手術(shù)聯(lián)合日達(dá)仙在腫瘤治療的作用

1、手術(shù)聯(lián)合日達(dá)仙免疫治療在手術(shù)聯(lián)合日達(dá)仙免疫治療在 腫瘤治療中的作用腫瘤治療中的作用 賽生醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司賽生醫(yī)藥（中國(guó)）有限公司 .2n 手術(shù)對(duì)腫瘤患者免疫功能的影響n 日達(dá)仙在手術(shù)患者中的應(yīng)用.手術(shù)對(duì)腫瘤患者的影響手術(shù)對(duì)腫瘤患者的影響Surgeon. 2011 Feb;9(1)：38-43. 手術(shù)導(dǎo)致的生理生理應(yīng)激應(yīng)激使腫瘤患者處于免疫抑制免疫抑制狀態(tài)狀態(tài)手術(shù)是大多數(shù)實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療手術(shù)導(dǎo)致的免疫抑制與術(shù)后感染感染和腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移灶形成灶形成有關(guān).引起外科手術(shù)引起外科手術(shù)患者免疫抑制的患者免疫抑制的因素因素免疫抑制1. Vallejo R, et al. J Environ P

2、athol Toxicol Oncol. 2003;22(2):139-46.2. 劉明偉, 等. 中國(guó)誤診學(xué)雜志. 2007;7(6):1192-4.手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致免疫抑制手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致免疫抑制本研究前瞻性地對(duì)比了采用不同手術(shù)方式行肺葉切除術(shù)對(duì)周圍型肺癌患者術(shù)后免疫功能的影響。共納入本研究前瞻性地對(duì)比了采用不同手術(shù)方式行肺葉切除術(shù)對(duì)周圍型肺癌患者術(shù)后免疫功能的影響。共納入41位患者，隨機(jī)接受位患者，隨機(jī)接受開(kāi)放式手術(shù)（開(kāi)放式手術(shù)（n=19）和電視輔助胸腔鏡手術(shù)（）和電視輔助胸腔鏡手術(shù)（VATS）（）（n=22），術(shù)前、術(shù)后第），術(shù)前、術(shù)后第2、7日采血，測(cè)定日采血，測(cè)定T細(xì)胞（細(xì)胞（CD4，

3、 CD8）和）和NK細(xì)胞細(xì)胞（CD56， CD16）計(jì)數(shù)和活性。結(jié)果：兩種手術(shù)方式的患者均發(fā)生淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，）計(jì)數(shù)和活性。結(jié)果：兩種手術(shù)方式的患者均發(fā)生淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降， VATS較開(kāi)放手術(shù)對(duì)淋巴細(xì)胞影響較小。較開(kāi)放手術(shù)對(duì)淋巴細(xì)胞影響較小。European Journal of Clinical Investigation (2000) 30， 230-238周圍型肺癌患者肺葉切除術(shù)周圍型肺癌患者肺葉切除術(shù)后淋巴細(xì)胞后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降情況計(jì)數(shù)下降情況CD4+細(xì)胞CD8+細(xì)胞NK細(xì)胞 *P ; *P 25%或或25%患者的患者的5年年生存率分別為生存率分別為94.6%和和72.3%，。Hid

4、eya T， et al. Am J Gastroenterol. 2001 Feb;96(2)：574-8.NK細(xì)胞活性細(xì)胞活性25%或或25%胃癌患者的胃癌患者的5年生存率比較年生存率比較 術(shù)后時(shí)間（年）生存率（%）96.4%vs.7n 手術(shù)對(duì)腫瘤患者免疫功能的影響n 日達(dá)仙在手術(shù)患者中的應(yīng)用.腫瘤免疫治療旨在通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)，腫瘤免疫治療旨在通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)，達(dá)到治療腫瘤的目的達(dá)到治療腫瘤的目的8“利用人體的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤”Couzin-Frankel J. Science. 2013;20;342(6165):1432-3.胸腺肽的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展胸腺肽的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展Ann. N

5、.Y. Acad. Sci. 12691270 (2012) 1118 2012 New York Academy of Sciences日 達(dá) 仙 與 人 體 內(nèi) 源 性 胸 腺 肽日 達(dá) 仙 與 人 體 內(nèi) 源 性 胸 腺 肽 a 1a 1 相 同相 同日達(dá)仙（Ta1)胸腺五肽（TP5)成分與內(nèi)源性Ta1結(jié)構(gòu)相同，28個(gè)氨基酸肽鏈胸腺生成素II(49個(gè)氨基酸肽鏈）中的5個(gè)氨基酸肽鏈半衰期2小時(shí)30秒用法*皮下注射肌肉或靜脈注射用量*1.6mg每周2次10-50mg一次，一日一次或隔日一次循證醫(yī)學(xué)證據(jù)全球基礎(chǔ)及臨床研究用藥限于國(guó)內(nèi)，臨床研究少日達(dá)仙l 與內(nèi)源性胸腺肽a1結(jié)構(gòu)相同，免疫調(diào)節(jié)作用

