129.)臨床藥師對(duì)應(yīng)用植物來源抗腫瘤藥化療的腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用情況調(diào)查與分析

1、臨床藥師對(duì)應(yīng)用植物來源抗腫瘤藥化療的腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用情況調(diào)查與分析王鴻梅1，張鑒21 淄博市臨淄區(qū)婦幼保健院 山東淄博 255400，2山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院 山東濟(jì)南 250012【摘要】目的臨床藥師積極了解應(yīng)用植物來源抗腫瘤藥化療的腫瘤患者抗菌藥物的應(yīng)用情況。 方法回顧性調(diào)查2007年12月至2008年12月應(yīng)用植物來源抗腫瘤藥化療的腫瘤患者病歷,用藥物利用研究方法,對(duì)醫(yī)院腫瘤患者抗菌藥物的用藥結(jié)構(gòu)、用藥合理性進(jìn)行分析。 結(jié)果應(yīng)用植物來源抗腫瘤藥化療的腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用不合理現(xiàn)象占30.1%。 結(jié)論應(yīng)用植物來源抗腫瘤藥化療的腫瘤患者抗菌藥物使用存在一定不合理現(xiàn)象,臨床藥師應(yīng)重視腫瘤患者

2、抗菌藥物應(yīng)用管理?！娟P(guān)鍵詞】 臨床藥師；抗菌藥物；植物來源抗腫瘤藥；分析感染性疾病是癌癥病人重要的死亡原因，因此控制感染對(duì)惡性腫瘤患者的治療至關(guān)重要。合理應(yīng)用抗菌藥物可以及時(shí)控制感染，降低患者住院費(fèi)用，減少不良反應(yīng)發(fā)生。作為一名臨床藥師應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注抗菌藥物合理應(yīng)用，于2008年12月-2009年6月回顧性分析了2007年12月-2008年12月應(yīng)用植物來源抗腫瘤藥物化療的256例腫瘤患者的臨床資料，分析其抗菌藥物的應(yīng)用情況并進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)告如下。1 資料與方法1.1 臨床資料本組病例256 例，其中男130例，女126例；肺癌68例、乳腺癌46例、淋巴瘤26例、胃癌24例、卵巢癌23例、食

3、管癌12例、ALL 9例、AML 8例、大腸癌7例、骨髓瘤6例、盆腔癌2例、其他腫瘤25例。本組使用抗菌藥物的患者共有143例（55.8%）。其中男75例（57.7%）、女68例（54.0%）。按感染發(fā)生率由高到低依次為骨髓瘤（5例，83.3%）、AML（6例，75%）、ALL （6例，66.6%）、肺癌（23例，33.8%）、胃癌（7例，29.2%）、卵巢癌（5例，21.7%）、乳腺癌（10例，21.6%）。 1.2 研究方法 設(shè)計(jì)應(yīng)用植物來源抗腫瘤藥化療的腫瘤患者抗菌藥物使用情況調(diào)查表，詳細(xì)記錄患者年齡、性別、主要診斷、腫瘤分期、治療措施、化療用藥物及配伍情況、給藥方式、患者感染部位、體溫

4、、感染癥狀、預(yù)防及治療措施、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果、抗菌藥物品種、抗菌藥物使用天數(shù)、聯(lián)用、給藥方案、轉(zhuǎn)歸等。對(duì)所選病例進(jìn)行列表分析，從中對(duì)應(yīng)用植物來源抗腫瘤藥化療的腫瘤患者抗菌藥物的用量用法、療程等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)。1.3 感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)衛(wèi)生部2000年頒布的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)進(jìn)行診斷。1.4 抗菌藥物合理性判斷1 (1)合理：有絕對(duì)適應(yīng)證(有感染存在，WBC>10.0×109·L 1，N>75%，放療化療期間或放療化療后有WBC減少且體溫>38)；藥物選擇恰當(dāng)：細(xì)菌對(duì)藥物敏感，未應(yīng)用禁用、慎用藥物；劑量和給藥方法正確，無藥物不良相互作用和配伍禁忌；療程：感染

5、癥狀、體征消失后繼續(xù)給藥3-5d，手術(shù)預(yù)防用藥采用圍術(shù)期給藥方案(術(shù)前1h至術(shù)后2d)，其他預(yù)防用藥持續(xù)3-5d；無用藥不當(dāng)所致的藥品不良反應(yīng)。(2)基本合理：有相對(duì)適應(yīng)證(感染未確診，但WBC>10.0×109·L- 1或N>75%，放療化療期間或放療化療后WBC減少，有放射性炎癥)；藥物選擇基本恰當(dāng)：細(xì)菌對(duì)藥物敏感，應(yīng)用慎用藥物，但未發(fā)生不良后果；劑量和給藥方法正確，無藥物不良相互作用和配伍禁忌；療程：感染癥狀、體征消失后繼續(xù)給藥5-7d，手術(shù)預(yù)防用藥時(shí)間為手術(shù)當(dāng)天至術(shù)后7d，其他預(yù)防用藥時(shí)間為3-9d；因用藥不當(dāng)導(dǎo)致輕度藥品不良反應(yīng)。(3)不合理：無適應(yīng)證

