結(jié)直腸癌術(shù)后腹腔化療并發(fā)癥及其防治1

1、結(jié)直腸癌術(shù)后腹腔化療并發(fā)癥及其防治【作者單位】： 貴陽醫(yī)學院學院門診部 劉小雨【摘要】：腹膜表面仍是結(jié)直腸癌患者治療中一個重要的薄弱環(huán)節(jié),盡管新的化療藥物和聯(lián)合用藥方法不斷應(yīng)用,但對提高生存率的效果特別有限。腹腔化療是一種有吸引力的治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的方法,術(shù)后早期幫助腹腔化療是結(jié)直腸癌切除術(shù)后值得接受的手段?！娟P(guān)鍵詞】  腹腔化療    腹腔化療(intraperitoneal chemotherapy，IPC)是區(qū)域性化療的一個重要措施，具有高選擇性區(qū)域化療特點，現(xiàn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌術(shù)后幫助治療，在臨床應(yīng)用中消失了一些并發(fā)癥，本文就相

2、關(guān)并發(fā)癥及其防治問題作一綜述。近年來,結(jié)直腸癌的發(fā)病率在我國呈逐年上升趨勢。手術(shù)為結(jié)直腸癌的首選治療方案。雖然近二、三十年來手術(shù)方式不斷改進,但5年生存率仍未見明顯提高,根治術(shù)后仍有半數(shù)患者5年內(nèi)消失局部復發(fā)和(或)遠處轉(zhuǎn)移,常見的復發(fā)和轉(zhuǎn)移部位依次是切除部位、腹膜表面和肝。1 給藥方式相關(guān)并發(fā)癥感染  置管所致感染包括腹腔感染和腹壁感染，其發(fā)生率與置管方式親密相關(guān)。腹腔化療有長期留置導管及單次穿刺兩種方法，文獻報道1長期留置導管易消失感染、腸穿孔，并發(fā)癥高達67%，只有58%患者可堅持完成化療療程，單次穿刺的并發(fā)癥僅19%。目前國內(nèi)外2均大多接受腹腔內(nèi)一次性穿刺置管方式:接受靜脈穿

3、刺導管行腹腔穿刺，后置入硅膠管，行腹腔化療，療程結(jié)束后拔管，削減了感染發(fā)生率。商量表明3：置管期間預(yù)防性應(yīng)用廣譜抗生素可以防止放置導管可能引起的局部感染，放置導管時避開吻合口，可以避開逆行感染的發(fā)生?；熎陂g發(fā)生感染時應(yīng)準時拔除導管，協(xié)作靜脈使用廣譜抗生素及營養(yǎng)支持，必要時行手術(shù)治療。 1.2  導管堵塞、脫落3,4  導管堵塞的主要緣由包括輸注高濃度、粘性液體后未準時沖管或沖管不完全，封管方法不正確。為保持導管通暢，首先應(yīng)按時更換輸液器、肝素帽。其次要準時沖管，掌握正確的沖管、封管方法。沖管時注意壓力及速度，接受脈沖方式注入生理鹽水正壓封管，退針時應(yīng)持續(xù)推注封管

4、液，以保證導管內(nèi)的正壓狀態(tài)，防止血液回流引起導管堵塞。對于發(fā)生導管堵塞的患者，可用尿激酶稀釋液溶栓抽吸治療，切不行強行推注藥物。導管脫落常因放置時間長及腹腔滲液導致固定貼粘性下降，導管隨體位變動滑脫。腹腔無滲液的情況下可給予更換固定貼，若滲出較多給予準時更換或?qū)Ч芡饴恫糠峙c皮膚縫合固定，置管固定時留在體外的部分應(yīng)呈“S”形，勿呈直線固定，以減輕導管的張力?；煴弥萌牒髮Ч懿粫郴蚨氯Ｓ捎趯Ч苣┒朔胖貌划?，固定導管的絲線結(jié)扎過緊，或長期未注入抗凝劑引起。因此術(shù)中導管放置深度要適宜，固定導管的結(jié)扎線不宜過緊，術(shù)后定期注入肝素稀釋液作“肝素封閉”以防止堵塞。 1.3  腹部局部

