-細(xì)胞衰老與凋亡課件

1、-細(xì)胞衰老與凋亡Chapter ThirteenChapter ThirteenCell senescence and apoptosisCell senescence and apoptosis第一頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡“生、老、病、死生、老、病、死”是生命的四個必然的過程是生命的四個必然的過程人類面臨著三種衰老：人類面臨著三種衰老：生理性衰老生理性衰老：隨年齡增長所表現(xiàn)出的生理退化，一切生：隨年齡增長所表現(xiàn)出的生理退化，一切生物皆存在物皆存在病理性衰老病理性衰老：由于內(nèi)在或外在原因使人體發(fā)生病理性變：由于內(nèi)在或外在原因使人體發(fā)生病理性變化，使衰老提前發(fā)生，稱早衰化，使衰老提前發(fā)生

2、，稱早衰心理心理(xnl)(xnl)性衰老性衰老：由于心態(tài)的提前老化而影響整體功能：由于心態(tài)的提前老化而影響整體功能第二頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞細(xì)胞(xbo)(xbo)衰老衰老 一、衰老的概念一、衰老的概念衰老衰老(aging(aging，senescence)senescence)：隨年齡增加，生物內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定：隨年齡增加，生物內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性下降，結(jié)構(gòu)與生理機(jī)能退行性變化，趨向死亡性下降，結(jié)構(gòu)與生理機(jī)能退行性變化，趨向死亡不可逆不可逆的過的過程。程。衰老發(fā)生衰老發(fā)生(fshng)(fshng)在整體水平、種群水平、個體水平、細(xì)胞水在整體水平、種群水平、個體水平、細(xì)胞水平

3、以及分子水平等層次。平以及分子水平等層次。機(jī)體的衰老并不等于所有細(xì)胞的衰老，但細(xì)胞的衰老與機(jī)體機(jī)體的衰老并不等于所有細(xì)胞的衰老，但細(xì)胞的衰老與機(jī)體衰老密切相關(guān)衰老密切相關(guān)第三頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡二、細(xì)胞二、細(xì)胞(xbo)(xbo)的壽限的壽限1 1、HayflickHayflick界限界限(Hayflick limitation)(Hayflick limitation)：細(xì)胞在體外細(xì)胞在體外培養(yǎng)條件下，即使條件適宜，細(xì)胞也不能無限制地進(jìn)行培養(yǎng)條件下，即使條件適宜，細(xì)胞也不能無限制地進(jìn)行分裂，而是有一定界限分裂，而是有一定界限細(xì)胞的分裂能力與個體年齡有關(guān)，從胎兒細(xì)胞的分裂能力與個體

4、年齡有關(guān)，從胎兒(ti r)(ti r)肺得到的肺得到的成纖維細(xì)胞可傳代成纖維細(xì)胞可傳代5050次，而從成人得到的肺成纖維細(xì)胞次，而從成人得到的肺成纖維細(xì)胞只能傳代只能傳代2020次。次。第四頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡2 2、細(xì)胞的壽限、細(xì)胞的壽限各類細(xì)胞的壽命各不相同，一般來說，能夠保持各類細(xì)胞的壽命各不相同，一般來說，能夠保持(boch)(boch)持續(xù)分裂能力的細(xì)胞相對不容易衰老，分化程度高又不持續(xù)分裂能力的細(xì)胞相對不容易衰老，分化程度高又不分裂的細(xì)胞壽命大多有限分裂的細(xì)胞壽命大多有限第五頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡人體細(xì)胞的動態(tài)人體細(xì)胞的動態(tài)(dngti)(dngti)分類分

5、類 人體細(xì)胞壽命依增殖，分化，生存時間，分人體細(xì)胞壽命依增殖，分化，生存時間，分4 4類類更新組織更新組織：執(zhí)行某種功能的特化細(xì)胞，一定時間后衰老死：執(zhí)行某種功能的特化細(xì)胞，一定時間后衰老死亡亡(swng)(swng)，由新細(xì)胞分化補(bǔ)充，如上皮細(xì)胞、血細(xì)胞。，由新細(xì)胞分化補(bǔ)充，如上皮細(xì)胞、血細(xì)胞。穩(wěn)定組織細(xì)胞穩(wěn)定組織細(xì)胞：分化程度較高，功能專一，一般沒明顯衰：分化程度較高，功能專一，一般沒明顯衰老，不分裂，但終生保持分裂能力，受破壞時，其余細(xì)胞也老，不分裂，但終生保持分裂能力，受破壞時，其余細(xì)胞也能分裂，補(bǔ)充失去的細(xì)胞，如肝、腎細(xì)胞。能分裂，補(bǔ)充失去的細(xì)胞，如肝、腎細(xì)胞。第六頁，共七十一頁。-

