6樣本量估計-中國臨床試驗注冊中心

1、廣州市社區(qū)2型糖尿病人群血清標志物與骨折風險早期預測的前瞻性隊列研究臨床研究負責單位：南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院主要研究者：楊力、張樺、程彥臻、許雯、李婉媚、歐春泉參加單位及負責人：南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院楊力統(tǒng)計分析單位：南方醫(yī)科大學生物統(tǒng)計學系CRO司：無方案版本號：1.0方案定稿日期：2017年4月25日研究方案摘要題目廣州市社區(qū)2型糖尿病人群血清標志物與脆性骨折風險早期預測的前瞻性隊列研究申辦者楊力主要研究單位南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院研究中心珠江醫(yī)院及海珠區(qū)社區(qū)、廣州市第十二人民醫(yī)院、天河社區(qū)及白云區(qū)太和鎮(zhèn)居民研究目的主要研究目的：通過對廣州社區(qū)人群2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者esRAGE/t糖素成份等骨

2、代謝指標進行動態(tài)隨訪，與經(jīng)典骨折風險評估工具進行對照，尋找對2型糖尿病骨質(zhì)疏松所致脆性骨折有獨立預測價值的生化標志物，更好地評估骨強度和提高高?；颊吖钦埏L險的識別能力。次要研究目的：1、通過對2型糖尿病相關骨質(zhì)疏松的篩查和全面健康宣教，提高社區(qū)群眾對糖尿病相關性骨質(zhì)疏松及其危險因素的知曉率。2、通過對糖尿病相關骨質(zhì)疏松的流行病學調(diào)查，同時篩查高血壓、血脂異常、高血糖、高尿酸和肥胖及其危險因素，了解上述多種慢性疾病的與骨質(zhì)疏松的相關性。3、對篩查中發(fā)現(xiàn)和診斷有糖尿病相關骨質(zhì)疏松的人群進行積極的綜合干預治療措施，以期減緩甚至逆轉(zhuǎn)其早期骨質(zhì)疏松的損害。研究假設2型糖尿病患者血清esRAGE戊糖素比值

3、對脆性骨折風險有早期預測作用。研究設計本研究為多中心、前瞻性、隊列臨床試驗。受試人群納入標準：(1)年齡18-65歲(2)根據(jù)1999年WH郵尿病診斷標準，明確診斷為2型糖尿病(3)對照組為與實驗組年齡及性別匹配的人群，在相同時期在無糖尿病人群中招募而來。排除標準：以下患者丕能參加本研究：(1)1型糖尿病及其他特殊類型糖尿??；(2)糖尿病相關的急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等；(3)在過去12個月內(nèi)使用過影響骨代謝的藥物(如活性維生素D雙瞬酸鹽、降鈣素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑和雌激素、曝唾烷二酮)；(4)患有已知對骨有影響的疾病(甲狀腺機能亢進及甲狀腺機能減退、甲狀旁腺機能亢進及甲狀

4、旁腺機能減退、庫興綜合征、慢性腎衰、腎小管酸中毒、胃切除術后所致骨質(zhì)疏松、肝病所致骨質(zhì)疏松、類風濕病、胃腸吸收功能障礙所致骨質(zhì)疏松)；(5)廢用性骨質(zhì)疏松；(6)皮膚疾病無法接受陽光照射者；(7)使用糖皮質(zhì)激素超過3個月。抽樣方法無診斷標準目前我國糖尿病診斷標準、骨質(zhì)疏松診斷標準、骨折診斷標準樣本量樣本量計算依據(jù)，根據(jù)2型糖尿病患者esRAGE戊糖素的OR值為主要指標進行樣本量估算。通過查閱文獻，已知多2型糖尿病患者esRAGE/t糖素的OR值為0.34,。設定a=0.05,檢驗效能為80%米用樣本量估算專業(yè)軟件PASS10.0軟件，求得樣本量為395例，考慮本試驗預計的病例退出率為20%需4

