質(zhì)量管理偏差

1、質(zhì)量管理文件（偏差、變更、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、糾正和預(yù)防措施）培訓(xùn)資料（一）偏差處理管理制度一、目的為了對本公司生產(chǎn)活動中發(fā)生的偏差（即與批準(zhǔn)的指令或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的偏離）做調(diào)查和處理，特制定本程序。二、范圍本程序包括，但不僅是限于下列本公司生產(chǎn)活動中發(fā)生的偏差：1、生產(chǎn)操作中的偏差；2、對生產(chǎn)工藝規(guī)程中規(guī)定的時間限制的偏差；3、收率的偏差；4、中間體、半成品、成品在符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)上的偏差（即不合格）；5、每批原料收發(fā)平衡帳的偏差；6、驗(yàn)證中的偏差；7、儀器校驗(yàn)中相對于合格校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的偏差；8、任何偏離規(guī)定程序的情況（包括廠房、設(shè)施等硬件）；9、投料過程的偏差；10、檢驗(yàn)中的偏差11、任何與生產(chǎn)有關(guān)的與SOP不

2、一致的行為。三、責(zé)任本公司所有參與生產(chǎn)活動的員工四、內(nèi)容1、偏差處理當(dāng)發(fā)現(xiàn)偏差時，當(dāng)事人或檢查人應(yīng)立即對有關(guān)偏差進(jìn)行記錄（如批記錄中的偏差欄）并報(bào)告主管領(lǐng)導(dǎo)如：班組長、車間主管（和現(xiàn)場QA）,必要時終止偏差；當(dāng)事人和主管領(lǐng)導(dǎo)（和QA）首先應(yīng)對偏差進(jìn)行初步分析判斷，分析偏差是否可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響或影響程度。填寫“偏差評估單”并通知QA,由QA對偏差進(jìn)行充分的評估確定2、偏差評估QA主管按“偏差評估單”對偏差進(jìn)行評估，決定偏差性質(zhì)、涉及的方面、等級、是否需要進(jìn)行調(diào)查及是否需要通知相關(guān)方，由質(zhì)量部經(jīng)理審核并提出相關(guān)意見。若評估為重大偏差，則需生產(chǎn)副總審核并提出意見；若為成品的重大偏差則需總經(jīng)理審

3、核并提出意見2.1 由偏差的性質(zhì)分類偶發(fā)事故一由操作人員無法控制的因素所造成的無法符合已批準(zhǔn)的指令或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)；計(jì)劃性偏差-操作人員經(jīng)主管批準(zhǔn)而作出的有依據(jù)的變更；無意偏差-操作人員不知曉或沒識別的疏忽或錯誤；2.2 評估偏差涉及的方面：如：涉及設(shè)備/設(shè)施，文件/記錄等。2.3由偏差程度進(jìn)行等級分類偏差等級舉例重大偏差A(yù)?嚴(yán)重違反GMP原則和有關(guān)藥事法規(guī)的偏差?可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成重大影響的偏差（如：對于關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不恰當(dāng)產(chǎn)生了不合格中間體而需返工的偏差）?可能對相關(guān)單位造成影響的偏差（如：產(chǎn)生的不合格穩(wěn)定性數(shù)據(jù)批次；運(yùn)輸方式）B?認(rèn)為可能對質(zhì)量造成影響的偏差?偏離操作規(guī)程的偏差（包含定期監(jiān)

4、測）?偏離生廠指導(dǎo)?記錄書的偏差（工藝規(guī)程的范圍內(nèi)）?判定需要進(jìn)行調(diào)查報(bào)告或整改處理報(bào)告或停止出貨處理的偏差?生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)輔助設(shè)備及試驗(yàn)檢驗(yàn)設(shè)備的故障?計(jì)劃性的偏差中，多批以上相關(guān)偏差?跟驗(yàn)證、校驗(yàn)等的實(shí)施計(jì)劃書規(guī)定的內(nèi)容相異的偏差?跟通常的管理狀態(tài)相異的狀態(tài)的偏差輕微偏差C?對產(chǎn)品質(zhì)量不會有影響的偏差（如：蒸汽壓力不夠，但并未對工藝參數(shù)造成影響）?因?yàn)槲募蛴涗浶云睿ò涗涘e誤、記載錯誤）2.1 評估偏差是否需要調(diào)查2、 所有偏差必須進(jìn)行調(diào)查，而其整改也可以作為調(diào)查的一部分。2.2 偏差是否通知相關(guān)方嚴(yán)重違反GMP原則和有關(guān)藥事法規(guī)的偏差及可能對相關(guān)單位造成影響的偏差需第一時間通知相關(guān)方

5、，可用書信、傳真或email等的方式，詳見附件。偏差處理后需將“偏差處理單”及必要的相關(guān)記錄以email的形式匯報(bào)相關(guān)方，并提供相關(guān)方要求提供的其他相關(guān)于偏差的材料。2.3 對其他的相關(guān)項(xiàng)目進(jìn)行評估。2.4 差的調(diào)查及處理1.1.0 重大偏差的調(diào)查及處理1) 重大偏差（A級）的初步調(diào)查由偏差出現(xiàn)的部門進(jìn)行調(diào)查，并由現(xiàn)場QA確認(rèn)。調(diào)查的過程因隨偏差的涉及的方面而異，可按下列部分或全部項(xiàng)目（但不限于此）進(jìn)行調(diào)查:?觀察偏差的現(xiàn)象?查閱必要的操作記錄（如：批檢驗(yàn)記錄，中間控制記錄，中間體和成品的生產(chǎn)批記錄等）；?查閱有關(guān)設(shè)備的使用、校驗(yàn)、保養(yǎng)及維修記錄；?查閱供應(yīng)商的信息；?檢查資源的分配情況及其可