6、細(xì)胞衰老與凋亡恒久組織細(xì)胞恒久組織細(xì)胞：高度分化細(xì)胞，一生沒細(xì)胞更替，破：高度分化細(xì)胞，一生沒細(xì)胞更替，破壞后不能得補(bǔ)充。如神經(jīng)細(xì)胞，骨骼細(xì)胞和心肌細(xì)胞。壞后不能得補(bǔ)充。如神經(jīng)細(xì)胞，骨骼細(xì)胞和心肌細(xì)胞?？珊谋M組織細(xì)胞可耗盡組織細(xì)胞：卵巢實質(zhì)細(xì)胞，一生中逐漸：卵巢實質(zhì)細(xì)胞，一生中逐漸(zhjin)(zhjin)消耗，不能得到補(bǔ)充，最后消耗殆盡。消耗，不能得到補(bǔ)充，最后消耗殆盡。第七頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡三、細(xì)胞三、細(xì)胞(xbo)(xbo)衰老的形態(tài)學(xué)特衰老的形態(tài)學(xué)特征征 細(xì)胞衰老主要是細(xì)胞生理生化的變化，也反映在細(xì)胞形態(tài)細(xì)胞衰老主要是細(xì)胞生理生化的變化，也反映在細(xì)胞形態(tài)(xngti)(

7、xngti)結(jié)構(gòu)和功能上：結(jié)構(gòu)和功能上：1 1、細(xì)胞內(nèi)水分的減少細(xì)胞內(nèi)水分的減少：蛋白質(zhì)水合能力下降：蛋白質(zhì)水合能力下降, ,衰老細(xì)胞水分衰老細(xì)胞水分減少，細(xì)胞皺縮，體積縮小。減少，細(xì)胞皺縮，體積縮小。2 2、核變化核變化: :核膜內(nèi)折，染色體固縮化，端?？s短核膜內(nèi)折，染色體固縮化，端?？s短3 3、線粒體的變化線粒體的變化：隨年齡增大，數(shù)量減少，體積增大，內(nèi)：隨年齡增大，數(shù)量減少，體積增大，內(nèi)容物呈網(wǎng)狀化并形成多囊體，容物呈網(wǎng)狀化并形成多囊體，mtDNAmtDNA缺失突變?nèi)笔蛔兊诎隧?，共七十一頁?細(xì)胞衰老與凋亡4 4、質(zhì)膜的變化質(zhì)膜的變化：流動性下降：流動性下降(xijing)(xijin

8、g)，磷脂減少，不飽和脂，磷脂減少，不飽和脂肪酸下降肪酸下降(xijing)(xijing)；膜脂過氧化，對刺激反應(yīng)性下降；膜脂過氧化，對刺激反應(yīng)性下降(xijing)(xijing)5 5、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的變化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的變化：RERRER趨向減少和無序化趨向減少和無序化6 6、蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成：核糖體合成效率及準(zhǔn)確性降低：核糖體合成效率及準(zhǔn)確性降低7 7、色素生成及致密體形成色素生成及致密體形成：色素生成隨衰老而增加，并在：色素生成隨衰老而增加，并在溶酶體或線粒體中沉積溶酶體或線粒體中沉積 第九頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡衰老(shuilo)細(xì)胞的形態(tài)變化核增大、染色深、核內(nèi)有包含物染色質(zhì)凝聚

9、、固縮、碎裂、溶解質(zhì)膜粘度增加、流動性降低細(xì)胞質(zhì)色素積聚、空泡形成線粒體數(shù)目減少、體積增大、mtDNA突變或丟失高爾基體碎裂包含物糖原減少、脂肪積聚核膜內(nèi)陷第十頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡四、分子四、分子(fnz)(fnz)水平的變化水平的變化 衰老細(xì)胞衰老細(xì)胞DNADNA、蛋白質(zhì)和脂類等成分損傷、蛋白質(zhì)和脂類等成分損傷(snshng)(snshng)，代謝能力，代謝能力降低，主要表現(xiàn)：降低，主要表現(xiàn)：DNADNA：復(fù)制與轉(zhuǎn)錄受抑制，個別基因異常激活，端粒：復(fù)制與轉(zhuǎn)錄受抑制，個別基因異常激活，端粒DNADNA丟失，丟失，線粒體線粒體DNADNA特異缺失，特異缺失，DNADNA氧化、斷裂、缺

10、失和交聯(lián)，甲基化氧化、斷裂、缺失和交聯(lián)，甲基化程度降低。程度降低。RNARNA：mRNAmRNA和和tRNAtRNA含量降低。含量降低。第十一頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡蛋白質(zhì)：含成下降，蛋白質(zhì)糖基化、氨甲?；?、脫氨基等修蛋白質(zhì)：含成下降，蛋白質(zhì)糖基化、氨甲?；⒚摪被刃揎楋?xish)(xish)，使蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、抗原性、可消化性下降，自由，使蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、抗原性、可消化性下降，自由基使肽斷裂、交聯(lián)而變性?；闺臄嗔?、交聯(lián)而變性。aaaa由左旋變?yōu)橛倚勺笮優(yōu)橛倚阜肿樱夯钚灾行谋谎趸?，酶分子：活性中心被氧化，CaCa2+2+、ZnZn2+2+、MgMg2+2+、FeFe2+2+等丟