5、48例，該研究樣本量為450例。位計復公琦:N=1L“優(yōu)-聯(lián)"R）whereistheeventrateat=0andf；istheeventrateat=11Aisdieproponionofthesamplewith=I.andPistheoveralleventralegivenbyP=（l-砒+"）.主要暴露因素主要的暴露和對照是有無糖尿病，以及esRAGE/t糖素比值結(jié)局變量主要終點：新發(fā)或再發(fā)脆性骨折(牌骨、腕骨、椎體骨折)次要終點：受試對象出現(xiàn)骨質(zhì)疏松數(shù)據(jù)采集與管理以調(diào)查問卷和體檢的形式米集數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)錄入與管理由統(tǒng)計單位指定數(shù)據(jù)管理員負責。數(shù)據(jù)管理員應與主要研

6、究按病例報告表中各指標數(shù)值的范圍和相互關系擬定數(shù)據(jù)范圍檢查和邏輯檢查內(nèi)容。并編寫相應的計算機程序，在輸入前控制錯誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯誤原因加以改正，所有錯誤內(nèi)容及修改結(jié)果應有記錄并妥善保存。隨訪每1年進行血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)，與骨代謝有關的生化指標、X線照片、骨密度測定的復查，統(tǒng)計新發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折病例。每半年進行電話隨訪，隨訪3年后，綜合分析血清esRAGE/戊糖素比值對骨質(zhì)疏松性骨折的早期預測作用及血糖、血壓、血脂控制對相關標志物的影響。統(tǒng)計學方法統(tǒng)計假設：2型糖尿病患者血清esRAGE/戊糖素比值對骨折風險有早期預測作用。主要統(tǒng)計分析方法：的資料給出均數(shù)、標準差和可信區(qū)間，必

7、要時給出最小值、最大值、P25、中位數(shù)和P75等；配對的資料給出差值的均數(shù)和標準差；用非參數(shù)方法時，給出中位數(shù)和平均秩次。計數(shù)資料給出頻數(shù)分布及相應的百分數(shù)。等級資料給出頻數(shù)分布及相應的百分數(shù)，以及中位數(shù)和平均秩次。定性資料給出陽性率、陽性數(shù)和分母的例數(shù)。1 研究背景與目的6.1.1 研究背景6.1.2 研究目的8.1.3 研究假設9.2 試驗設計9.3 研究對象（隊列人群選擇）9.3.1 診斷標準9.3.2 入選標準1.0.3.3 排除標準1.0.4 觀察指標（變量定義及觀測的時間與節(jié)點）114.1 一般臨床特征指標（含人口學指標）114.2 主要暴露因素/影響預后因素（包括對照選擇）114

8、.3 研究終點1.1.4.4 潛在混雜變量1.2.5 樣本量估計1.26 數(shù)據(jù)采集與數(shù)據(jù)管理1.46.1 數(shù)據(jù)來源1.4.6.2 數(shù)據(jù)采集1.4.6.3 數(shù)據(jù)庫1.5.6.4 數(shù)據(jù)管理計劃與質(zhì)量控制1.57 統(tǒng)計分析1.5.8 倫理考慮1.6.9 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證1.610 組織實施（時間進度）1.611 參與各方責任及簽名1.712 參考文獻1.7.1 研究背景與目的1.1 研究背景根據(jù)2014年一項近十年我國各地區(qū)骨質(zhì)疏松癥流行病學狀況報告1，目前我國約2.1億人存在低骨量問題，全國40歲以上的骨質(zhì)疏松患者已達到1.12億，隨老齡化社會的進展，這一比例還將逐步增加；國際骨質(zhì)疏松基金會(I

9、OF)報告2也指出，在2010年，中國50歲及以上的人口中發(fā)生了大約230萬例骨折，這一數(shù)字預計將在2050年上升到600萬例。骨質(zhì)疏松骨折是老年人致死、致殘最常見的原因3，2013年中國骨質(zhì)疏松骨折防治藍皮書中指出:50歲以上女性椎體骨折的發(fā)病率達到15%牌骨骨折1年內(nèi)，可導致死亡率增加1020%。因此骨質(zhì)疏松骨折成為影響人民身體健康和醫(yī)療支出的重大社會衛(wèi)生問題。糖尿病是造成骨質(zhì)疏松的最主要的危險因素之一，隨著經(jīng)濟水平飛速發(fā)展及生活方式的變化，我國的2型糖尿病發(fā)病率急劇升高，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院寧光教授與中國疾病預防控制中心趙文華帶領的研究團隊的最新研究結(jié)果顯示5 ：我國18歲及以