5、淤斑與皮下出血  晚期結(jié)直腸癌患者，由于長期營養(yǎng)不良、貧血及血小板削減，凝血機制差，穿刺時腹部常有淤斑或皮下出血。置管時應(yīng)注意部位的選擇：文獻報道4在左下腹與臍連線外1/3穿刺，不會傷及較大血管，若針刺偏內(nèi)，可能損傷腹壁下動、靜脈，若發(fā)生皮下血腫，應(yīng)拔出穿刺針，局部加壓包扎，同時予以熱敷可促進血腫吸取。    1.4  藥物外滲  行腹腔化療時如果導管部分或完全未進入腹腔即開頭給藥，可致使藥液注入腹壁，引起局部壞死等一系列嚴峻的不良后果。其發(fā)生率約為0.34.75。常見的處理方法包括：    

6、非藥物處理6    （1）一般處理  在藥物外滲的48 h內(nèi)，應(yīng)抬高受累部位，以促進局部外滲藥物的吸取。    （2）冷敷  可減輕蒽環(huán)類抗癌藥、紫杉醇、氮芥、阿霉素等所致皮損?？捎帽g斷冷敷外滲處皮膚2448 h，蒽環(huán)類抗癌藥物外滲后禁用熱敷。    （3）熱敷  熱敷適合于植物堿類抗癌藥物的外滲，如長春新堿、長春花堿、異長春花堿，外滲局部冷敷會加重其毒性。     藥物處理    （1）透明質(zhì)酸酶&#

7、160; 適用于植物堿類，如長春新堿、紫杉醇外滲。用法：用生理鹽水稀釋透明質(zhì)酸酶配成150 u/ml制劑，于外滲部位皮下多次注射150900 u，數(shù)小時后重復注射7。    （2）硫代硫酸鈉  可用于高濃度順鉑外滲。用法：用4 ml的10硫代硫酸鈉與5 ml注射用水混合，即為0.17 molL的硫代硫酸鈉溶液于外滲部位做多次皮下注射，可重復給藥7。    （3）二甲基亞砜  Bertelli等8進行的一項前瞻性商量表明：二甲基亞砜可以預(yù)防多種化療藥滲出后潰瘍的發(fā)生, 可用于蒽環(huán)類、絲裂霉素、順鉑、異環(huán)磷酰胺和氟脲嘧

8、啶等藥物外滲。用法：每次5090的二甲基砜1.5 ml涂于外滲局部，每68小時1次，連用714 d，局部的二甲基亞砜讓其自然干燥，不行用紗布掩蓋。董桐俊等9商量也表明：99二甲基亞砜在外滲部位局部應(yīng)用，每6小時1次，連用14天，有效率可以達到100%。    （4）右雷佐生  是一種平安、有效的心臟保護藥，在很多國家已得到批準用于降低蒽環(huán)類藥物引發(fā)的心臟毒性，后來的商量發(fā)現(xiàn)該藥對于蒽環(huán)類藥物滲出的治療有很好的效果。Langer等10商量表明：右雷佐生對于蒽環(huán)類藥物滲出所致的潰瘍有很好的治療效果，降低了外滲區(qū)手術(shù)干預(yù)率。   

9、 （5）粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GMCSF）  Nagi等11使用GMCSF治療一個阿霉素外滲導致皮膚潰瘍（潰瘍面約7 cm×2 cm）的患者取得良好效果，將GMCSF 300 g（10 ml，30 mg/L）注射到潰瘍的邊緣，起初2周每周3次，以后2周每周2次，治療后潰瘍面肉芽組織、潰瘍邊緣皮膚上皮組織生長良好，并進行了期縫合，潰瘍面痊愈，避開了皮膚移植。     外科處理  進行外科手術(shù)處理的時間沒有精確的標準，大多數(shù)國外學者12建議首先保守治療，但如果藥物滲漏范圍較大、患者有嚴峻幸?；蛘邼B動身生1到3周后病變部位無

10、愈合傾向，則有必要行清創(chuàng)、植皮等治療。核磁共振檢查及熒光素注射加紫外線照耀法可以幫助推斷外滲范圍，用于確定手術(shù)范圍。 2  化療藥物相關(guān)性并發(fā)癥    2.1  胃腸道毒性反應(yīng)     惡心、嘔吐  較為常見，化療藥物能刺激腸壁嗜鉻細胞釋放5HT3以作用于小腸的5HT3受體，激活延腦嘔吐中樞，引起惡心、嘔吐。殷凱生等13商量認為格拉司瓊加甲氧氯普胺及地塞米松用于預(yù)防和掌握含順鉑聯(lián)合化療所致的惡心、嘔吐,療效優(yōu)于單用格拉司瓊(尤其在化療第34天) ,且可削減格拉司瓊的用量。錢科卿等14臨