11、失，等丟失，酶分子二級結(jié)構(gòu)、溶解度、等電點改變，酶失活酶分子二級結(jié)構(gòu)、溶解度、等電點改變，酶失活脂類：不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂間或與脂蛋白間交聯(lián)，脂類：不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂間或與脂蛋白間交聯(lián)，膜流動性下降。膜流動性下降。第十二頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡五、細(xì)胞衰老的分子五、細(xì)胞衰老的分子(fnz)(fnz)機(jī)制機(jī)制 對衰老機(jī)理對衰老機(jī)理(j l)(j l)具有不同學(xué)說，主要有具有不同學(xué)說，主要有: :差錯學(xué)說差錯學(xué)說(Error theories):(Error theories):強(qiáng)調(diào)衰老是由于細(xì)胞中的強(qiáng)調(diào)衰老是由于細(xì)胞中的各種錯誤積累引起各種錯誤積累引起. .遺傳學(xué)說遺傳

12、學(xué)說(Genetic /Programmed theories):(Genetic /Programmed theories):強(qiáng)調(diào)衰老強(qiáng)調(diào)衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過程。是遺傳決定的自然演進(jìn)過程。第十三頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡（一）差錯（一）差錯(chcu)(chcu)學(xué)說學(xué)說細(xì)胞衰老是細(xì)胞成分因內(nèi)外環(huán)境受損，因缺乏完善細(xì)胞衰老是細(xì)胞成分因內(nèi)外環(huán)境受損，因缺乏完善(wnshn)(wnshn)修復(fù)，使修復(fù)，使“差錯差錯”積累，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。積累，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。根據(jù)根據(jù)“差錯差錯”的的“主因主因”的不同，又可分不同學(xué)說。的不同，又可分不同學(xué)說。第十四頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡1.1.

13、代謝廢物代謝廢物(fiw)(fiw)積累積累(waste product accumulation)(waste product accumulation)代謝產(chǎn)物超量積累危害細(xì)胞，引起衰老代謝產(chǎn)物超量積累危害細(xì)胞，引起衰老. .褐脂質(zhì)沉積是典型例子褐脂質(zhì)沉積是典型例子: :脂褐質(zhì)是長壽蛋白和脂褐質(zhì)是長壽蛋白和DNADNA、脂類形、脂類形成的巨交聯(lián)物。脂褐質(zhì)結(jié)構(gòu)致密成的巨交聯(lián)物。脂褐質(zhì)結(jié)構(gòu)致密(zhm)(zhm)，在溶酶體不能水解，在溶酶體不能水解也不能外排，在細(xì)胞內(nèi)沉積，阻礙物質(zhì)交流和信號傳遞，也不能外排，在細(xì)胞內(nèi)沉積，阻礙物質(zhì)交流和信號傳遞，使細(xì)胞衰老使細(xì)胞衰老. .老年性癡呆老年性癡呆(

14、AD)(AD)是由是由-淀粉樣蛋白沉積引起。淀粉樣蛋白沉積引起。第十五頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡2 2大分子交聯(lián)大分子交聯(lián)(cross linking)(cross linking)過量的大分子交聯(lián)是衰老的主要因素，如過量的大分子交聯(lián)是衰老的主要因素，如DNADNA交聯(lián)和膠原交聯(lián)交聯(lián)和膠原交聯(lián)均可損害其功能，引起衰老。均可損害其功能，引起衰老。在臨床方面膠原交聯(lián)和動脈硬化在臨床方面膠原交聯(lián)和動脈硬化(dngmiynghu)(dngmiynghu)、微血管病變、微血管病變有密切關(guān)系。有密切關(guān)系。第十六頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡3 3自由基學(xué)說自由基學(xué)說(xu shu)(xu shu)

15、(free radical theories)(free radical theories)（1 1）自由基性質(zhì)自由基性質(zhì): :自由基是指在原子核核外層軌道上具有不成對電自由基是指在原子核核外層軌道上具有不成對電子子(dinz)(dinz)的分子或功能基團(tuán)。的分子或功能基團(tuán)。如如ABAB兩個原子各提供一個電子通過共價鍵形成分子兩個原子各提供一個電子通過共價鍵形成分子A:BA:B，這兩個，這兩個電子是配對的，如發(fā)生均裂電子是配對的，如發(fā)生均裂,A,A和和B B各帶走一個電子形成各帶走一個電子形成. .A A和和. .B B，即，即稱自由基。稱自由基。第十七頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡自由基種