10、上成人樣本中，根據(jù)國際最新臨床診斷標準進行診斷的糖尿病估測患病率為11.6。糖尿病導致骨質(zhì)量惡化所引發(fā)的骨質(zhì)疏松可使髖部、腕部、脊柱骨折風險增加27倍致殘、致死率明顯升高，嚴重威脅中國老年人群的健康和生活質(zhì)量，并造成沉重的家庭、社會和經(jīng)濟負擔。早期防治糖尿病性骨質(zhì)疏松，提高糖尿病患者對骨量丟失及相關危險因素的知曉率、尋找能早期有效預測骨折風險和生化標志物是預防和盡早治療的重要前提，將會極大地提高糖尿病病人的生活質(zhì)量和節(jié)省社會資源。而且，構建以社區(qū)為基礎，建立患者社區(qū)檔案與綜合醫(yī)院常規(guī)診療相結(jié)合，在社區(qū)進行糖尿病骨質(zhì)疏松高風險人群篩查、教育、治療的模式是有效防治糖尿病所致骨折的策略。本項目參照國

11、外前瞻性研究的成功經(jīng)驗，開展2型糖尿病骨質(zhì)疏松骨折風險預測因素的前瞻性研究，以期達到減少并延緩骨折及再次骨折的發(fā)病率、降低致殘率的目的，為今后建立有效的糖尿病相關性骨質(zhì)疏松早期篩查、疾病發(fā)展監(jiān)控與干預體系提供理論依據(jù)與技術支持。國內(nèi)外概況糖尿病導致骨質(zhì)損傷涉及高血糖滲透性利尿?qū)е骡}磷代謝異常、胰島素促成骨作用減弱、胰島素樣生長因子(insulinlikegrowthfactor,IGF)缺乏，及AGEs-RAGE途徑7等多種因素。在糖尿病人群，常伴有其他的危險因子和糖尿病發(fā)生協(xié)同作用，使糖尿病相關骨質(zhì)疏松的風險大大增加。l型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的患病率高達48%72%網(wǎng)。研究證實，T2DM1骨折

12、的獨立危險因素，在老年人中T2DF#折危險增加50-80%。對2型糖尿病患者來說，血糖控制較差者骨折風險較非糖尿病者及血糖控制良好患者增高47%62%9。其股骨頸、脊柱骨折的風險較正常人群分別增加1.7倍和3.1倍10,11。確定客觀有效的糖尿病相關骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險因素，篩選早期、穩(wěn)定、可靠的、可預測糖尿病相關骨質(zhì)疏松發(fā)生的標志物是有效阻止DMT質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的前提和方法。目前，常用的骨折風險評估包括國際骨質(zhì)疏松基金會（IOF）的骨質(zhì)疏松癥風險1分鐘測試題、亞種人骨質(zhì)疏松自我篩查工具以及世界衛(wèi)生組織骨折危險預測系統(tǒng)（FractureRiskAlgorithm,FRAX。但這些模型未納入糖尿

13、病相關的危險因素，且缺乏中國人群的藥物經(jīng)濟學研究。因此，現(xiàn)今臨床上對糖尿病相關骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險因素缺乏有效的評估方法。大量的臨床研究已證明，糖尿病患者中骨質(zhì)疏松性骨折風險較正常人群明顯增加，雙能X線骨密度儀（DEXA是美國FDA通過的唯一可以稱為骨密度儀并允許用于測量單位面積的骨密度和監(jiān)控骨密度變化的儀器，被視為金標準，是測量骨密度最可取的方法4,12，但在糖尿病患者中骨密度的改變與骨折風險不成比例。例如一項meta分析13表明，在1型糖尿病中基于BMW算出的骨折相對危險度（RR為1.4，但實際T1DM勺牌部骨折相對危險度（RR卻高達6.9,故降低的BMK能完全解釋骨質(zhì)疏松性骨折。另一方面，

14、T2DM與非DM患者比較，椎體骨折風險增加，但BMK減反增14。Melton等15通過定量計算體層攝影（QCT）對49例糖尿病患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的骨密度顯著高于對照組，但這種增高主要集中在小梁骨部位。雖然糖尿病患者組檢測的骨強度高于對照組，由于體重增加，兩者的強度負荷比無差異，因此糖尿病患者并不能從增高的骨密度中獲益更多。所以部分2型糖尿病患者獨立于骨密度的骨折風險增加或許是由一些無法被雙能x線吸收測量法（DXA）捕獲到的骨結(jié)構變化導致。以上均說明糖尿病骨質(zhì)疏松是長期血糖升高導致骨質(zhì)量改變的結(jié)果，單純使用骨密度作為糖尿病骨質(zhì)疏松骨折風險的預測因素，顯然是不合理的。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血