6、靠性；?了解操作者對程序的知曉和熟練程度；?了解同樣的偏差以前是否發(fā)生過；?檢查有關(guān)管理規(guī)程、操作程序或空白記錄描述的清晰和準(zhǔn)確度；?其他。在滿足了下列兩個條件后，調(diào)查才能作結(jié)論，否則調(diào)查應(yīng)持續(xù)進(jìn)行：?偏差的起因以及糾正和預(yù)防措施已確定；?對成品、或原料、或過程等的影響已確定，且對成品質(zhì)量會造成什么樣的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了評估。1) 重大偏差的調(diào)查處理偏差出現(xiàn)部門需根據(jù)調(diào)查的情況建議整改和/或預(yù)防的詳細(xì)措施，由QA、質(zhì)量保證部經(jīng)理及其他相關(guān)部門領(lǐng)導(dǎo)做出相關(guān)的整改意見；由生產(chǎn)副總提出處理意見，并安排整改/預(yù)防實(shí)施負(fù)責(zé)人及實(shí)施日期等。若是最終成品出現(xiàn)的重大偏差則需總經(jīng)理批示。由實(shí)施負(fù)責(zé)人按照整改的計(jì)劃或意見

7、進(jìn)行整改，并記錄整改的過程、結(jié)果或結(jié)論。處理完成后由現(xiàn)場QA進(jìn)行整改的確認(rèn)。1) 偏差的評價(jià)QA主管、質(zhì)量保證部經(jīng)理、生產(chǎn)副總對偏差進(jìn)行評價(jià)。若是最終成品出現(xiàn)的重大偏差則需要總經(jīng)理對偏差進(jìn)行評價(jià)。在偏差最終做評價(jià)時，質(zhì)量保證部有責(zé)任確保：?所有文件均齊全；?各種偏差記錄已完成，并且由QA簽名；?糾正和預(yù)防措施以及后續(xù)行動已簽署，并完成或正在進(jìn)行；1.2.0 需要調(diào)查的一般偏差（B級）的處理3.2.1由偏差發(fā)生部門按照3.1.1進(jìn)行調(diào)查，并列出調(diào)查的過程及結(jié)果，QA進(jìn)行確認(rèn)。3.2.2由偏差發(fā)生部門根據(jù)調(diào)查的情況建議整改和/或預(yù)防的措施，由QA確認(rèn)整改的計(jì)劃并提出意見，并確認(rèn)整改的結(jié)果，最終對偏

8、差作出評價(jià)。1.3.0 不需要調(diào)查的一般偏差（B級）和輕微偏差（C級）的處理（二）變更控制管理制度一、目的？銷售部門負(fù)責(zé)向產(chǎn)品銷售客戶提供變更的有關(guān)信息。？藥政部負(fù)責(zé)向藥監(jiān)部門或其他注冊國藥政部門及持有相關(guān)DMF資料的客戶相關(guān)信息的提供。建立變更控制系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)的相關(guān)變更得到及時運(yùn)行、批準(zhǔn)、回顧和記錄。以確保：產(chǎn)品適用于預(yù)定的用途；質(zhì)量可靠，并且符合注冊標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)滿足所有的法規(guī)要求。二、范圍任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的變更都必須得到有效控制，變更的類型包括但不僅限于如下所列：?原輔料的變更?標(biāo)簽和包裝材料的變更?處方的變更?生產(chǎn)工藝的變更?生產(chǎn)環(huán)境（或場所）的變更?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的

9、變更?檢驗(yàn)方法的變更?有效期，復(fù)驗(yàn)日期，貯存條件及穩(wěn)定性方案的變更?驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的變更?廠房、設(shè)施的變更?公用系統(tǒng)的變更?產(chǎn)品品種的增加或取消?清潔和消毒方法的變更?其他三、責(zé)任1、總體職責(zé)：變更通常由變更發(fā)起部門提出：?供應(yīng)商的變更由采購部提出?生產(chǎn)工藝、處方的變更，清潔和消毒方法的變更由生產(chǎn)部提出?廠房，設(shè)施，公用系統(tǒng)，設(shè)備等的變更由工程設(shè)備部提出?質(zhì)量部（QC）負(fù)責(zé)對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法等變更的提出，以及對所有變更數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)分析支持。?質(zhì)量部QA對二、范圍內(nèi)所有變更的審核。?質(zhì)量部經(jīng)理負(fù)責(zé)對所有變更的批準(zhǔn)。2、具體職責(zé):7.1.5 變更申請部門：?向主管部門提出變更申請；?負(fù)責(zé)提供變更