16、類自由基種類(zhngli)(zhngli)：氧自由基、氫自由基、碳自由基、：氧自由基、氫自由基、碳自由基、脂自由基，脂自由基，以氧自由基化學(xué)性質(zhì)最活潑以氧自由基化學(xué)性質(zhì)最活潑。氧自由基主要包括：超氧自由基氧自由基主要包括：超氧自由基. .O O2 2，羥自由基羥自由基. .OHOH和和H H2 2O O2 2第十八頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡自由基產(chǎn)生的因素：自由基產(chǎn)生的因素：外源性外源性: :由環(huán)境輻射、光解、化學(xué)物質(zhì)等引起的由環(huán)境輻射、光解、化學(xué)物質(zhì)等引起的內(nèi)源內(nèi)源: :由代謝反應(yīng)產(chǎn)生由代謝反應(yīng)產(chǎn)生, ,是自由基主要來源途徑是自由基主要來源途徑(tjng)(tjng)：線粒體呼吸鏈電

17、子泄漏產(chǎn)生；線粒體呼吸鏈電子泄漏產(chǎn)生；過氧化物酶體的多功能氧化酶催化底物羥化。過氧化物酶體的多功能氧化酶催化底物羥化。機(jī)體血紅蛋白、肌紅蛋白可經(jīng)非酶促反應(yīng)產(chǎn)生自由基。機(jī)體血紅蛋白、肌紅蛋白可經(jīng)非酶促反應(yīng)產(chǎn)生自由基。第十九頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡（2 2）自由基對生物）自由基對生物(shngw)(shngw)大分子的損傷大分子的損傷自由基含未配對電子，具高度活性，易與細(xì)胞內(nèi)的生物大分自由基含未配對電子，具高度活性，易與細(xì)胞內(nèi)的生物大分子發(fā)生子發(fā)生(fshng)(fshng)反應(yīng)，并發(fā)生反應(yīng)，并發(fā)生(fshng)(fshng)傷害傷害自由基與核酸分子中的堿基發(fā)生加成反應(yīng)，自由基與核酸分子中

18、的堿基發(fā)生加成反應(yīng)，. .OHOH加到堿基雙加到堿基雙鏈上鏈上, ,破壞堿基產(chǎn)生基因突變破壞堿基產(chǎn)生基因突變自由基可加成到膜脂及不飽和脂肪酸雙鏈自由基可加成到膜脂及不飽和脂肪酸雙鏈, ,引起脂質(zhì)過氧引起脂質(zhì)過氧化化, ,并產(chǎn)生新的自由基并產(chǎn)生新的自由基第二十頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡自由基常攻擊肽鏈上的脯氨酸殘基，造成蛋白質(zhì)斷自由基常攻擊肽鏈上的脯氨酸殘基，造成蛋白質(zhì)斷裂。同時，自由基還引起蛋白質(zhì)交聯(lián)、破壞蛋白質(zhì)高裂。同時，自由基還引起蛋白質(zhì)交聯(lián)、破壞蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)級結(jié)構(gòu)自由基的氧化自由基的氧化(ynghu)(ynghu)也常損傷細(xì)胞骨架蛋白：肌動也常損傷細(xì)胞骨架蛋白：肌動蛋白與氧化蛋白

19、與氧化(ynghu)(ynghu)型谷胱甘肽（型谷胱甘肽（GSSGGSSG）之間形成二硫）之間形成二硫鍵，導(dǎo)致分子表面電荷改變，引起大分子聚集鍵，導(dǎo)致分子表面電荷改變，引起大分子聚集第二十一頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡(3)(3)衰老衰老(shuilo)(shuilo)的自由基學(xué)說的自由基學(xué)說美國科學(xué)家美國科學(xué)家Harman1955Harman1955年提出年提出(t ch)(t ch)，核心內(nèi)容，核心內(nèi)容: :衰老是自由基對細(xì)胞成分的有害攻擊所造成衰老是自由基對細(xì)胞成分的有害攻擊所造成; ;該學(xué)說提出的自由基是氧自由基該學(xué)說提出的自由基是氧自由基; ;維持體內(nèi)適當(dāng)水平的抗氧化劑和自由基清

20、除劑可延長壽維持體內(nèi)適當(dāng)水平的抗氧化劑和自由基清除劑可延長壽命和推遲衰老命和推遲衰老第二十二頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡正常細(xì)胞正常細(xì)胞(xbo)(xbo)內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)，包括內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)，包括酶系統(tǒng)酶系統(tǒng): : 超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(SOD)(SOD)，過氧化氫酶，過氧化氫酶(CAT)(CAT)，谷，谷胱甘肽過氧化物酶胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX);(GSH-PX);非酶系統(tǒng)非酶系統(tǒng): V: VE E、醌類物質(zhì)等電子受體。、醌類物質(zhì)等電子受體。將銅鋅超氧化物岐化酶基因?qū)牍墸罐D(zhuǎn)基因株具將銅鋅超氧化物岐化酶基因?qū)牍?，使轉(zhuǎn)基因株具3 3個個拷貝的拷