15、清及尿中的糖基化終末產(chǎn)物（Advancedglycationendproducts,AGEs汲其受體（RAGE水平與糖尿病及老年性骨質(zhì)疏松明顯相關。AGEs體內(nèi)蛋白質(zhì)經(jīng)非酶催化的Maillard反應形成的多種結(jié)構穩(wěn)定而不可逆的化合物，其主要成分為戊糖素。AGEs隨著年齡增長形成和累積，高糖導致大量AGEs在各器官組織包括骨基質(zhì)中生成，大量AGEsft骨組織中積聚引起問質(zhì)干細胞凋亡，阻止其分化成脂肪組織、軟骨和骨16。Hein17等檢測116名無糖尿病的骨質(zhì)疏松組患者，發(fā)現(xiàn)血清AGEsK平明顯高于正常對照組。2008年YamamotO8等報道，經(jīng)BMD血糖、腎功能校正后，絕經(jīng)后T2DM并椎骨骨折

16、患者較對照組的血清AGEs水平顯著增高，這顯示其與椎骨骨折有關。Dong等19通過自體熒光強度測定成功檢測了骨骼標本中積聚的AGEs同時發(fā)現(xiàn)當AGEs的熒光強度超過80（青年）或125（老年）時，骨表面的吸收小孔密度即顯著增高，提示破骨細胞的骨吸收活動受到濃度的影響。以上均說明高水平AGEs有可能是預測糖尿病性及老年性骨質(zhì)疏松骨折的獨立危險因素。血清可溶RAGEsRAGE是細胞月I表面的RAGES過選擇性脫落酶（sheddase）或拼接變異從全長中分裂而成，其中血清內(nèi)源性分泌型RAGE（esRAGE是RAGE兌去C端的拼接單體。最近的研究顯示，T2DM伴椎骨骨折患者的esRAGE戊糖素比例顯著

17、降低20。多元邏輯回歸分析調(diào)整了年齡、血肌酐、糖尿病時間、治療方案、骨質(zhì)疏松風險因子、腰椎BMDt,顯示血清esRAG醫(yī)口esRAGE/t糖素比例減少是T2DM椎骨骨折的獨立因素20。這說明當esRAGE量較少，不能與AGE疣分結(jié)合，可能使AGEstfRAGE勺結(jié)合增力口，并產(chǎn)生對骨的有害作用，從而導致椎骨骨折風險的增力口。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)提示血清中戊糖素水平的升高和esRAGE糖素比例的減少可作為比BMD®為有效的標志物，評估糖尿病患者椎骨骨折的發(fā)生風險。以上研究說明，通過檢測血清及尿液中的AGE成分，可能作為評估糖尿病患者骨折發(fā)生風險的有效指標。上述的探索性指標，已有許多基礎研

18、究與小樣本橫斷面臨床研究結(jié)果作為理論基礎，并且多數(shù)操作簡便，易于推廣，可初步明確為反映糖尿病骨質(zhì)疏松風險的指標，但目前這些指標在各種人群間差異疾病進程中的變化以及反映風險的切點仍未明確，急需一個前瞻性研究的驗證與深入探討。因此，我們擬參照國外前瞻性研究的成功經(jīng)驗，與社區(qū)醫(yī)院合作，在完成廣東省科技計劃項目資助的“構建社區(qū)糖尿病監(jiān)測與干預的研究”基礎上，對2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者進行檢測，并與經(jīng)典骨折風險評估工具進行對照，在隨訪過程中動態(tài)觀察標志物水平變化，尋找對2型糖尿病骨質(zhì)疏松骨折有預測價值的生化標志物，以期達到早期診斷、早期干預，降低致殘率的目的，同時為廣東省在目前醫(yī)療衛(wèi)生條件下開展骨質(zhì)疏松防