10、申請所需的支持性材料；?變更批準(zhǔn)后，實(shí)施變更前培訓(xùn)及執(zhí)行變更；?變更實(shí)施后的跟蹤；?收集相關(guān)的數(shù)據(jù)并送質(zhì)量部歸檔。7.2.5 變更所屬系統(tǒng)主管部門：?組織相關(guān)部門人員進(jìn)行變更前的對比試驗(yàn)及評估；?填寫評價(jià)報(bào)告；?負(fù)責(zé)變更項(xiàng)目的審批；?變更批準(zhǔn)后，監(jiān)督執(zhí)行部門進(jìn)行變更的實(shí)施；?組織進(jìn)行變更實(shí)施后的再評價(jià)。7.3.5 質(zhì)量部（QA）:?審核評定變更申請的類型（微小變更、一般變更、重大變更）；?參與變更的評估；?審核變更項(xiàng)目；?監(jiān)督變更的實(shí)施過程及確認(rèn)變更后的跟蹤；?變更相關(guān)資料的歸檔保存；?批準(zhǔn)變更。7.4.5 主管質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)、設(shè)備等的部門經(jīng)理：?參與變更評估；?進(jìn)行所管理系統(tǒng)的變更的審批；?

11、總經(jīng)理最終批準(zhǔn)重大變更實(shí)施。3、對于所有需要在藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行備案或批準(zhǔn)的變更，在未得到批準(zhǔn)前，該變更不能正式實(shí)施。4、變更實(shí)施時，應(yīng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂，并記錄第一次實(shí)施變更的時間或產(chǎn)品批次。四、內(nèi)容1、變更控制的定義：變更控制是由適當(dāng)學(xué)科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗(yàn)證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進(jìn)行審核的一個正式系統(tǒng)。其目的是為了使系統(tǒng)維持在驗(yàn)證狀態(tài)而確定需要采取的行動并對其進(jìn)行記錄。2、變更的分類3.4.0 重大變更（A級）：對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性可能有潛在的重大影響，并需要主要的開發(fā)工作（如：穩(wěn)定性試驗(yàn)、對比試驗(yàn)和再驗(yàn)證等）以確定變更的合理性。一般包括下列內(nèi)容：

12、?生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更；?生產(chǎn)使用的起始物料和關(guān)鍵原料的改變；包括關(guān)鍵供應(yīng)商的變更及規(guī)格的變更；?溶媒的改變；?批量超過原來十倍以上的變更；?關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備、儀器的改型、增加或轉(zhuǎn)移；?直接接觸藥品的包裝材料的變更；?處方、藥品有效期變更；?生產(chǎn)關(guān)鍵工藝條件超出容忍度之外的變更（經(jīng)過試驗(yàn)證明或中小試生產(chǎn)工藝驗(yàn)證）；?關(guān)鍵原輔料、中間體、成品以及過程產(chǎn)品的分析方法作重大的增補(bǔ)、刪除或修改；?產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更；?可能對產(chǎn)品雜質(zhì)產(chǎn)生影響的變更?生產(chǎn)場地的變更（生產(chǎn)工藝不發(fā)生變化）；?新增藥品規(guī)格變更；?生產(chǎn)工藝中一般變更引起的雜質(zhì)檔案或產(chǎn)品理化性質(zhì)方面的變更；?其他對中間體或成品質(zhì)量有較大影響的

13、變更。3.5.0 一般變更（B級）：指對產(chǎn)品的質(zhì)量、性能、生產(chǎn)技術(shù)水平可能產(chǎn)生一般影響的變更。一般變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：?關(guān)鍵工序進(jìn)行的同類型或相似的設(shè)備的變更；?生產(chǎn)非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更，如原輔料、加料順序的改變、關(guān)鍵工藝參數(shù)容忍度之內(nèi)的改變等；?工藝控制參數(shù)變更至更嚴(yán)格的范圍或采用新的準(zhǔn)確度更高的中間體檢驗(yàn)方法；?輔助包裝材料的變更；?印刷性包裝材料的變更；?生產(chǎn)輔助設(shè)備（動力中心、計(jì)量器械）的變更；?生產(chǎn)及質(zhì)量管理用的計(jì)算機(jī)軟件的變更；?產(chǎn)品的倉儲條件及運(yùn)送方法等的變更；?生產(chǎn)非關(guān)鍵原料供應(yīng)商的改變（對雜質(zhì)不產(chǎn)生影響）；?原材料、中間體、成品以及過程分析的分析裝置的變更；?

14、生產(chǎn)批量是原來十倍以下的增加或減少（僅限于減小或擴(kuò)大生產(chǎn)的變更，如使用不同大小的設(shè)備）；?物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中新增加檢驗(yàn)參數(shù)以及所增加檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法的變更或替代；?其他對產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)水平產(chǎn)生影響的變更。3.6.0 微小變更（C級）：是指規(guī)定變更范圍對質(zhì)量沒有影響的變更，用驗(yàn)證結(jié)果支持過程或確認(rèn)的變更，沒有影響或影響甚微，但對質(zhì)量與變更前有等效性的變更。微小變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：?生產(chǎn)工藝過程中檢測項(xiàng)目的增加；?由于藥品各藥典或國家標(biāo)準(zhǔn)升級改版而進(jìn)行的更改；?修改非關(guān)鍵原料的分析方法；?公司機(jī)構(gòu)和人員的變化；?縮小參數(shù)限度；實(shí)驗(yàn)過程微小變更；?設(shè)備備件的更換；?質(zhì)量保證體系等同或升級的變更