21、貝的SODSOD基因，其壽命比野生型延長基因，其壽命比野生型延長1/31/3。為衰老的自由。為衰老的自由基學(xué)說提供了證據(jù)?；鶎W(xué)說提供了證據(jù)。第二十三頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡4 4線粒體線粒體DNADNA突變突變(tbin)(tbin) 線粒體是自由基濃度最高的細(xì)胞器，氧化磷酸化過程中，線粒體是自由基濃度最高的細(xì)胞器，氧化磷酸化過程中，1-1-4%4%的氧轉(zhuǎn)為活性氧的氧轉(zhuǎn)為活性氧(ROS)(ROS)。mtDNAmtDNA裸露，易受傷害發(fā)生突變，裸露，易受傷害發(fā)生突變，mtDNAmtDNA復(fù)制的聚合酶復(fù)制的聚合酶沒校沒校正正(jiozhng)(jiozhng)功能，復(fù)制錯誤頻率高。功能，復(fù)

22、制錯誤頻率高。mtDNAmtDNA突變使呼吸鏈?zhǔn)軗p，自由基堆積，循環(huán)突變使呼吸鏈?zhǔn)軗p，自由基堆積，循環(huán)腦、心、骨骼肌的氧負(fù)荷最大，是最易衰老組織腦、心、骨骼肌的氧負(fù)荷最大，是最易衰老組織第二十四頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡5.5.體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變(tbin)(tbin)與與DNADNA修復(fù)修復(fù) 外源理化因子，內(nèi)源自由基均可損傷外源理化因子，內(nèi)源自由基均可損傷DNADNA，使體細(xì)胞突變。，使體細(xì)胞突變。輻射可致年輕的哺乳動物出現(xiàn)衰老癥狀，與個體正常衰老輻射可致年輕的哺乳動物出現(xiàn)衰老癥狀，與個體正常衰老相似。相似。正常機(jī)體存在正常機(jī)體存在DNADNA修復(fù)機(jī)制，可使損傷修復(fù)機(jī)制，可使損傷DN

23、ADNA修復(fù)，年齡修復(fù)，年齡(ninlng)(ninlng)增加修復(fù)能力下降，使增加修復(fù)能力下降，使DNADNA錯誤累積，最終細(xì)胞衰錯誤累積，最終細(xì)胞衰老死亡。老死亡。第二十五頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡DNADNA的修復(fù)并不均一，轉(zhuǎn)錄活躍基因被優(yōu)先修復(fù)，在同的修復(fù)并不均一，轉(zhuǎn)錄活躍基因被優(yōu)先修復(fù)，在同一基因中轉(zhuǎn)錄區(qū)被優(yōu)先修復(fù)，徹底的修復(fù)僅發(fā)生在細(xì)胞一基因中轉(zhuǎn)錄區(qū)被優(yōu)先修復(fù)，徹底的修復(fù)僅發(fā)生在細(xì)胞分裂的分裂的DNADNA復(fù)制復(fù)制(fzh)(fzh)時期，這是干細(xì)胞能永保青春的原時期，這是干細(xì)胞能永保青春的原因。因。第二十六頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡6 6重復(fù)重復(fù)(chngf)(chn

24、gf)基因失活基因失活 真核生物基因組中存在大量重復(fù)序列。真核生物基因組中存在大量重復(fù)序列。主要基因的選擇性重復(fù)是基因組的保護(hù)機(jī)制，也是決定細(xì)胞主要基因的選擇性重復(fù)是基因組的保護(hù)機(jī)制，也是決定細(xì)胞衰老的因素，重復(fù)基因的一個拷貝衰老的因素，重復(fù)基因的一個拷貝(kobi)(kobi)受損或關(guān)閉后，其受損或關(guān)閉后，其它拷貝它拷貝(kobi)(kobi)被激活，直到最后一份拷貝被激活，直到最后一份拷貝(kobi)(kobi)用完，細(xì)胞因用完，細(xì)胞因缺少某種重要產(chǎn)物而衰亡。缺少某種重要產(chǎn)物而衰亡。小鼠肝細(xì)胞重復(fù)基因的轉(zhuǎn)錄靈敏度隨年齡增加而降低，哺乳小鼠肝細(xì)胞重復(fù)基因的轉(zhuǎn)錄靈敏度隨年齡增加而降低，哺乳動物