6、；細(xì)菌對(duì)藥物耐藥，有用藥禁忌證或使用慎用藥物導(dǎo)致不良后果；劑量和給藥方法不妥，有藥物不良相互作用和配伍禁忌；感染癥狀、體征消失后繼續(xù)給藥時(shí)間>7d，手術(shù)預(yù)防用藥時(shí)間為術(shù)前>1d、術(shù)后8d，其他預(yù)防用藥時(shí)間<1d，10d；因用藥不當(dāng)導(dǎo)致中度或嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。2 結(jié)果2.1 抗菌藥物應(yīng)用頻度 現(xiàn)在臨床上應(yīng)用最多的的是喹諾酮類藥物，主要是氟喹諾酮類如左氧氟沙星(詳見表1)。表1 抗菌藥物應(yīng)用頻度前7位的藥品排序藥物名稱藥物類別出現(xiàn)頻數(shù)（次）1左氧氟沙星喹諾酮類412頭孢米諾頭霉素類293克林霉素林可霉素類264頭孢曲松鈉頭孢菌素類255阿奇霉素大環(huán)內(nèi)酯類96替硝唑硝基咪唑類77氟

7、康唑三唑類抗真菌62.2 抗菌藥物給藥途徑及應(yīng)用天數(shù)抗菌藥物采用了2種給藥方式：靜脈給藥、口服給藥，分別占97.2%、2.8%；抗菌藥物應(yīng)用天數(shù)2-15天，平均應(yīng)用抗菌藥物天數(shù)為7.24天（見表2）。表2 抗菌藥物應(yīng)用天數(shù)平均使用天數(shù)1-2d3-7d> 7d例%例%例%7.24±4.246142.76746.91510.5由表2可見，用藥療程3-7d占46.9%, 適合輕癥感染, 大于7d占10.5% , 多為較重的感染。2.3抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用情況根據(jù)抗菌藥物應(yīng)用目的歸納為感染治療組和一般預(yù)防組，并將每組中抗菌藥物應(yīng)用情況匯總?cè)缦拢ㄒ姳?）。表3 抗菌藥物聯(lián)合用藥情況（例/%）

8、組別例數(shù)單用兩聯(lián)三聯(lián)四聯(lián)以上感染治療10361/59.228/27.210/9.74/3.9一般預(yù)防4027/67.510/25.03/7.50合計(jì)14388/61.538/26.613/9.14/2.8由上表可見，藥物聯(lián)用以單用為主,占61.5%。兩聯(lián)、三聯(lián)所占比例較小，二聯(lián)用藥占26.6%，多以頭孢菌素類、氟喹諾酮類分別與硝基咪唑類合用。2.4 抗菌藥物應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)（結(jié)果見表4，表5）。 表4 抗菌藥物應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)組別例數(shù)合理基本合理不合理感染治療10333/32.037/35.933/32.0一般預(yù)防4013/32.517/42.510/25.0合計(jì)14346/32.254/37.7

9、43/30.1表4是根據(jù)抗菌藥物合理性判斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)抗菌藥物的應(yīng)用合理性分析的結(jié)果，可見抗菌藥物的應(yīng)用仍存在不合理用藥現(xiàn)象?？咕幬锊缓侠響?yīng)用表現(xiàn)見下表5。表5抗菌藥物不合理應(yīng)用的表現(xiàn)不合理應(yīng)用表現(xiàn)例次構(gòu)成比/%不合理應(yīng)用表現(xiàn)例次構(gòu)成比/%療程過長(zhǎng)1023.3配伍禁忌37.0頻繁換藥716.3重復(fù)用藥37.0起點(diǎn)過高511.6劑量、用法不當(dāng)24.7選藥不當(dāng)49.3換藥不當(dāng)12.3相互作用24.7換藥不及時(shí)12.3療程不足24.7其他12.3無指征24.73 討論抗菌藥物的合理應(yīng)用應(yīng)綜合考慮“病原體-藥物-人體”三個(gè)關(guān)鍵因素3，體現(xiàn)在選擇的藥物品種、劑量、用藥時(shí)間、給藥途徑、療效是否與患者的感染狀況