15、；?其他不涉及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)過程中的參數(shù)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的輕微調(diào)整。?撤銷供應(yīng)商3.7.0 涉及注冊的變更：超出目前注冊文件的描述，需要報(bào)告或報(bào)送藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更。3.8.0 不涉及注冊的內(nèi)部變更：注冊文件中無描述或在注冊文件描述的范圍內(nèi)，無需報(bào)送藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更。3.9.0 永久變更：批準(zhǔn)后將長期執(zhí)行的變更。3.10.0 臨時變更：因某種原因而做出的臨時性改變，但隨后將恢復(fù)到現(xiàn)有狀態(tài)。3、變更處理程序任何變更都應(yīng)經(jīng)過如下程序：?變更申請?變更評估?變更批準(zhǔn)?跟蹤變更的執(zhí)行?變更效果評估?關(guān)閉變更4.3 變更的申請部門申請變更需填寫變更申請/評估表（見附件），變更申請包括但不限于

16、以下內(nèi)容：?變更描述?變更理由?受影響的文件和產(chǎn)品?受影響的生產(chǎn)商、API的接收廠和客戶等?支持變更的追加文件?行動計(jì)劃?變更申請人和批準(zhǔn)人的簽名變更申請應(yīng)先提交至質(zhì)量部QA處進(jìn)行編號、登記和審核，QA人員應(yīng)負(fù)責(zé)審核變更申請文件的形式審查，即確保表格填寫齊全，內(nèi)容準(zhǔn)確，所附資料完成，符合文件要求。合格后交相關(guān)部門和人員間進(jìn)行傳閱和評估。4.4 變更評估由QA與相關(guān)部門進(jìn)行評估，評估變更帶來的影響并確定采取的行動包括是否需要進(jìn)行開發(fā)性的研究工作以確保變更在技術(shù)上的合理性。這些開發(fā)性的工作包括但不限于以下內(nèi)容：?穩(wěn)定性研究?生物等效性研究?驗(yàn)證和（或）確認(rèn)研究?小規(guī)模和（或）試驗(yàn)批生產(chǎn)并制定出預(yù)期

17、可接受的評估標(biāo)準(zhǔn)，可接受的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)合相關(guān)的驗(yàn)證、穩(wěn)定性等制定，并應(yīng)在研究方案中描述并經(jīng)過質(zhì)量和相關(guān)部門的批準(zhǔn)。應(yīng)使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)來評估變更，評估的形式和程度應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相適應(yīng)。評估的結(jié)果由相關(guān)部門和質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。4.5 變更批準(zhǔn)批準(zhǔn)變更至少需要提供如下信息：?開發(fā)性工作所產(chǎn)生的所有支持?jǐn)?shù)據(jù)?需要的其他文件和信息?變更批準(zhǔn)后應(yīng)采取的行動（例如：修改相關(guān)文件、完成培訓(xùn)）?行動計(jì)劃和責(zé)任分工變更必須得到相關(guān)部門和質(zhì)量部門的批準(zhǔn)。變更如果影響到生產(chǎn)廠、承包商、API的接收廠和客戶等，則應(yīng)通知外部并獲得其認(rèn)可。4.6 變更執(zhí)行只有得到書面批準(zhǔn)后，方可執(zhí)行變更。應(yīng)建立起追蹤體系以保

18、證變更按計(jì)劃實(shí)施。4.7 變更效果的評估變更執(zhí)行后應(yīng)進(jìn)行效果的評估，以確認(rèn)變更是否已達(dá)到預(yù)期的目的。4.8 變更關(guān)閉當(dāng)變更執(zhí)行完畢，相關(guān)文件已被更新，重要的行動已經(jīng)完成，后續(xù)的評估已進(jìn)行并得出變更的有效性結(jié)論后，變更方可關(guān)閉。4.9 經(jīng)評估不需要立即通知相關(guān)方即可實(shí)施的變更，以年報(bào)的方式（次年的一季度）將上一年度相關(guān)的變更統(tǒng)計(jì)通知相關(guān)方；有關(guān)MF中涉及的重大變更及其他需通知相關(guān)方或咨詢相關(guān)方意見后才可實(shí)施的變更，則咨詢或通知后實(shí)施；（見附件）。4.10 涉及注冊的變更除需經(jīng)過內(nèi)部審批外，還需通過相關(guān)的藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)。4.11 對于合同加工單位，如為委托方，需提供相關(guān)文件給被委托方（如生產(chǎn)工藝、

19、檢驗(yàn)方法等）若相關(guān)文件有所變更，則通知被委托方；如為被委托方，相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的變更（如：供應(yīng)商變更等）需通知委托方。其中涉及注冊變更的，需要通過委托方獲得藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)后，受托方才能實(shí)施。（三）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度一、目的為了公司在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系下按規(guī)范程序進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識別、評價(jià)、控制、溝通和審核。二、范圍質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動的范圍覆蓋整個產(chǎn)品生命周期，運(yùn)用于藥物質(zhì)量的所有方面，包括開發(fā)、生產(chǎn)、發(fā)放等過程。三、責(zé)任參與藥品生產(chǎn)質(zhì)量各方面的所有機(jī)構(gòu)與部門四、內(nèi)容4.12 量風(fēng)險(xiǎn)管理方針是：“我們所做的一切都是為了客戶的滿意和幸福”。4.13風(fēng)險(xiǎn)：是傷害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。傷害：對身體的傷害，包括那些