25、動物rRNArRNA基因數(shù)隨年齡增加而減少基因數(shù)隨年齡增加而減少第二十七頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡（二）遺傳學(xué)說（二）遺傳學(xué)說衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過程，一切細(xì)胞均有內(nèi)在衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過程，一切細(xì)胞均有內(nèi)在(nizi)(nizi)的預(yù)定程序決定其壽命，而細(xì)胞壽命又決定種的預(yù)定程序決定其壽命，而細(xì)胞壽命又決定種屬壽命的差異，外部因素只能使細(xì)胞壽命在限定范圍屬壽命的差異，外部因素只能使細(xì)胞壽命在限定范圍內(nèi)變動內(nèi)變動第二十八頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡1 1程序性衰老程序性衰老(shuilo)(shuilo)(programmed senescence)(programmed

26、senescence)生物的生長、發(fā)育、衰老和死亡都由基因程序控制，生物的生長、發(fā)育、衰老和死亡都由基因程序控制，衰老是某些基因依次開啟或關(guān)閉的結(jié)果。衰老是某些基因依次開啟或關(guān)閉的結(jié)果。小鼠肝中，胚胎早期小鼠肝中，胚胎早期(zoq)(zoq)表達(dá)的胞質(zhì)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶表達(dá)的胞質(zhì)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶為為A A型，隨后停止表達(dá)，在衰老時表達(dá)型，隨后停止表達(dá)，在衰老時表達(dá)B B型。型。第二十九頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡其它類似的衰老標(biāo)志物其它類似的衰老標(biāo)志物(markers):(markers):如肝中的衰老標(biāo)志如肝中的衰老標(biāo)志(biozh)(biozh)蛋白蛋白2 2也是在老年期表達(dá)。也是在老年期表達(dá)。

27、衰老還與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)退行性變化及免疫系統(tǒng)的程衰老還與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)退行性變化及免疫系統(tǒng)的程序性衰老有關(guān)。序性衰老有關(guān)。第三十頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡2 2細(xì)胞細(xì)胞(xbo)(xbo)衰老的端粒假說衰老的端粒假說細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒有關(guān)。體細(xì)胞染色體端粒細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒有關(guān)。體細(xì)胞染色體端粒DNADNA隨細(xì)胞分隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加而縮短。細(xì)胞裂次數(shù)增加而縮短。細(xì)胞DNADNA復(fù)制復(fù)制1 1次端?？s短次端?？s短1 1段，至段，至HayflickHayflick點時，啟動點時，啟動DNADNA損傷檢測點，不可逆退出細(xì)胞周期，損傷檢測點，不可逆退出細(xì)胞周期，走向衰亡走向衰亡(shuiwng)(

28、shuiwng)。人成纖維細(xì)胞端粒每年縮短人成纖維細(xì)胞端粒每年縮短14-18bp14-18bp，染色體的端粒具細(xì)胞，染色體的端粒具細(xì)胞分裂計數(shù)器的功能。分裂計數(shù)器的功能。第三十一頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡端粒長度與端粒酶活性有關(guān)，端粒酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶，端粒長度與端粒酶活性有關(guān)，端粒酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶，由由RNARNA和蛋白質(zhì)組成，所含的和蛋白質(zhì)組成，所含的RNARNA是合成端粒是合成端粒DNADNA的模板，的模板，而所含的反轉(zhuǎn)錄亞基則催化而所含的反轉(zhuǎn)錄亞基則催化(cu hu)(cu hu)端粒端粒DNADNA的合成。的合成。生殖細(xì)胞、干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞端粒酶活性較高，正常體生殖細(xì)胞、干細(xì)胞和

29、腫瘤細(xì)胞端粒酶活性較高，正常體細(xì)胞端粒酶活性低，呈抑制狀態(tài)細(xì)胞端粒酶活性低，呈抑制狀態(tài)第三十二頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡3 3長壽長壽(chngshu)(chngshu)基因（基因（longevity longevity genesgenes） 各種動物都有相當(dāng)恒定的平均壽命各種動物都有相當(dāng)恒定的平均壽命(pn(pn jn shu mn jn shu mn) )和最高壽和最高壽命，成人早衰癥命，成人早衰癥(Werner(Werners syndrome)s syndrome)病人平均病人平均3939歲時出現(xiàn)衰歲時出現(xiàn)衰老，老，4747歲左右死亡，患嬰幼兒早衰癥的小孩在歲左右死亡，患嬰幼兒

30、早衰癥的小孩在1 1歲時出現(xiàn)明歲時出現(xiàn)明顯衰老，顯衰老，12-1812-18歲夭折。歲夭折。由此看物種壽命主要取決于遺傳物質(zhì)，由此看物種壽命主要取決于遺傳物質(zhì)，DNADNA鏈上可能存在鏈上可能存在“長壽基因長壽基因”或或“衰老基因衰老基因”決定個體壽限決定個體壽限. .第三十三頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡 一個37歲的成人(chng rn)早衰癥患者 第三十四頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡正常兒童(r tng)（左）和嬰幼兒早衰癥患者第三十五頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡細(xì)胞衰老時，衰老相關(guān)基因細(xì)胞衰老時，衰老相關(guān)基因(SAG)(SAG)表達(dá)活躍，人表達(dá)活躍，人1 1號、號、4 4號及