6、明確l 皮下注射，使用方便* 參照日達(dá)仙和胸腺五肽藥品說(shuō)明書胸腺胸腺肽肽1多效性免疫調(diào)節(jié)作用概況多效性免疫調(diào)節(jié)作用概況11免疫調(diào)節(jié).手術(shù)治療聯(lián)合手術(shù)治療聯(lián)合日達(dá)仙日達(dá)仙為腫瘤患者帶來(lái)額外獲益為腫瘤患者帶來(lái)額外獲益 日達(dá)仙日達(dá)仙手術(shù)手術(shù)延長(zhǎng)生存延長(zhǎng)生存降低感染降低感染清除微小殘留病灶清除微小殘留病灶短期獲益長(zhǎng)期獲益.單純化療, 化療前, 11.59單純化療, 化療第8天,單純化療, 化療第22天,日達(dá)仙+化療, 化療前日達(dá)仙+化療, 化療第日達(dá)仙+化療, 化療第單純化療日達(dá)仙+化療日達(dá)仙日達(dá)仙提高提高結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者的細(xì)胞免疫功能結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者的細(xì)胞免疫功能中華胃腸外科雜志.2004，

7、 7(1)： 52-54結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)治療前后細(xì)胞免疫指標(biāo)變化變化（xs %，單純化療，單純化療 vs. 日達(dá)仙日達(dá)仙治療治療+化療組化療組 ）49例結(jié)直腸癌術(shù)后患者隨機(jī)分為單純化療組(20例)和胸腺肽1組(化療加胸腺肽1，29例)進(jìn)行治療，并分別在化療前和化療后第8和22天檢測(cè)免疫功能。結(jié)果：化療后8d，所有患者細(xì)胞免疫功能皆降低，化療后22d，加用胸腺肽1組患者的細(xì)胞免疫功能顯著高于單純化療組。在體液免疫方面，化療后22d，加用胸腺肽1組患者的IgG水平顯著高于單純化療組。治療治療前后前后體液體液免疫免疫指標(biāo)指標(biāo)變化變化（xs g/L，單純化療，單純化療 vs. 日達(dá)

8、仙日達(dá)仙治療治療+化療組化療組 ）單純化療, 化療前,單純化療, 化療第單純化療, 化療第日達(dá)仙+化療, 化日達(dá)仙+化療, 化日達(dá)仙+化療, 化CD3單純化療, 化療前,單純化療, 化療第單純化療, 化療第日達(dá)仙+化療, 化日達(dá)仙+化療, 化日達(dá)仙+化療, 化CD4單純化療, 化療前,單純化療, 化療第單純化療, 化療第日達(dá)仙+化療, 化日達(dá)仙+化療, 化日達(dá)仙+化療, 化CD4/CD8單純化療, 化療前,單純化療, 化療第單純化療, 化療第日達(dá)仙+化療, 化日達(dá)仙+化療, 化日達(dá)仙+化療, 化NK單純化療, 化療前, 11.59單純化療, 化療第8天,單純化療, 化療第22天,日達(dá)仙+化療,

9、 化療前日達(dá)仙+化療, 化療第日達(dá)仙+化療, 化療第IgG.日日達(dá)仙達(dá)仙 顯著提高患者免疫顯著提高患者免疫功能功能王振巍, 連俊彥. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào). 2008;14(4):328-9,33.胃腸道腫瘤手術(shù)患者胃腸道腫瘤手術(shù)患者對(duì)照, 術(shù)前1d, 63.3對(duì)照, 術(shù)后2d, 51.8T1, 術(shù)前1d, 63.9T1, 術(shù)后2d, 58百分率*CD3+對(duì)照, 術(shù)前1d, 1.3對(duì)照, 術(shù)后2d, 0.9T1, 術(shù)前1d, 1.4T1, 術(shù)后2d, 140例胃腸道腫瘤患者，隨機(jī)分為T1治療組和對(duì)照組，每組各20例。T1組于術(shù)前1天至術(shù)后3天，皮下注射T1 1.6 mg，每天1次。全部病例于術(shù)前、術(shù)

10、后分別抽取外周靜脈血，監(jiān)測(cè)T細(xì)胞亞群的變化。* P ，與對(duì)照組同時(shí)期比較。對(duì)照組, 術(shù)前1d, 31.4對(duì)照組, 術(shù)后2d, 19.5T1組, 術(shù)前1d, 30.5T1組, 術(shù)后2d, 25.2百分率對(duì)照組T1組CD4+對(duì)照, 術(shù)前1d, 16.6對(duì)照, 術(shù)后2d, 12.8T1, 術(shù)前1d, 17.1T1, 術(shù)后2d, 16百分率NKCD4+/CD8+*手術(shù)患者日達(dá)仙手術(shù)患者日達(dá)仙免疫免疫治療的治療的短期獲益有效短期獲益有效抵御感染抵御感染日達(dá)仙治療嚴(yán)重感染，降低死亡率7對(duì)照組（n=180）, 28天死亡率, 35%對(duì)照組（n=180）, 院內(nèi)死亡率, 39.4%日達(dá)仙組（n=181）, 2