19、治工作提供理論依據(jù)。1.2 研究目的主要目的：通過對廣州社區(qū)人群2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者esRAGE戊糖素成份等骨代謝指標進行動態(tài)隨訪，對T2DM#折患者的esRAGE戊糖素成份等骨代謝指標進行橫斷面研究，了解T2DMS者中esRAGE/t糖素成份的變化情況以及骨折的發(fā)生率。同時，與經(jīng)典骨折風險評估工具進行對照，尋找對2型糖尿病骨質(zhì)疏松脆性骨折有獨立預測價值的生化標志物，更好地評估骨強度和提高高?；颊吖钦埏L險的識別能力。次要目的：1、通過對糖尿病相關骨質(zhì)疏松的篩查和全面健康宣教，提高社區(qū)群眾對糖尿病相關性骨質(zhì)疏松及其危險因素的知曉率。2、通過對糖尿病相關骨質(zhì)疏松的流行病學調(diào)查，同時篩查高血壓、高

20、脂血癥、高血糖、高尿酸和肥胖及其危險因素，了解上述多種慢性疾病的與骨質(zhì)疏松的相關性。3、對篩查中發(fā)現(xiàn)和診斷有糖尿病相關骨質(zhì)疏松的人群進行積極的綜合干預治療措施，以期減緩甚至逆轉(zhuǎn)其早期骨質(zhì)疏松的損害。1.3 研究假設2型糖尿病患者血清esRAG或糖素比值對骨折風險有早期預測作用。2 試驗設計本研究為多中心、前瞻性、隊列臨床試驗。隨訪期為3年。3 研究對象（隊列人群選擇）海珠區(qū)昌崗社區(qū)、天河區(qū)、白云區(qū)太和鎮(zhèn)社區(qū)居民，流行病學調(diào)查研究基礎上正常人群、2型糖尿病人群。3.1 診斷標準附：糖代謝狀態(tài)分類:糖代謝分類靜脈血漿葡萄糖（mmol/L）空腹血糖（FPG糖負荷后2h血糖正常血糖（NGR<6.

21、1<7.8空腹血糖受損（IFG）6.1<7.0<7.8糖耐量減低（IGT）<7.07.8<11.1糖尿病（DM>7.0>11.1附：目前我國糖尿病診斷標準如下:診斷標準靜脈血漿葡萄糖水平（mmol/L）(1)糖尿病癥狀加隨機血糖(或)>11.1(2)空腹血糖(或)>7.0(3)OGTT2小時血糖>11.1無糖尿病癥狀者，需另日重復測定血糖明確診斷。附：目前我國骨質(zhì)疏松診斷標準如下:與健康成人骨峰值比較正常BMD>-1SD>-1骨量低下-2.5SD<BMD<-1SD-2.5、-1骨質(zhì)疏松癥BMD2.5SD三-2.

22、5嚴重骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥+伴有一處或多處骨折椎體壓縮性骨折診斷：X線平片表現(xiàn)為椎體壓縮呈楔形，前緣變短，無骨折線，呈橫行不規(guī)則帶狀致密帶，上下椎間隙一般保持正常。按Genant半定量法分級，根據(jù)椎體壓縮的形態(tài)分為4個級別，0級：椎體形態(tài)正常；1級：椎體前部、中部或后部的輕度壓縮，壓縮高度約20%25%,壓縮面積約10%20%;2級：椎體中度壓縮，壓縮高度約25%40%,壓縮面積約20%40%;3級：椎體重度壓縮，壓縮高度和(或)面積達到40%以上。其他部位骨折的診斷：X線片可見骨折線，此外骨質(zhì)疏松性骨折還有骨質(zhì)疏松的表現(xiàn)，如骨密度降低、骨小梁稀疏、骨皮質(zhì)變薄、骨髓腔擴大等。3.2 入選標準(

23、1)年齡18-65歲(2)根據(jù)1999年WHO!尿病診斷標準，明確診斷為2型糖尿病(3)對照組為與實驗組年齡及性別匹配的人群，在相同時期在無糖尿病人群中招募而來。1.3 排除標準(1) 1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病；(2)糖尿病相關的急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)等；(3)在過去12個月內(nèi)使用過影響骨代謝的藥物(如活性維生素D雙瞬酸鹽、降鈣素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑和雌激素、噻唑烷二酮）；（4）患有已知對骨有影響的疾?。谞钕贆C能亢進及甲狀腺機能減退、甲狀旁腺機能亢進及甲狀旁腺機能減退、庫興綜合征、慢性腎衰、腎小管酸中毒、胃切除術后所致骨質(zhì)疏松、肝病所致骨質(zhì)疏松、類風濕病、胃腸吸收