31、號及X X染色體上發(fā)現(xiàn)染色體上發(fā)現(xiàn)SAGSAG。線蟲均壽命線蟲均壽命3.5d,age-1 3.5d,age-1 突變突變, ,提高均壽命提高均壽命65%65%，最大壽命，最大壽命110%,110%,該突變型有較強(qiáng)的抗氧化酶活性該突變型有較強(qiáng)的抗氧化酶活性早老綜合癥患者體內(nèi)解旋酶基因存在突變，該基因位于早老綜合癥患者體內(nèi)解旋酶基因存在突變，該基因位于8 8號號染色體短臂，稱染色體短臂，稱WRNWRN基因?；?。淀粉樣蛋白前體基因淀粉樣蛋白前體基因(APP)(APP)突變，導(dǎo)致基因產(chǎn)物突變，導(dǎo)致基因產(chǎn)物(chnw)(chnw)淀粉淀粉樣蛋白易于在腦組織中沉積，引起樣蛋白易于在腦組織中沉積，引起AD

32、AD。第三十六頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死(hui s)(hui s)與凋亡與凋亡 死亡是生命的普遍現(xiàn)象，但細(xì)胞死亡是生命的普遍現(xiàn)象，但細(xì)胞(xbo)(xbo)死亡并非與機(jī)體死亡死亡并非與機(jī)體死亡同步。正常組織中，常發(fā)生同步。正常組織中，常發(fā)生“正常正?！钡募?xì)胞死亡，它是維持的細(xì)胞死亡，它是維持組織機(jī)能和形態(tài)所必需。組織機(jī)能和形態(tài)所必需。細(xì)胞死亡的方式通常有細(xì)胞死亡的方式通常有2 2種：種：細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死(necrosis)(necrosis)。細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡(apoptosis)(apoptosis)。 第三十七頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡一、細(xì)胞一

33、、細(xì)胞(xbo)(xbo)壞死壞死 細(xì)胞受到化學(xué)細(xì)胞受到化學(xué)(huxu)(huxu)因素因素( (如酸、堿、毒物如酸、堿、毒物) )、物理因、物理因素素( (如熱、輻射如熱、輻射) )和生物因素和生物因素( (如病原體如病原體) )等環(huán)境因素等環(huán)境因素傷害，引起細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。是一種傷害，引起細(xì)胞死亡的現(xiàn)象。是一種被動死亡被動死亡第三十八頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡細(xì)胞壞死初期，細(xì)胞質(zhì)膜通透性增加，線粒體和細(xì)胞壞死初期，細(xì)胞質(zhì)膜通透性增加，線粒體和ERER腫脹、崩腫脹、崩解，結(jié)構(gòu)脂滴游離、空泡化，蛋白質(zhì)顆粒增多，核發(fā)生固縮。解，結(jié)構(gòu)脂滴游離、空泡化，蛋白質(zhì)顆粒增多，核發(fā)生固縮。胞質(zhì)蛋白變性

34、胞質(zhì)蛋白變性(binxng)(binxng)、凝固或碎裂，嗜堿性核蛋白降解，細(xì)、凝固或碎裂，嗜堿性核蛋白降解，細(xì)胞質(zhì)呈強(qiáng)嗜酸性，胞質(zhì)呈強(qiáng)嗜酸性，壞死細(xì)胞蘇木精壞死細(xì)胞蘇木精/ /伊紅染色，胞質(zhì)呈紅色，伊紅染色，胞質(zhì)呈紅色，原有微細(xì)結(jié)構(gòu)消失原有微細(xì)結(jié)構(gòu)消失壞死后期，壞死后期，細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞內(nèi)容物流出，引起周圍組織炎細(xì)胞膜破裂，細(xì)胞內(nèi)容物流出，引起周圍組織炎癥反應(yīng)。癥反應(yīng)。 第三十九頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡細(xì)胞(xbo)壞死與凋亡的形態(tài)區(qū)別 第四十頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡二、細(xì)胞二、細(xì)胞(xbo)(xbo)凋亡凋亡(cell (cell apoptosis) apoptosis)

35、 又稱程序性細(xì)胞死亡又稱程序性細(xì)胞死亡(PCD)(PCD)：是細(xì)胞接受基因指令后的：是細(xì)胞接受基因指令后的主動死亡主動死亡。凋亡的細(xì)胞散落在正常組織中，凋亡的細(xì)胞散落在正常組織中，無炎癥反應(yīng)無炎癥反應(yīng)(fnyng)(fnyng)，不遺留疤痕。死亡細(xì)胞的碎片很快被巨噬細(xì)胞或相鄰不遺留疤痕。死亡細(xì)胞的碎片很快被巨噬細(xì)胞或相鄰細(xì)胞所清除，不影響其它細(xì)胞的功能細(xì)胞所清除，不影響其它細(xì)胞的功能第四十一頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡程序性細(xì)胞死亡表現(xiàn)出明顯的形態(tài)學(xué)特征：程序性細(xì)胞死亡表現(xiàn)出明顯的形態(tài)學(xué)特征：核酸內(nèi)切酶活化，使染色質(zhì)核酸內(nèi)切酶活化，使染色質(zhì)DNADNA在核小體連接部位斷裂，在核小體連接部位