20、由產(chǎn)品的質(zhì)量或有效性的缺乏。危害：傷害的可能來源。質(zhì)量：產(chǎn)品，系統(tǒng)和工藝的內(nèi)在屬性符合要求的程序。風(fēng)險(xiǎn)管理：即系統(tǒng)性的應(yīng)用管理方針、程序?qū)崿F(xiàn)對目標(biāo)任務(wù)的風(fēng)險(xiǎn)分析、評價(jià)和控制。風(fēng)險(xiǎn)評估：使用定量或定性測量工具將估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)與給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較以確定風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性。風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)：系統(tǒng)地使用信息以確定傷害（危害）的可能來源，是關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)問題或問題描述。風(fēng)險(xiǎn)判定：即運(yùn)用有用的信息和工具，對危險(xiǎn)進(jìn)行識別、評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)控制：即制定減小風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃和對風(fēng)險(xiǎn)減少計(jì)劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結(jié)果的評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)降低：為了降低傷害出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性而所采取的措施。風(fēng)險(xiǎn)接受：接受風(fēng)險(xiǎn)的決定。涉眾：能影響風(fēng)險(xiǎn)和能被風(fēng)險(xiǎn)影響，或自己意識到

21、被風(fēng)險(xiǎn)影響的個人，團(tuán)體或組織。決策者也可能是涉眾。風(fēng)險(xiǎn)交流：在決策者和其他涉眾之間進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)管理方面信息的交流和共享。它貫穿于整個風(fēng)險(xiǎn)管理程序的整個過程。風(fēng)險(xiǎn)回顧：風(fēng)險(xiǎn)管理的過程結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行回顧。失敗模式：以失敗的結(jié)果來判斷可能導(dǎo)致失敗的原因，用這種模式來確定整個過程存在的風(fēng)險(xiǎn)，并將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的范圍內(nèi)。失敗模式和影響分析（FMEA）:提供了工藝潛在失敗模式的評估及產(chǎn)物和/或產(chǎn)品性能的可能影響。一旦建立了失敗模式，可使用風(fēng)險(xiǎn)降低去消除，降低或控制潛在的失敗。它依靠于產(chǎn)品和工藝?yán)斫?。失敗模式和影響分析（FMEA）有系統(tǒng)地將復(fù)雜工藝的分析分解成易處理的步驟。它概述重要失敗

22、模式，導(dǎo)致失敗因素和這些失敗可能影響的強(qiáng)有力工具。3、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序發(fā)起一量風(fēng)險(xiǎn)件理1>風(fēng)嗡更+r回顧事風(fēng)險(xiǎn)管理的結(jié)梟風(fēng)險(xiǎn)評拈T具4.14 別確定事件并啟動質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。以下情況可能會引入新的風(fēng)險(xiǎn)，并啟動風(fēng)險(xiǎn)管理程序一在對新產(chǎn)品、設(shè)施、設(shè)備的引入過程中；一內(nèi)外部環(huán)境變化時；變更控制、偏差處理、客戶投訴、糾正和預(yù)防措施制定（CAPA）時;一法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下。啟動和規(guī)劃一個質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可能包括以下步驟：確定風(fēng)險(xiǎn)評估的問題，包括風(fēng)險(xiǎn)潛在性的有關(guān)假設(shè)一收集和組織信息，評估相關(guān)的潛在危害源一明確決策時如何使用信息、評估和結(jié)論一明確評估項(xiàng)目小組成員以及必要的資源一制定風(fēng)險(xiǎn)管理

23、進(jìn)程的日程和預(yù)期結(jié)果評估項(xiàng)目小組人員要有足夠具有經(jīng)驗(yàn)、知識、技能的專業(yè)人員；應(yīng)包含：生產(chǎn)、工程、QC、QA或其他需要的人員。5、風(fēng)險(xiǎn)評估方法風(fēng)險(xiǎn)評估的內(nèi)容(1)什么將會出現(xiàn)問題？(2)將會出現(xiàn)問題的可能性是什么？(3)后果(嚴(yán)重性)將是什么？風(fēng)險(xiǎn)評估的方法(1)流程圖、對賬單、流程繪制、因果圖等(2)結(jié)合了觀察，趨勢和其它信息得來：投訴，質(zhì)量缺陷，偏差和資源分配的處理。風(fēng)險(xiǎn)評估的過程包括：風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)、風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)判定風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)分析是對已確認(rèn)危害的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)，探索風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)中所確認(rèn)之問題可能出現(xiàn)的可能性和能檢測到它們的能力，進(jìn)行以下工作步驟

24、：(1)進(jìn)行危害分析，并確定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序中每個步驟的預(yù)防措施；(2)確定關(guān)鍵控制點(diǎn)；(3)確定關(guān)鍵限度；(4)監(jiān)控關(guān)鍵控制點(diǎn)；(5)當(dāng)監(jiān)測表明關(guān)鍵點(diǎn)失控時，建立所要采用的整改措施；風(fēng)險(xiǎn)判定包括評估先前確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的后果，其建立在嚴(yán)重程度、可能性及可檢測性上。嚴(yán)重程度(S):主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)重程度分為四個等級:嚴(yán)重程度(S)描述關(guān)鍵(4)直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整莊或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用；直接影響GMP原則，危害產(chǎn)品生產(chǎn)活動(Wj(3)直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整莊或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回；不符