10、及其生理、病理狀態(tài)相適宜4?，F(xiàn)根據(jù)抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則，結(jié)合抗菌藥物應(yīng)用情況以及應(yīng)用中出現(xiàn)的不合理現(xiàn)象討論如下：3.1 抗菌藥物種類 143例患者共應(yīng)用了28種抗菌藥物。每例患者應(yīng)用抗菌藥物1-5種，平均1.53種。應(yīng)用頻次較多的抗菌藥物有：左氧氟沙星、頭孢米諾、克林霉素、頭孢曲松鈉、阿奇霉素等。應(yīng)用植物來源抗腫瘤藥進(jìn)行化療的腫瘤患者常發(fā)生肺部、胃腸道和泌尿系統(tǒng)感染，臨床應(yīng)用最多的氟喹諾酮類藥物抗菌活性強(qiáng), 抗菌譜廣, 對(duì)常見的革蘭陰性桿菌作用強(qiáng)，對(duì)部分革蘭陽性球菌、支原體、衣原體等也有抗菌作用，痰中濃度高。如左氧氟沙星，給藥方式既有注射又有口服，抗菌活性強(qiáng)，不良反應(yīng)少。其次是頭孢菌素類藥

11、物，規(guī)格全，且不同藥物抗菌特性不同，不良反應(yīng)發(fā)生率低，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。如頭孢米諾，為頭霉素類藥，具有頭孢菌素的母核，其抗菌作用特點(diǎn)與第二代頭孢相似，除兼顧了革蘭氏陰性菌與陽性菌外，還增加了對(duì)厭氧菌的活性。另外，此藥對(duì)耐革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶性能強(qiáng)，故應(yīng)用較多?？肆置顾剡m用于陽性球菌、厭氧菌、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬（腸球菌除外）及敏感金葡菌所致的下呼吸道感染和皮膚軟組織感染，并常與其他抗菌藥物聯(lián)合用于腹腔感染及盆腔感染。應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用、過敏反應(yīng)、假膜性腸炎，并注意0.6-1.2g/次給藥時(shí)間至少要達(dá)1小時(shí)。硝咪唑類藥物主要針對(duì)厭氧菌的藥物, 對(duì)厭氧菌有良好的殺菌作

12、用。替硝唑注射液應(yīng)用比率較高, 且多與頭孢菌素或喹諾酮類藥物等配伍靜脈給藥, 用于加強(qiáng)含厭氧菌的混合感染的腫瘤并發(fā)癥的治療。由于腫瘤患者自身抵抗力低下，植物來源抗腫瘤藥為細(xì)胞毒藥物，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也殺傷正常組織細(xì)胞，引起骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)，使機(jī)體免疫力進(jìn)一步降低，發(fā)生感染后，嚴(yán)重威脅腫瘤患者生命安全，因此，腫瘤患者一旦出現(xiàn)感染，臨床用藥一般比較積極, 藥物選擇起點(diǎn)偏高2。本次調(diào)查的抗菌藥物的應(yīng)用也存在著用藥起點(diǎn)偏高的問題。3.2給藥途徑、應(yīng)用天數(shù) 采用了2種給藥方式：靜脈給藥、口服給藥，分別占97.2%、2.8%；抗菌藥物使用天數(shù)2-15天，平均使用抗菌藥物天數(shù)為7.24天。3.

13、3 抗菌藥物的選用 腫瘤患者易出現(xiàn)感染, 其中混合感染占20%以上, 故應(yīng)積極預(yù)防及治療感染, 但同時(shí)也要注意避免濫用現(xiàn)象。3.3.1抗菌藥物的選用原則 應(yīng)考慮感染部位、可能致病菌、感染程度、機(jī)體病理生理狀態(tài)、抗菌藥物的特性及其抗菌譜等。選用的抗菌藥物必須是符合殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣，有高度的組織滲透力，維護(hù)組織內(nèi)有效濃度時(shí)間長(zhǎng)，副作用小且有恰當(dāng)?shù)膬r(jià)格-效益比?？偟脑瓌t為:(1)運(yùn)用殺菌劑。(2)安全有效，不良反應(yīng)少。(3)易于給藥，價(jià)格低廉。本調(diào)查中腫瘤患者發(fā)生感染以呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染為主,并以銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等為多見。如某患者細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果病原菌為大腸埃希菌，ESBLs（+

14、），選用了頭孢吡肟抗感染治療，存在選藥不當(dāng)問題。因?yàn)椴≡m為大腸埃希菌，但該病原菌為產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶的菌株，產(chǎn)該酶的菌株對(duì)頭孢菌素類抗菌藥物均耐藥，即使藥敏結(jié)果顯示有一定抗菌活性，也不宜選用。治療應(yīng)首選碳青酶烯類（如亞胺培南）、次選-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑或頭霉素類。3.3.2要認(rèn)真考慮患者的肝腎功能狀態(tài)本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)2例選藥不當(dāng),主要是在肝腎功能障礙情況下選用了對(duì)肝、腎具有一定毒性的藥物（轉(zhuǎn)氨酶異常時(shí),選用左氧氟沙星、阿奇霉素；腎功能不良時(shí),選用左氧氟沙星、克林霉素）。選用頭孢哌酮、頭孢唑啉等應(yīng)注意可能發(fā)生出血傾向,特別是老年患者及肝腎功能障礙者更是如此。本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)1例肺癌患者靜滴頭孢哌酮

