸、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、3，4-二甲氧基苯甲酸等為原料合成吉非替尼的六種方法，從原料易得、成本、產(chǎn)率、環(huán)保角度出發(fā)，并結(jié)合具體實驗條件采用了以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料來合成目標產(chǎn)物

13、。，在甲酸、甲酸鈉、鹽酸羥胺作用下將醛基轉(zhuǎn)化為氰基得到3-羥基-4-甲氧基苯甲氰()。化合物在DMF中、碳酸鉀存在下與N-(3-氯丙基)嗎啉反應得4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)?；衔锝?jīng)硝化得到2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)。再將硝基還原成氨基得到2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V1)?；衔锱cDMF-DMA反應得到N-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯基N，N-二甲基甲脒()?；衔锱c3-氯-4-氟苯胺反應得到目標化合物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)。中間經(jīng)

14、過取代、側(cè)鏈烷氧基化、硝化、還原、成環(huán)等六步反應，避免了一些基團的保護與脫保護，各步實驗條件溫和，對環(huán)境污染較少。 圖八 新合成路線圖五、吉非替尼步驟工藝流程設計及工藝流程操作簡述1、工藝流程設計 本設計的生產(chǎn)工藝的操作方式采用的是間歇操作， 整個工藝總體上分為六個工段，包括取代、烷氧基化、還原、 硝化、氨解、環(huán)合六個單元反應，和過濾、水洗、干燥、減壓蒸餾、萃取、洗脫、溶劑回收等一系列單元過程。以方框和圓框分別表示單元過程及單元反應，以箭頭表示物料和載能介質(zhì)流向，該設計的生產(chǎn)工藝流程方框圖如下所示：氯化鈉鹽酸羥胺3-羥基-4-甲氧基苯甲醛吉非替尼粗產(chǎn)品過濾干燥3-氯-4-氟苯胺 成環(huán)化合物回收

15、甲醇油水分離器減壓蒸餾 取代DMF-DMA化合物VI洗脫減壓蒸餾H2S04和HN03HAc萃取干 燥氨解化合物V重結(jié)晶萃取蒸餾 硝化化合物IV萃取干燥減壓蒸餾烷氧基化化合物過濾，水洗，干燥干燥N-(3-氯丙基)嗎啉和DMFNa2S204 冰浴 取代甲酸甲酸鈉2、工藝流程操作簡述1. 3-羥基-4-甲氧基苯甲氰()的合成 將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸鈉和甲酸加入到三口瓶中，加熱至85。將鹽酸羥胺加入到反應液中，于85攪拌反應5 h，冷至室溫，加入氯化鈉溶液。過濾，水洗，干燥，得到白色固體即化合物。2. 2 ,4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成 將化合物、N-(3-氯丙

16、基)嗎啉(自制)和DMF加入到三口瓶中，加熱至85反應10 h。減壓蒸餾溶劑，剩余物加入100mL水，用CH2C12萃取3次，無水MgSO4。干燥，旋干溶劑，得到金黃色粘性液體即化合物IV，直接用于下一步反應。3. 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成 在250mL三口燒瓶中加入化合物IV和HAc，將反應液置于冰浴中，緩慢加入H2S04和HN03的混合溶液。緩慢升溫至室溫，攪拌反應50 h。加入200mL水稀釋，用50NaOH溶液調(diào)pH值至11，生成大量黃色固體。加入CH2C12至混合溶液中以溶解黃色固體。分離有機相，水相用CH2C12萃取。合并有機相，水洗有機相3

17、次，無水MgSO4干燥，蒸除溶劑，所得黃色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到黃色固體即化合物V。4. 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成 在250mL三口燒瓶中加入化合物V、Na2S204和水。室溫攪拌2 h，加熱至50攪拌過夜。然后升溫至70，在2 h內(nèi)緩慢滴加濃HCL，繼續(xù)加熱1 h。冷至室溫，用50NaOH水溶液調(diào)pH值至11。CH2C12萃取，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得到粘稠的液體，用CH2C12:Me0H(30:1)洗脫殘余物，得到高粘度液體即化合物VI。5. N,-2-氰基-5-甲氧基-4-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯基)_N，N二甲基甲脒() 的合成