25、合GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲?jì)中產(chǎn)生偏差中(2)盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影口向產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性；此風(fēng)險(xiǎn)可能造成資源的極度浪費(fèi)或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響低盡管此類風(fēng)險(xiǎn)不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響可能性程度（P）:測定風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性。工藝僚作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級：可能性（P）描述極高（4）極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤(Wj(3)偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤中(2)很少發(fā)生，如：

26、需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗低發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行的自動化操作失敗5.5.3可檢測性（D）:在潛在風(fēng)險(xiǎn)造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下:可檢測性（D）描述極低（4）不存在能夠檢測到錯誤的機(jī)制低通過周期性手動控制可檢測到錯誤中(2)通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤局自動控制裝置到位，檢測錯誤（例：警報(bào)）或錯誤明顯（例：錯誤導(dǎo)致不能繼續(xù)進(jìn)入下一階段工2）RPN（風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先系數(shù)）計(jì)算：將各不同因素相乘；嚴(yán)重程度、可能性及可檢測性，可獲得風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)（RPN=S*P*D）RPN>16或嚴(yán)重程度=4高風(fēng)險(xiǎn)水平：此為不可接受風(fēng)險(xiǎn)。必須盡快采用控制措施，通過提高可檢測性

27、及降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險(xiǎn)水平。驗(yàn)證應(yīng)先集中于確認(rèn)已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。嚴(yán)重程度為4時，導(dǎo)致的高風(fēng)險(xiǎn)水平，必須將其降低至RPN最大等于816>RPN>8中等風(fēng)險(xiǎn)水平：此風(fēng)險(xiǎn)要求采用控制措施，通過提高可檢測性及(或)降低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險(xiǎn)水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。RPN<7低風(fēng)險(xiǎn)水平：此風(fēng)險(xiǎn)水平為可接受，無需采用額外的控制措施。6風(fēng)險(xiǎn)控制包括為了降低和/或接受風(fēng)險(xiǎn)所做的決定。風(fēng)險(xiǎn)控制的目的在于將風(fēng)險(xiǎn)降低到一個可接受水平。決策者可能會應(yīng)用不同的程序以理解風(fēng)險(xiǎn)控制的最佳水平，包括利益-成本分析。風(fēng)險(xiǎn)控制重點(diǎn)在如下幾個問題：(1

28、)風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？(2)可以采取什么措施來降低，控制或消除風(fēng)險(xiǎn)？(3)在利益，風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的合適平衡是什么？(4)在控制已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)時是否會導(dǎo)致新風(fēng)險(xiǎn)的出現(xiàn)？風(fēng)險(xiǎn)降低的重點(diǎn)在于當(dāng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過了其可接受水平時，所采用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低和避免程序。風(fēng)險(xiǎn)降低可包括降低危害的嚴(yán)重性和可能性時所采取的措施。提高危害和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)現(xiàn)能力的程序也被用作風(fēng)險(xiǎn)控制策略的一部分。在實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)降低措施過程中，新的風(fēng)險(xiǎn)可能也會被引入到系統(tǒng)中，或者提高了其它已有風(fēng)險(xiǎn)的顯著性。因此，合適的做法應(yīng)當(dāng)是重新進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，以確認(rèn)和評價(jià)可能的風(fēng)險(xiǎn)變更。風(fēng)險(xiǎn)接受是接受風(fēng)險(xiǎn)的決定。風(fēng)險(xiǎn)接受可以是接受殘余風(fēng)險(xiǎn)的正式?jīng)Q議，也可以是一

29、個被動決議，其中并沒有指定殘余風(fēng)險(xiǎn)。對于某些類型的危險(xiǎn)，即使最好的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理也不能完全降低風(fēng)險(xiǎn)。在這些情況下，可以認(rèn)為已經(jīng)應(yīng)用了最佳質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略且質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)也降低到了一個可接受水平。風(fēng)險(xiǎn)交流是在決策者及其它有關(guān)方進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)及其管理方面信息的交換和共享。各方可以在風(fēng)險(xiǎn)管理程序的任何階段進(jìn)行交流。溝通方法非正式正式的，應(yīng)當(dāng)要對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的所得結(jié)果進(jìn)行文件化風(fēng)險(xiǎn)審查應(yīng)對風(fēng)險(xiǎn)管理程序的輸出結(jié)果進(jìn)行審查，以考慮新的知識和經(jīng)驗(yàn)，適當(dāng)改進(jìn)相關(guān)措施和參數(shù)，無論這些事件是已計(jì)劃好的（如，產(chǎn)品評審的結(jié)果，檢查，審計(jì)，變更控制）或未計(jì)劃好的（如，失敗研究所得的根本原因，召回）。6、風(fēng)險(xiǎn)的分類管理體系和人員管