11、床商量表明歐必亭和樞復寧能高選擇地抑制5HT3受體，具有較強的止吐作用；但是歐必亭在血液中的半衰期達840 h，為樞復寧的2.513倍，每天只需使用1次即可。同時，化療期間的飲食調(diào)節(jié)也是一個重要方面，進食高熱量、高蛋白、高維生素、低脂肪軟食，避開油膩性食物可較少惡心、嘔吐的發(fā)生率。惡心、嘔吐的緣由還受多種心理因素的影響，有文獻報道15語言示意可顯著降低順鉑所致的化療性嘔吐。     腹痛與腹脹  化療液的多少與藥效的發(fā)揮及腹脹發(fā)生率親密相關(guān)。國外學者16認為，腹腔化療要求大容量灌注，一般每次1. 52L 為宜，既可以達到“腹腔浴”的濃度，同時具

12、有防止腹腔滲出物形成癌細胞保護層的流體動力學優(yōu)勢，國內(nèi)多按此容量進行。臨床商量表明17：可以通過轉(zhuǎn)變給藥挨次、加溫等方式可削減腹痛、腹脹的發(fā)生：化療藥物挨次：先注入生理鹽水，然后用生理鹽水+化療藥物灌注，降低了藥物濃度，削減對腹膜的刺激；藥物灌注之前應(yīng)先加熱（3742），一般先加熱再加藥，防止因加熱引起藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，這時液體溫度與體溫基本相像，可以降低患者不適感；局部化療結(jié)束后囑患者多翻身活動，膝胸臥位，使化療藥物與腹腔內(nèi)組織接觸面積增加以達到更好的治療目的，并削減局部刺激。     腹瀉與便秘  化療期間可消失腹瀉，在化療開頭時同時使用

13、腸道黏膜保護劑思密達及收斂止瀉藥物易蒙停、參苓、白術(shù)散，可有效防止腹瀉的發(fā)生。化療后常常消失腹瀉與便秘交替現(xiàn)象，同時由于部分化療后患者消失肝功能損害，因此不適用肥皂液灌腸18。而開塞露是一種中性偏酸潤滑軟化大便藥，又是一種輕度刺激性瀉藥，開塞露聯(lián)合生理鹽水灌腸能較好地治療化療所致便秘19。    2.2  骨髓毒性反應(yīng)  化療后通常消失白細胞削減，尤其是粒細胞下降，隨著劑量的增加，血小板、紅細胞也受到不同程度的影響。文獻報道20胸腺肽能提高機體免疫力，能明顯減輕化療的毒副反應(yīng),尤其有助于預(yù)防骨髓抑制。如白細胞低于正常，準時用升白細胞藥：鯊肝醇、

14、利血生口服或.粒細胞巨噬細胞集落刺激因子皮下注射，持續(xù)710 d，必要時可給予成分輸血18。2.3  泌尿系毒性反應(yīng)  環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、順鉑等均有肯定的泌尿系毒性，導致少尿、蛋白尿及管型尿，重者致中毒性膀胱炎及急性腎小管壞死。防治措施包括21：化療前1 d開頭水化， 每日補液30004000 mL,化療期間每日尿量應(yīng)>2500 mL，化療的同時經(jīng)靜脈給予硫代硫酸鈉解毒，從而減輕順鉑對腎小管的損害，激勵患者多飲水并給予利尿劑，以降低膀胱內(nèi)藥物的濃度，削減膀胱炎的發(fā)生率。John H等22大量的資料證明，氨磷汀(Amifostine，又稱WR2721)是一種廣譜的選擇

