仿制藥項目開發(fā)一般流程

1、項目開發(fā)序號階段工作內(nèi)容目標(biāo)01研究前準(zhǔn)備對照品，儀器，設(shè)備、試劑及耗材等確認(rèn)/采購/準(zhǔn)備；全部到位/確認(rèn)。注：對照品要有發(fā)票，發(fā)票復(fù)印件及中檢所出庫單交與法規(guī)部。參比制劑采購：從調(diào)研確定的備選廠家/原創(chuàng)廠家購買；原料藥的采購：從調(diào)研確定的備選廠家購買；輔料采購。全部到位。注：參比制劑要有購買發(fā)票；原輔料供應(yīng)商的資質(zhì)證明性文件（營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、GMP證書、注冊批件或進(jìn)口注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、廠家COA、供貨協(xié)議，發(fā)票）要齊全；供貨協(xié)議、發(fā)票復(fù)印件及上述其他文件交與法規(guī)部。02處方前研究原料藥質(zhì)量對比分析，選擇質(zhì)量較優(yōu)的原料藥廠家作為供應(yīng)商。出具原料藥供應(yīng)商篩選報告；確定原料藥供應(yīng)商；了解原料

2、藥的理化性質(zhì)。參比制劑全面考察（外觀，片重，溶出曲線，包材等）及溶出度分析方法開發(fā)及確定。注：首選進(jìn)口原創(chuàng)上市品。如無則購買國內(nèi)上市品，進(jìn)行對比研究，選擇質(zhì)量較優(yōu)的上市品作為參比制劑。出具參比制劑篩選報告/參比制劑考察報告（包括溶出曲線具體測定方法）；確定參比制劑廠家；初步確定制劑產(chǎn)品所用包材。原輔料重點項目檢查（基地工廠提供的原輔料只要索取檢驗報告單即可，外購的原輔料需要進(jìn)行檢查）。確認(rèn)所用的原輔料符合制劑要求。03處方工藝開發(fā)原輔料相容性試驗；處方工藝設(shè)計；處方工藝優(yōu)化；小試處方放大；小試樣品穩(wěn)定性考察。確定處方工藝。確定制劑所用包材。注：此部分工作在研究院開展。原輔料相容性試驗在處方確定

3、后進(jìn)行。中試車間放大適應(yīng)性研究考察小試處方工藝是否能放大重現(xiàn)，同時為工藝優(yōu)化提供基本數(shù)據(jù)。中試車間工藝優(yōu)化優(yōu)化確定工藝參數(shù)及參數(shù)范圍。中試車間工藝確認(rèn)；影響因素試驗；微生物方法學(xué)驗證。重現(xiàn)最終確定的處方工藝。影響因素試驗力殺；影響因素試驗報告；微生物限度方法學(xué)驗證報告。注：中試車間確認(rèn)工作完成后，用確認(rèn)批產(chǎn)品開展影響因素試驗及微生物方法學(xué)研究。?起草處方工藝研究總結(jié)報告。處方工藝研究總結(jié)報告。制劑半成品及成品分析方法研究及建立；中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（IPC）。成品及半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及檢驗SOP;中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（IPC）及檢驗SOP0中試車間清潔驗證化學(xué)殘留檢測方法的研究及確立；GMP車間清潔驗證化學(xué)殘

4、留檢測方法的研究及確立。生產(chǎn)基地負(fù)責(zé)出具中試車問及GMP車間化學(xué)殘留檢測方法草案，法規(guī)人員跟進(jìn)。04質(zhì)量研究方法驗證一該項目方法學(xué)驗證項目及內(nèi)容見表1。注：該項工作是在處方確立后/I能進(jìn)仃，若輔料種類發(fā)生變更或輔料用量變化超出指導(dǎo)原則規(guī)定的范圍（詳見已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一），需要重新驗證。質(zhì)重研究（一）力殺的起早和審批。要求：在06項，作啟動時必須完成該部分工作。05GMP車間適應(yīng)性研究按照中試處方工藝，在GMP車間放大生產(chǎn)。注：批次1,批量視GMP車間生產(chǎn)能力及匕基地車間溝通結(jié)果而定。確定的處方工藝能夠工業(yè)化生產(chǎn)；生產(chǎn)出的樣品能夠符合規(guī)定。06三批中試批工藝驗證工藝驗證方案

5、及工藝規(guī)程起草和審批；根據(jù)基地生產(chǎn)車間狀況，起草批記錄，根據(jù)具體情況亦口套用車間的記錄。確定明確的操作方案。工藝驗證批方案；工藝驗證批生產(chǎn)記錄；工藝驗證批IPC記錄；工藝驗證批包裝記錄；工藝驗證批包裝清潔記錄。連續(xù)生產(chǎn)三批樣品，批量為：/批；工藝驗證；起草注冊申報的8號資料。得到經(jīng)過審批的批記錄；成品及半成品檢驗記錄及COA;工藝驗證數(shù)據(jù)匯總；工藝驗證總結(jié)報告；基地連續(xù)中試三批結(jié)束后的總結(jié)報告；最終確定的工藝規(guī)程。07質(zhì)量研究力法驗證二及質(zhì)采用06階段中某一批樣品進(jìn)行質(zhì)量研究（二），具體研究內(nèi)容見表2;與參比制劑的質(zhì)量對比研究；起草申報資料的10、11號資料。質(zhì)量研究（二）方案的起草和審批；質(zhì)

6、量研究的總結(jié)報告；確定申報質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案；量對比研究注：本項工作應(yīng)該在GMP車間試生產(chǎn)工藝未有超出參數(shù)范圍的調(diào)整，處方未變更的前提卜開展研究。08穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究方案起草及審批；工藝驗證三批成品外包完畢，應(yīng)盡快入庫或寄庫，全檢完成后開始進(jìn)行穩(wěn)定性研究。注：本項工作應(yīng)該在GMP車間試生產(chǎn)后X藝未有超出參數(shù)范圍的調(diào)整,處方未變更的前提卜開展研究。保證穩(wěn)定性研究盡快開展，縮短申報周期。09注冊中報按照注冊管理辦法，撰寫要求的申報資料，并提交受理；配合省局進(jìn)行現(xiàn)場核查。項目注冊受理及通過省局現(xiàn)場核查。分析方法驗證項目含量專屬性-空白輔料干擾試驗準(zhǔn)確度線性及范圍系統(tǒng)適用性對照品溶液穩(wěn)定性肩關(guān)物質(zhì)（限度試驗）專屬性-空白輔料干擾試驗檢測限啟美物質(zhì)（定量試驗）專屬性-空白輔料干擾試驗準(zhǔn)確度線性及范圍系統(tǒng)適用性檢測限（可不做）定量限對照品溶液穩(wěn)定性溶出度專屬性（空白輔料干擾試驗）線性及范圍準(zhǔn)確度（回收率）對照品溶液穩(wěn)定性分析方法驗證項目含量專屬性-破壞性實驗重復(fù)性（6份100%濃度）中間精密度耐用性供試品溶液穩(wěn)定性濾膜影響肩關(guān)物質(zhì)（限度試驗）專屬性-破壞性實驗供試品溶液穩(wěn)定性啟美物質(zhì)（定量試驗）專屬性-破壞性實驗準(zhǔn)確度（加樣回收率）中間精密度耐用性供試品溶液穩(wěn)定性濾膜影響溶出度專屬性（破壞性試驗）溶出介質(zhì)