30、理：公司有相應(yīng)的文件體系，各類文件均有初期培訓(xùn)、繼續(xù)培訓(xùn)和效果評估，判斷員工的培訓(xùn)，經(jīng)驗(yàn)，資格和體能是否能可靠地完成其操作，是否不會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，詳細(xì)內(nèi)容參見培訓(xùn)管理制度。物料管理：從物料供應(yīng)商選擇開始考慮對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行相關(guān)管理控制，詳細(xì)內(nèi)容參見供應(yīng)商甄選、審計(jì)及變更管理制度、工藝用水日常監(jiān)測管理制度。（四）糾正和預(yù)防措施制度一、目的建立糾正和預(yù)防措施的管理程序，保證產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。二、范圍適用于天吉公司藥品的整個生命周期，包括藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、工業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品終止四個階段。三、責(zé)任本公司各部、室、車間負(fù)責(zé)人。四、內(nèi)容概念糾正措施：為了消除導(dǎo)致已發(fā)現(xiàn)的不符合或其他不良

31、狀況的原因所采取的行動。預(yù)防措施：為了消除可能導(dǎo)致潛在的不符合或其他不良狀況的誘因所采取的行動。糾正措施與預(yù)防措施的本質(zhì)區(qū)別：糾正是用來防止事情的再發(fā)生而預(yù)防用來防止事情的發(fā)生。CAPA主要包括對具體問題的補(bǔ)救性整改措施：通過對問題根本原因的分析，用于解決偏差發(fā)生的深層次的原因，并將才有措施預(yù)防類似問題發(fā)生，對預(yù)防措施進(jìn)行跟蹤，評估實(shí)施效果。藥品質(zhì)量體系（PQS）:為了指導(dǎo)和控制制藥企業(yè)的質(zhì)量而建立的管理體系。根本原因：通過各種方法和工具（例如，原因和影響因素魚骨圖，分析錯誤原因，失敗模式影響分析，模擬問題分析），對問題深入分析而確定問題發(fā)生的內(nèi)在根本因素。職責(zé)企業(yè)所有員工企業(yè)所有員工正確理解

32、糾正和預(yù)防措施（CAPA）規(guī)程的的要求。在不合格問題發(fā)生時，按要求采取適當(dāng)?shù)拇胧?，并?bào)告主管或直接領(lǐng)導(dǎo)。CAPA措施負(fù)責(zé)人CAPA措施負(fù)責(zé)人應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)的計(jì)劃，在規(guī)定期限內(nèi)完成相應(yīng)的整改措施。定期檢查計(jì)劃的進(jìn)展，直到所有的整改措施均已完成并最終得到質(zhì)量管理人員的確認(rèn)、批準(zhǔn)。因特殊原因，整改措施計(jì)劃需要進(jìn)行變更或延長時，應(yīng)在原計(jì)劃完成之日之前提出申請，并得到部門負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)。質(zhì)量部質(zhì)量部負(fù)責(zé)建立和維護(hù)糾正和預(yù)防措施（CAPA）系統(tǒng)。批準(zhǔn)CAPA的執(zhí)行。確保CAPA的合理性、有效性和充分性。批準(zhǔn)CAPA的變更、包括完成期限的延長。跟蹤C(jī)APA實(shí)施進(jìn)展情況。質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)涉及產(chǎn)品召回

33、、藥品監(jiān)督管理部門檢查發(fā)現(xiàn)等風(fēng)險(xiǎn)級別較高問題的整改措施。程序識別對來自與投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量檢測趨勢等的數(shù)據(jù)信息進(jìn)行分析，確定已存在和潛在的質(zhì)量問題。必要時，運(yùn)用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法。詳細(xì)、清楚地對問題進(jìn)行描述，應(yīng)包括誰（職位、姓名）在何時（時間、日期、階段、班次等）何地（場所、廠房設(shè)施、特殊的操作環(huán)境）發(fā)生什么事情（如客戶投訴、外部檢查等）采取的什么措施，目前什么狀態(tài)（產(chǎn)品、物料、儀器等）等詳細(xì)內(nèi)容。上訴資料信息一般應(yīng)有記錄。如：顧客投訴、內(nèi)部質(zhì)量審計(jì)、趨勢分析數(shù)據(jù)、風(fēng)險(xiǎn)分析信息，這對于有效評估、調(diào)查和制定適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施，進(jìn)而從根本上解決問題很

34、有價(jià)值。評估通過評估，確定問題的嚴(yán)重程度，及是否需要采取整改措施。若需要，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估等級確定措施級別。評估主要方面包括：（1）問題所造成的潛在影響評估：確認(rèn)并記錄影響到的所有方面，包括成本、安全、可靠性和客戶滿意度等。（2）對企業(yè)和顧客影響的風(fēng)險(xiǎn)評估：基于影響程度的評估，確認(rèn)問題的嚴(yán)重程度。（3）立即采取的措施：通過潛在影響和風(fēng)險(xiǎn)評估，在糾正預(yù)防措施制定前，有必要采取的立即糾正措施。在生產(chǎn)質(zhì)量活動過程中，能夠采取立即糾正措施解決發(fā)生的問題，無須建立糾正和預(yù)防措施計(jì)劃。立即采取的糾正措施可以不歸入糾正預(yù)防措施體系進(jìn)行管理。在文件中記錄相關(guān)的決定和適當(dāng)?shù)母櫞_認(rèn)后，CAPA即可關(guān)閉。調(diào)查成立調(diào)查