15、性細胞保護劑，預(yù)防性使用不僅能降低順鉑的腎毒性，還可以提高順鉑的治療效果。    2.4  神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)23  草酸鉑最常見的毒副反應(yīng)，其發(fā)生率幾乎100，表現(xiàn)為肢端麻木、針刺樣幸福、肌肉痙攣，重致喉痙攣，危及生命。其預(yù)防措施包括：注意保暖，用藥后3 d內(nèi)避開寒冷刺激，勿進冷食，勿用冷水刷牙、洗臉。癥狀輕者經(jīng)熱敷后可逐漸緩解，癥狀重者可適當應(yīng)用地塞米松和阿司匹林。用藥前應(yīng)備好氣管切開包置于患者床頭以便發(fā)生喉痙攣時備用。2.5  硬化性腹膜炎  又稱小腸禁錮癥。Molloy等24觀察發(fā)現(xiàn)：反復腹腔內(nèi)化療幾乎均可形成腹腔粘連

16、和腹膜纖維化。其中約有613 可發(fā)生粘連性腸梗阻。其診斷標準包括：曾有過多次腹腔化療史；有明顯的腸梗阻表現(xiàn)；查體發(fā)現(xiàn)腹部質(zhì)地堅韌或發(fā)硬如板狀；腹部CT表現(xiàn)為病變區(qū)域腸壁水腫增厚，邊界不清；排解惡性腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移和粘連性腸梗阻。臨床表現(xiàn)為慢性不全性腸梗阻，伴重度營養(yǎng)不良。腹腔灌注完化療藥后給予溫生理鹽水沖洗，同時注入利多卡因、地塞米松、山茛菪堿，適當降低藥物濃度，并囑患者灌注后變換體位可降低此癥發(fā)生率。Oge A等25認為在化療藥液中加入適量碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH在7.357.45之間，可避開大劑量酸性5Fu應(yīng)用后產(chǎn)生的腹膜炎。黎介壽等26,27商量認為：及早進行全腸外營養(yǎng)支持是治療的關(guān)鍵，除禁食外，加

17、用生長抑素有助于減輕腸腔積液及腸壁水腫，不僅促使梗阻緩解，而且并發(fā)癥少。池畔等28報道于術(shù)后2周行腹腔化療，通過對比發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療使廣泛性粘連性腸梗阻的發(fā)生率達25%，且多發(fā)生在2 個療程之后，經(jīng)手術(shù)證實原有種植灶已消失，故建議將原6個療程腹腔化療改為2 個療程。對于保守治療無效的粘連性腸梗阻，予以行腸排列及內(nèi)支撐管固定術(shù)后治愈，療效滿足。有文獻29報道選擇合適的病例行腹腔鏡腸粘連松解術(shù)，也可獲得良好治療效果。3  其他并發(fā)癥    3.1  口腔黏膜病變  預(yù)防口腔潰瘍和口腔炎的發(fā)生，應(yīng)加強口腔護理，每日予5 的碳酸氫鈉，1.5 的過

18、氧化氫溶液交替漱口。國外報道蒸餾水漱口具有較好的預(yù)防作用30。冷開水漱口也能有效地預(yù)防和治療化療后所致的口腔炎。發(fā)現(xiàn)口腔真菌感染時用3蘇打水、制霉菌素漱口。若有潰瘍形成可在漱口液中加利多卡因或局部擦利多卡因，以便讓患者進食，削減幸福31。    3.2  脫發(fā)  化療導致脫發(fā)常發(fā)生在用藥后12周，2個月內(nèi)最為顯著，一般停藥后頭發(fā)會再生，需向患者說明，以消除不良心理刺激?；熎陂g用冰帽局部降溫可以防止藥物循環(huán)到毛囊，對脫發(fā)有預(yù)防作用，嚴峻者可考慮試用生發(fā)精等中成藥制劑。    3.3  免疫抑制  Oge A,池畔25,32等商量表明：5Fu能抑制機體的體液免疫與細胞免疫，以細胞免疫抑制較重，聯(lián)合左旋咪唑可以提高機體細胞免疫功能。杜衛(wèi)東33等臨床商量認為：接受腹腔化療式對老年結(jié)直腸癌病人的細胞免疫功能的影響較小，由于有效的化療可以削減腫瘤的負荷，從而緩解由腫瘤細胞直接誘導的免疫抑制，有利于病人的免疫狀況的改善。目前生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑及免疫制劑的應(yīng)用，作為繼獲性細胞免疫治療的一種手段，已成為治療惡性腫瘤的重要方法，使患者的免疫功能增強，進一步提高了腹腔化療的療效。    目前結(jié)年腸癌術(shù)后腹腔化療顯示了肯定的治療效果，但是如何更有效地接受個體化用