15、/舒巴坦4.0d-1持續(xù)8d ,出現(xiàn)便血。另外，當(dāng)患者患惡性腫瘤合并其他并發(fā)癥時(shí)，選藥也應(yīng)注意，如有一例病人合并糖尿病，選用了喹諾酮類藥加替沙星，未注意到加替沙星對(duì)血糖有顯著影響，F(xiàn)DA已經(jīng)要求生產(chǎn)廠家在說明書前加警示語“會(huì)引起血糖異常，糖尿病患者禁用”。3.4 預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物 由于中性粒細(xì)胞的低谷值及其持續(xù)時(shí)間(如中性粒細(xì)胞<0.5×109/ L×10d)是并發(fā)感染的重要危險(xiǎn)因素,美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)提出中性粒細(xì)胞減少的癌癥患者抗生素應(yīng)用指南2可供臨床參考。必須對(duì)白細(xì)胞減少尤其粒細(xì)胞缺乏患者、高齡患者等嚴(yán)密檢測(cè)白細(xì)胞數(shù)和(或)粒細(xì)胞數(shù)，加強(qiáng)護(hù)理，嚴(yán)格無菌操

16、作。在化療結(jié)束后或白細(xì)胞低于2.0×109/ L時(shí)保護(hù)性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，靜脈應(yīng)用丙種球蛋白，有條件者進(jìn)住無菌層流病房，加強(qiáng)支持，幫助患者度過易感期。不提倡預(yù)防性應(yīng)用抗生素，因這并不減少醫(yī)院感染的發(fā)生，反而造成細(xì)菌的耐藥，導(dǎo)致治療困難或二重感染3。3.5 抗菌藥物的聯(lián)用合理聯(lián)合用藥指征為:(l)病情不明的嚴(yán)重感染或敗血癥；(2)一般抗菌藥物不易滲入感染部位者；(3)一種抗菌藥物不能控制的混合感染；(4)易出現(xiàn)耐藥的感染。本組抗菌藥物聯(lián)用率占38.5%。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo):如氨基糖苷類、喹諾酮類藥在相當(dāng)廣泛的濃度范圍內(nèi)呈劑量依賴性；而-內(nèi)酰胺類藥抗菌活性呈時(shí)間依賴性

17、,療效取決于最低有效濃度之上維持的時(shí)間。抗生素后效應(yīng)也是制訂方案的重要指標(biāo)之一,氨基糖苷類、喹諾酮類藥均有較長(zhǎng)的后效應(yīng),可借此延長(zhǎng)給藥間隔,而-內(nèi)酰胺類藥與之合用,可增強(qiáng)抗菌活性。 3.6 其他應(yīng)用抗菌藥物的療程過長(zhǎng)或過短以及頻繁換藥,在臨床上較為常見。由于抗菌藥物的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮抗菌作用至少要4-5個(gè)半衰期，需2-3天，所以抗菌藥物頻繁更換就不能發(fā)揮其抗菌療效。一般應(yīng)觀察72小時(shí)，重癥一般觀察48小時(shí)后，可進(jìn)行必要的藥物品種與方案的更替。頻繁更換抗菌藥物還可持續(xù)刺激細(xì)菌易造成對(duì)多種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。調(diào)查中發(fā)現(xiàn)根據(jù)藥敏或因藥物副反應(yīng)及治療效果不佳或原因不詳及無指征而更換抗菌藥物的占4.7%。個(gè)別抗菌藥物僅用1天后在沒有任何指征的情況下?lián)Q藥，并且存在同種藥物間斷應(yīng)用的情況。另外選用輸液劑不恰當(dāng)，例如青霉素G與葡萄糖輸液劑配伍,尤其是10%葡萄糖溶液pH值偏酸性,上述藥物在酸性條件易失活。4 結(jié)語調(diào)查發(fā)現(xiàn)應(yīng)用植物來源抗腫瘤藥化療發(fā)生感染的患者應(yīng)用抗菌藥物治療總體適度。為提高細(xì)菌感染的治療水平，減少細(xì)菌耐藥性，臨床藥師建議采取多方位的干預(yù)措施5，如抗菌藥物輪休制、抗菌藥物分級(jí)使用制、科室用藥結(jié)構(gòu)分析和醫(yī)師用藥結(jié)構(gòu)分析通報(bào)等。【參考文獻(xiàn)】1 梁新文,謝德榮,李紅玉. 惡性腫瘤醫(yī)院感染的臨床分析J. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志, 2002, 1