11、8天死亡率, 26%日達(dá)仙組（n=181）, 院內(nèi)死亡率, 28.7%對(duì)照組（n=180）日達(dá)仙組（n=181）361例入住ICU的嚴(yán)重膿毒癥患者，隨機(jī)分為對(duì)照組（傳統(tǒng)治療，180例)和日達(dá)仙組(傳統(tǒng)治療加日達(dá)仙 ，181例)進(jìn)行治療。結(jié)果：日達(dá)仙組患者的院內(nèi)死亡率顯著低于對(duì)照組，生存期更長(zhǎng)?；颊弑壤?）Wu J, et al. Crit Care. 2013;17(1):R8.手術(shù)患者日達(dá)仙免疫治療手術(shù)患者日達(dá)仙免疫治療的的長(zhǎng)期獲益延緩長(zhǎng)期獲益延緩復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)日達(dá)仙顯著延緩復(fù)發(fā)8對(duì)照組（n=38）, 復(fù)發(fā)時(shí)間, 5日達(dá)仙組（n=19）, 復(fù)發(fā)時(shí)間, 7對(duì)照組（n=38）日達(dá)仙組（n=19）時(shí)間

12、（月）57例可手術(shù)切除肝癌患者，隨機(jī)分為治療組（n=19）與對(duì)照組（ n=38）。治療組：T1 + 手術(shù)； T1 每周2次，次，連續(xù)6個(gè)月。對(duì)照組：手術(shù) 。結(jié)果：日達(dá)仙有助于肝癌術(shù)后延緩復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)生存期程樹(shù)群, 等. 中華肝膽外科雜志. 2004;10(9):592-3.手術(shù)患者日達(dá)仙免疫治療手術(shù)患者日達(dá)仙免疫治療的的長(zhǎng)期獲益延長(zhǎng)長(zhǎng)期獲益延長(zhǎng)生存生存17日達(dá)仙顯著改善總生存率8日達(dá)仙組（n=19）（n=38）57例可手術(shù)切除肝癌患者，隨機(jī)分為治療組（n=19）與對(duì)照組（ n=38）。治療組：T1 + 手術(shù)； T1 每周2次，次，連續(xù)6個(gè)月。對(duì)照組：手術(shù) 。結(jié)果：日達(dá)仙有助于肝癌術(shù)后延緩復(fù)發(fā)并延

13、長(zhǎng)生存期（%）程樹(shù)群, 等. 中華肝膽外科雜志. 2004;10(9):592-3.710.小肝癌切除術(shù)后聯(lián)合胸腺法新小肝癌切除術(shù)后聯(lián)合胸腺法新(T1)治療回顧性隊(duì)列研究治療回顧性隊(duì)列研究Chao He, et al. Medicine 2017;96:16(e6606)Chao He, et al. Medicine 2017;96:16(e6606)小肝癌患者小肝癌患者（n=206）l 原發(fā)性乙肝相關(guān)性小肝癌l 首次治療即行肝切除術(shù)l 肝功能Child-Pugh A級(jí)肝切除術(shù)肝切除術(shù)+T1（T1 1.6mg，2次次/周周26周）周）（n=44）單純肝切除術(shù)單純肝切除術(shù)（n=162）隨訪隨訪

14、分組分組 隨訪至2016年6月，比較兩組的總生存率（OS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）AB.首次報(bào)道Ta1可降低術(shù)后NLRNLR是系統(tǒng)性炎癥的一項(xiàng)標(biāo)志物，術(shù)后高NLR顯示和肝細(xì)胞癌的預(yù)后差相關(guān)，術(shù)后NLR降低提示更好的預(yù)后。Peng W, LI C, Wen TF, et al, Neutrophil to lymphocyte ratio changes predict small hepatocellular carcinoma survival. J Surg Res 2014;192:402-8術(shù)后使用日達(dá)仙外周血中性術(shù)后使用日達(dá)仙外周血中性/淋巴細(xì)胞比淋巴細(xì)胞比值（值（NLR）顯著變化）顯著變化.無(wú)復(fù)發(fā)生存術(shù)后使用胸腺法新術(shù)后使用胸腺法新(T1)顯著延緩復(fù)發(fā)顯著延緩復(fù)發(fā)Chao He, et al. Medicine 2017;96:16(e6606)術(shù)后時(shí)間（月）術(shù)后時(shí)間（月）肝切除組肝切除+T1組肝切除組刪失數(shù)據(jù)肝切除+T1組刪失數(shù)據(jù) 術(shù)后使用T1組的5年DFS是53.3%，單純手術(shù)組是32.1% 術(shù)后使用T1顯著延緩復(fù)發(fā)（）。.總生存Chao He, et al. Medicine 2017;96:16(e6606)術(shù)后使用T1組的5年生存率是82.9%，單純手術(shù)組的5年生存率是62.9%(P=0.014)術(shù)后使用胸腺法新術(shù)后使用胸腺法新(T1)能顯著提高能顯著提高