35、小組、制定完整的根本原因分析調(diào)查程序。確定調(diào)查的目的、調(diào)查的方法、人員職責(zé)和所需的資源。調(diào)查問題產(chǎn)生的原因，收集涉及問題相關(guān)所有方面的數(shù)據(jù)，如：設(shè)備、人員、工藝、設(shè)計(jì)、培訓(xùn)、軟件、財(cái)務(wù)等。收集數(shù)據(jù)(距離)：(1)其他相似或相同的問題。(2)物證。如：與問題相關(guān)的樣品、圖片或其他的實(shí)物。(3)管理程序，尤其是與調(diào)查問題有關(guān)的程序。(4)用于培訓(xùn)的文件、參與培訓(xùn)的人員。(5)相關(guān)批記錄。(6)供應(yīng)商或企業(yè)內(nèi)部的檢驗(yàn)報(bào)告書。(7)與產(chǎn)品、原材料質(zhì)量有關(guān)的資料，包括任何偏差、實(shí)驗(yàn)室調(diào)查和特殊的調(diào)查等。(8)試驗(yàn)。(9)與供應(yīng)商有關(guān)的生產(chǎn)過程調(diào)查。(10)供應(yīng)商審計(jì)資料。(11)相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域、設(shè)備、系統(tǒng)

36、等歷史資料。(12)相關(guān)的IQOQPQ驗(yàn)證文件。(13)與調(diào)查相關(guān)的變更控制。(14)有關(guān)產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)讓文件。(15)顧客投訴記錄。(16)相關(guān)藥品監(jiān)督部門檢查報(bào)告。(17)取樣記錄，原始檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、儀器或房間的使用記錄。(18)設(shè)備校驗(yàn)歷史記錄，設(shè)備運(yùn)行參數(shù)記錄。(19)產(chǎn)品年度回顧資料。(20)產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。原因分析對收集的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析，找出最有可能的原因。信息資料分析。通過分析信息資料，確定是否已詳細(xì)說明所報(bào)告問題的影響因數(shù)和范圍；問題是否與類似的問題有關(guān)聯(lián)或正成為某趨勢中的一部分；是否需要額外的信息資料?？赡艿母驹颍豢赡艿募m正/預(yù)防性措施。在以上信息的基礎(chǔ)上，進(jìn)行初步根

37、本原因分析，評估相應(yīng)的事實(shí)，在人、機(jī)、料、法、環(huán)等方面的變化，分析人、機(jī)、料、法、環(huán)變化之間的關(guān)聯(lián)性。如果經(jīng)過分析沒有能確定明確的根本原因或所有可能的原因都已近被排除，那么就需要進(jìn)行進(jìn)一步的分析和評估。分析過程中應(yīng)確保資料信息完全支持所得出的結(jié)論，并對分析過程中的所有活動和結(jié)論予以記錄。根本原因判斷：(1)通過分析小組的分析來確定根本原因。(2)將調(diào)查人員分成小組，利用頭腦風(fēng)暴和因果圖標(biāo)等工具。(3)確定可能的原因：從列出的有關(guān)事實(shí)、關(guān)聯(lián)中排除與資料信息不符的原因，確定所有可能的根本原因。(4)挑選根本原因：根據(jù)人、機(jī)、料、法、環(huán)等相關(guān)變化、相應(yīng)的資料數(shù)據(jù)，在所有可能的根本的原因中，挑選與資料

38、最符合的根本原因。(5)核實(shí)根本原因：核實(shí)最有可能的根本原因和支持結(jié)論的資料。剔除所有與資料信息不符的可能原因。(6)即使沒有確定的根本原因，也應(yīng)記錄原因分析過程中所有活動和得出的結(jié)論。(7)所有用于根本原因分析的支持文件必須作為問題定性和根本原因分析依據(jù)或調(diào)查報(bào)告文件所附的一部分。制訂計(jì)劃針對根本原因制訂全面的、適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防性措施。是否建立CAPA整改小組及整改小組的組成規(guī)模取決于CAPA目標(biāo)達(dá)成的風(fēng)險(xiǎn)級別和困難程度。一般情況下，對風(fēng)險(xiǎn)級別較低的CAPA,由質(zhì)量部確定的CAPA跟蹤協(xié)調(diào)人負(fù)責(zé)確定CAPA整改負(fù)責(zé)人。對于來自于如召回或藥品監(jiān)督部門查發(fā)現(xiàn)等風(fēng)險(xiǎn)級別較高的CAPA,應(yīng)由質(zhì)量受權(quán)人和企業(yè)管理層共同確認(rèn)CAPA整改小組的機(jī)構(gòu)。整改小組成員可以僅負(fù)責(zé)CAPA其中一項(xiàng)行動，也可以貫穿于整個行動。每一CAPA應(yīng)指定措施負(fù)責(zé)人。確定措施方案(1)建立所有可能的解決方案：可以消除根本原因的長期解決方案，對不能消除根本原因的，列出可以降低風(fēng)險(xiǎn)的解決方案。(2)針對確認(rèn)的根本原因，審核每一糾正和預(yù)防措施的恰當(dāng)性。(3)制定的計(jì)劃包含人員職責(zé)、措施行動、計(jì)劃完成時間。(4)按風(fēng)險(xiǎn)級別和審批規(guī)定，糾正和預(yù)防措施計(jì)劃應(yīng)獲得質(zhì)量管理部負(fù)