24、功能障礙所致骨質(zhì)疏松）（5）廢用性骨質(zhì)疏松；（6）皮膚疾病無法接受陽光照射者；（7）使用糖皮質(zhì)激素超過3個月。1.4 病人招募對象：海珠區(qū)昌崗社區(qū)、天河社區(qū)及白云區(qū)太和鎮(zhèn)社區(qū)居民，流行病學調(diào)查研究基礎上正常人群、糖耐量異常人群、糖尿病人群；篩查前通過發(fā)放科普宣傳手冊、開展社區(qū)健康教育講座、組織專家進入社區(qū)義診、媒體報道等方式擴大普通群眾對糖尿病相關骨質(zhì)疏松的認識。篩查中工作人員登門進行問卷調(diào)查（附件1）同時進行講解相關健康知識。通過對糖尿病的初步篩查，根據(jù)篩查結(jié)果，建立隨診檔案，篩查數(shù)據(jù)錄入檔案，作為長期追蹤干預起點，動態(tài)觀察血清生化標志物水平變化，研究廣州市社區(qū)糖尿病人群血清標志物與骨折風險

25、早期預測的相關性。4 觀察指標（變量定義和測量方法及觀測的時間與節(jié)點）4.1 一般臨床特征指標（含人口學指標）臨床特征指標：血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)、骨代謝、骨密度相關測定值、隨訪1年半后入試者血清esRAGE戊糖素比值等人口學指標：受試對象性別、年齡、民族、身高、體重、受教育程度、工種、病史等4.2 主要暴露因素/影響預后因素（包括對照選擇）主要的暴露和對照是有無糖尿病，以及esRAG或糖素比值4.3 研究終點主要研究終點：新發(fā)或再發(fā)脆性骨折（髖骨、腕骨、椎體骨折）次要研究終點：受試對象出現(xiàn)骨質(zhì)疏松4.4 潛在混雜變量女性絕經(jīng)4.5 隨訪計劃動態(tài)觀察血清生化標志物水平變化1. 每1

26、年復查血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等；2. 與骨代謝有關的生化檢查：(1) 1)血清總鈣、游離鈣、無機磷、鎂；(2) 血清總堿性磷酸酶(TALP和骨堿性磷酸酶(BALP;(3) 血清骨鈣素、降鈣素、25(OH)D、1,25雙羥維生素D3血漿抗灑石酸酸性磷酸酶(TPACP)、血I型膠原C端肽(S-CTX)；(4) 懷疑有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松還應檢測：血甲狀旁腺激素(PTH、皮質(zhì)醇、性激素、血尿輕鏈、腫瘤標志物；(5) 血清esRAGE戊糖素比值。3. X線照片：可觀測不同部位如脊椎骨、股骨上端及跟骨骨骼的密度、形狀，骨小梁的數(shù)量、形態(tài)及分布；4. 骨密度測定：雙能X線骨密度儀(DEXA;5. 骨

27、活檢和骨組織形態(tài)定量分析：此為有創(chuàng)性檢查，一般情況下不作。只有當臨床懷疑為骨軟化、骨質(zhì)疏松-骨軟化癥(osteoporomalacia)、變形性骨炎或血液系統(tǒng)疾病時，應爭取進行此項檢查，以詳細了解骨組織的超微結(jié)構和組織化學特征，得到靜態(tài)與動態(tài)的組織形態(tài)計量學資料。5 研究步驟基線符合研究入選和排除標準的患者入組研究，收集以下數(shù)據(jù)：1. 簽署知情同意書；2. 核對入選/排除標準；3. 患者的一般情況(年齡、性別、身高、體重、腰圍、臀圍、腰臀比、BMI、踝肱比值等)；4. 2型糖尿病病史及伴隨病史；5. 實驗室檢查：血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等，骨代謝、血清esRAGE/戊糖素比值有關的生

28、化檢查；6. X線照片；7. 超聲跟骨骨密度。訪視1基線1年后，收集以下數(shù)據(jù)：1 .患者的一般情況；2 .血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等與骨代謝有關的生化檢查;3 .X線照片；4 .骨密度測定。訪視2訪視2年后，收集以下數(shù)據(jù)：1 .患者的一般情況；2 .血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等與骨代謝有關的生化檢查;3 .X線照片；4 .骨密度測定。訪視3訪視3年后，收集以下數(shù)據(jù)：1 .患者的一般情況；2 .血壓、血糖、肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等與骨代謝有關的生化檢查;3 .X線照片；4 .骨密度測定。研究流程圖收集項目基線（0天）訪視1（1年）訪視2（2年）訪視3（3年）知情同意書V核對入選