18、 將化合物VI、甲苯、HAc和DMF-DMA的混合物加熱至105并攪拌3 h，所生成的甲醇通過油水分離器收集。減壓蒸除甲苯得棕色液體即化合物，直接用于下一步反應。6. 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成將化合物和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。反應混合物加熱至125130，攪拌3 h，然后冷卻到室溫，加入到80mL冰水中，用50NaOH水溶液調(diào)pH值至9，加入乙酸乙酯20mL，混合物攪拌1 h，固體沉淀物過濾，所得粗產(chǎn)品溶于Me0H，冷卻至20，劇烈攪拌下向混合物中緩慢滴加濃HCl 。沉淀物過濾，用冷甲醇沖洗得到吉非替尼鹽酸鹽。固體溶于水中，

19、室溫攪拌1 h。冷至5，過濾，用冷水洗滌，得到白色的吉非替尼鹽酸鹽。將同體加入到水中，用氨水調(diào)pH值至8。過濾，干燥，得到白色固體即化合物I。6、 總結(jié) 經(jīng)過十多天，終于完成了這份課程設計，更加熟練掌握了畫圖軟件的使用。當接到老師布置的任務，明確了自己需要做什么，就馬不停蹄的開始做起來。首先是去圖書館查閱資料，進一步熟悉了數(shù)據(jù)庫的使用。然后是整理資料，看文獻，總結(jié)了該化合物的合成方法，也從中溫習了一些基本的單元反應，基礎的化學知識。最困難對我來說，就是畫圖軟件的使用了，剛剛開始畫一條合成路線需要很久，總是這里出錯，那里出錯。到最后，越來越熟練，畫圖速度提高了許多。過來就是新合成路線的設計了，看

20、了許多文獻，從他們的原料易得、價格、能耗、原子經(jīng)濟效益、環(huán)境污染等角度總結(jié)了一條最優(yōu)的新合成路線。從這幾天的學習中，我學會了獨立解決目標化合物的設計，從多方面考慮最優(yōu)路線的設計，更加懂得了學習的重要性。參考文獻 1 孫燕內(nèi)科腫瘤學M北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：640-673.2 劉冰彌酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼合成工藝的研究D沈陽：沈藥藥科大學，2005： 33 冉東升，張傳偉可制備吉非替尼的脒類化合物及其制備方法P中國專利：1016 38398A，2010，02，034 楊學寧，吳一龍口服小分子靶向治療藥物吉非替尼J新藥與臨床，2005，3(2)： 56-425 丁巖，符立梧抗腫瘤藥物吉非

21、替尼的研究進展J中國新藥雜志，2004，13(6)4856 徐朝江，王卓，姚遠兵吉非替尼治療肺癌的研究進展J醫(yī)藥導報，2007，26(3): 254-2577 朱崇泉，遲玉石等4-(3-氯-4氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)-喹唑啉的制 備方法P中國專利：1733738，2006，02，158 吉民，鄭友光，李銘東一種吉非替尼的制各方法P中國專禾U：101 148439，2008， 03,269 宗振剛等水楊醛法一步合成鄰羥基苯甲腈J精細化工，1994，1l(2)：25-2710 徐朝江，王卓，姚遠兵吉非替尼治療肺癌的研究進展JHerald of Medicine,2007, 26(3)：254-257.11 徐朝江，王卓，姚遠兵吉非替尼用于肺癌治療陰世界I臨床藥物2006，27(4)： 233-237.12 王春敏，李煒，仇綴百靶向抗腫瘤藥物吉非替尼的臨床研究進展J中國臨床藥 雜志2007，16(2)：127-130.13 常濤，梅丹，張力，李大魁新型抗腫瘤藥物一吉非替尼叨中國藥學雜志2006，41 (12)：958-959.14 馬培奇新穎抗腫瘤藥物吉非替尼及其市場潛力J中國制藥信息2005，12(4): 20-22.15 朱崇泉，遲玉石，鄧銀來等，4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