29、/排除標準V患者的一般情況VVVV2型糖尿病病史及伴隨病史V實驗室檢查VVVVX線照片VVVV超聲跟骨骨密度VVVV收集檢查檢驗數(shù)據(jù)VVVV新發(fā)或再發(fā)脆性骨折VVV半年一次電話隨訪糖尿病并發(fā)癥情況6樣本量估計樣本量計算依據(jù)，根據(jù)2型糖尿病患者esRAGE戊糖素的ORfi為主要指標進行樣本量估算。通過查閱文獻，已知多2型糖尿病患者esRAGE戊糖素的OR值為0.34,。設定a=0.05,檢驗效能為80%采用樣本量估算專業(yè)軟件PASS10.0軟件，求得樣本量為395例，考慮本試驗預計的病例退出率為20%需448例，該研究樣本量為450例。樣本量計算公式：.朋u小(i)+止2一N=億一甲(1-R)w

30、here吊istheeventrateat禹二。and月istliceventrateat=11/?istheproponionofthesamplewith8二1,andPistheoveralleventr?tegivenbyP=(I-&出+/?(/?).7數(shù)據(jù)采集與數(shù)據(jù)管理1.1 數(shù)據(jù)來源來源于珠江醫(yī)院及海珠區(qū)社區(qū)、廣州市第十二人民醫(yī)院、天河社區(qū)及白云區(qū)太和鎮(zhèn)1.2 數(shù)據(jù)采集1.3 數(shù)據(jù)庫采用Epidata數(shù)據(jù)庫。1.4 數(shù)據(jù)管理計劃與質(zhì)量控制(1) 數(shù)據(jù)管理員在數(shù)據(jù)錄入前應核查數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)問題及時通知研究者，要求研究者做出回答。各種疑問及解答的交換應當采用疑問表(DRQ)形式。(

31、2) 數(shù)據(jù)管理員在進行數(shù)據(jù)錄入前，要了解觀察表格各項目的內(nèi)容及編碼情況，將編碼工作過程記錄于編碼本保存。數(shù)據(jù)庫命名應規(guī)范、易讀、易查找。并保證其正確、安全和保密。(3) 數(shù)據(jù)錄入與管理由統(tǒng)計單位指定數(shù)據(jù)管理員負責。(4) 數(shù)據(jù)管理員應與主要研究者一起，按病例報告表中各指標數(shù)值的范圍和相互關系擬定數(shù)據(jù)范圍檢查和邏輯檢查內(nèi)容。并編寫相應的計算機程序，在輸入前控制錯誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯誤原因加以改正，所有錯誤內(nèi)容及修改結(jié)果應有記錄并妥善保存。8 統(tǒng)計分析(1)統(tǒng)計軟件：采用SAS9.4統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。(2) 基本原則：所有統(tǒng)計推斷均采用雙側(cè)檢驗，具有統(tǒng)計意義的檢驗水準定為0.05，參數(shù)的可信區(qū)間

32、估計采用95可信區(qū)間。盡可能采用參數(shù)方法，當數(shù)據(jù)不滿足參數(shù)方法條件時，可采用數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換方法使其滿足條件，若仍不滿足，可考慮采用非參數(shù)方法。(3) 缺失數(shù)據(jù)：當個別試驗對象某一主要療效數(shù)據(jù)缺失時，從統(tǒng)計和專業(yè)角度決定補缺方式。脫落病例缺失者，用前一次測定數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)。(4) 異常數(shù)據(jù)：僅對主要評價指標進行判定。進行統(tǒng)計和專業(yè)的分析，決定取舍(5) 描述統(tǒng)計量：計量資料給出均數(shù)、標準差和可信區(qū)間，必要時給出最小值、最大值、P25、中位數(shù)和P75等；配對計量資料給出差值的均數(shù)和標準差；用非參數(shù)方法時，給出中位數(shù)和平均秩次。計數(shù)資料給出頻數(shù)分布及相應的百分數(shù)。等級資料給出頻數(shù)分布及相應的百分數(shù)，以及中位數(shù)和

33、平均秩次。定性資料給出陽性率、陽性數(shù)和分母的例數(shù)。(6) 基線數(shù)據(jù)的分析：對基線數(shù)據(jù)(包括人口學指標等)進行描述分析。(7) 影響因素分析：基于生存分析，Logistic回歸模型進行分析上述分析方法未盡之處詳見統(tǒng)計分析計劃書。9 倫理考慮確保本臨床研究遵循赫爾辛基宣言和中國有關臨床研究研究法規(guī)。受試者自愿簽署知情同意書后，方可入選進行臨床研究。研究人員保證維護受試者的隱私。10質(zhì)量控制和質(zhì)量保證9.1 標準操作規(guī)程所有研究過程均應建立標準化操作規(guī)程，中辦者及研究者均應履行各自職責，并嚴格遵循臨床試驗方案，采用標準操作規(guī)程，以保證臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)的實施。9.2 實驗室的質(zhì)控每個中

34、心的實驗室需要建立實驗觀測指標的標準操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序。9.3 臨床監(jiān)查申辦者任命監(jiān)查員對臨床試驗進行監(jiān)查，指導研究者按照試驗方案及GCP的要求進行臨床試驗。9.4 稽查中辦者負責本試驗的稽查，并向研究者提供稽查證明。11組織實施（時間進度）項目實施年限及年度計劃安排項目實施總年限五年年度計劃安排時間進度階段目標主要內(nèi)容及成果2016年9月-2017年3月宣傳、培訓、篩查籌備2017年3月-2020年3月健康宣教、登記、篩查、相關實驗室檢查2020年3月-2020年12月對十預防治階段所獲得的數(shù)據(jù)進行匯集和整理，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，撰寫并發(fā)表部分論文，對篩查結(jié)果申報階段成果2020年12月-20

35、21年9月全面總結(jié)上述研究工作并撰寫論文，結(jié)題報告，申請成果鑒定,提出進一步的研究計劃12參與各方責任及簽名13參考文獻1 .李旭云，近十年我國各地區(qū)骨質(zhì)疏松癥流行病學狀況，in第十四屆國際骨質(zhì)疏松研討會暨第十二屆國際骨礦研究學術會議2014:中國浙江杭州.第7頁.2 .Lips,P.,etal.,ValidationoftheIOFqualityoflifequestionnaireforpatientswithwristfracture.OsteoporosInt,2010.21(1):p.61-70.3 .Consensusdevelopmentconference:diagnosis,

36、prophylaxis,andtreatmentofosteoporosis.AmJMed,1993.94(6):p.646-50.4 .劉忠厚，楊定焯與朱漢民，中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標準(第二稿),in全國老年骨質(zhì)疏松專題學術研討會2000:廈門.第3036頁.5 .趙文華與寧光，2010年中國慢性病監(jiān)測項目的內(nèi)容與方法.中華預防醫(yī)學雜志，2012.46(5):第477-479頁.6 .Rakel,A.,etal.,Osteoporosisamongpatientswithtype1andtype2diabetes.DiabetesMetab,2008.34(3):p.193-205.7

37、.Suga,T.,etal.,Activationofreceptorforadvancedglycationendproductsinducesosteogenicdifferentiationofvascularsmoothmusclecells.JAtherosclerThromb,2011.18(8):p.670-83.8 .Liu,E.Y.,etal.,Doeslowbonemineraldensitystartinpost-teenageyearsinwomenwithtype1diabetes?DiabetesCare,2003.26(8):p.2365-9.9 .Oei,L.,

38、etal.,Highbonemineraldensityandfractureriskintype2diabetesasskeletalcomplicationsofinadequateglucosecontrol:theRotterdamStudy.DiabetesCare,2013.36(6):p.1619-28.10 .Melton,L.R.,etal.,Fractureriskintype2diabetes:updateofapopulation-basedstudy.JBoneMinerRes,2008.23(8):p.1334-42.11 .Janghorbani,M.,etal.,Systematicreviewoftype1andtype2diabetesmellitusandriskoffracture.AmJEpidemiol,2007.166(5):p.495-505.12 .李寧華等，中國部分地區(qū)中老年人群原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患病率研究.中華骨科雜志，2001.21(5):第275-278頁.13