36、斷裂，形成約形成約200bp200bp整數(shù)倍的核酸片段，凝膠電泳圖譜呈梯狀；整數(shù)倍的核酸片段，凝膠電泳圖譜呈梯狀；染色質(zhì)在核膜下聚集成染色質(zhì)塊，細(xì)胞不斷染色質(zhì)在核膜下聚集成染色質(zhì)塊，細(xì)胞不斷(bdun)(bdun)脫水，脫水，胞質(zhì)凝縮，核膜在核孔處斷裂，細(xì)胞以出芽方式形成凋亡胞質(zhì)凝縮，核膜在核孔處斷裂，細(xì)胞以出芽方式形成凋亡小體（小體（apoptotic bodyapoptotic body）；）；第四十二頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡凋亡小體內(nèi)有結(jié)構(gòu)完整的細(xì)胞器、凝縮的染色質(zhì)，凋亡小體內(nèi)有結(jié)構(gòu)完整的細(xì)胞器、凝縮的染色質(zhì)，可被鄰近細(xì)胞吞噬消化，始終有膜封閉，沒內(nèi)溶物釋可被鄰近細(xì)胞吞噬消化，始

37、終有膜封閉，沒內(nèi)溶物釋放放(shfng)(shfng)，不引起炎癥。，不引起炎癥。第四十三頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡細(xì)胞(xbo)凋亡和細(xì)胞(xbo)壞死的區(qū)別區(qū)別點細(xì)胞凋亡細(xì)胞壞死起因生理或病理性病理性變化或劇烈損傷范圍單個散在細(xì)胞大片組織或成群細(xì)胞細(xì)胞膜保持完整破損染色質(zhì)凝聚在核膜下呈半月狀呈絮狀細(xì)胞器無明顯變化腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)崩解細(xì)胞體積固縮變小腫脹變大凋亡小體有，被鄰近細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬無，細(xì)胞自溶，殘余碎片被巨噬細(xì)胞吞噬基因組DNA有控降解，電泳圖譜呈梯狀隨機(jī)降解，電泳圖譜呈涂抹狀蛋白質(zhì)合成有無調(diào)節(jié)過程受基因調(diào)控被動進(jìn)行炎癥反應(yīng)無，不釋放細(xì)胞內(nèi)容物有，釋放內(nèi)容物。第四十四頁，共七十

38、一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡左:正常(zhngchng)胸腺細(xì)胞；右:凋亡胸腺細(xì)胞(注意凋亡小體) 第四十五頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡(dio wn(dio wn) )的分子的分子機(jī)理機(jī)理 細(xì)胞凋亡和增殖是生命細(xì)胞凋亡和增殖是生命(shngmng)(shngmng)的基本現(xiàn)象，是維持體內(nèi)細(xì)的基本現(xiàn)象，是維持體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量動態(tài)平衡的基本措施。胞數(shù)量動態(tài)平衡的基本措施。在胚胎發(fā)育階段以細(xì)胞凋亡清除多余的和已完成使命的細(xì)胞，在胚胎發(fā)育階段以細(xì)胞凋亡清除多余的和已完成使命的細(xì)胞，保證了胚胎的正常發(fā)育；保證了胚胎的正常發(fā)育；在成年階段通過細(xì)胞凋亡清除衰老和病變細(xì)胞，保證了機(jī)體

39、在成年階段通過細(xì)胞凋亡清除衰老和病變細(xì)胞，保證了機(jī)體健康。健康。第四十六頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡細(xì)胞細(xì)胞(xbo)(xbo)凋亡是受基因調(diào)控的精確過程凋亡是受基因調(diào)控的精確過程apoptosisapoptosis的途徑主要有的途徑主要有: :1 1、胞外信號激活細(xì)胞內(nèi)凋亡酶、胞外信號激活細(xì)胞內(nèi)凋亡酶caspasecaspase；2 2、線粒體釋放凋亡酶激活因子激活、線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspasecaspase活化的活化的caspasecaspase可將胞內(nèi)重要蛋白降解，引起細(xì)胞凋亡?？蓪麅?nèi)重要蛋白降解，引起細(xì)胞凋亡。第四十七頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡一、凋亡一、凋亡

40、(dio wn(dio wn) )相關(guān)的基因和蛋相關(guān)的基因和蛋白白 細(xì)胞凋亡的調(diào)控涉及許多基因，包括細(xì)胞凋亡的調(diào)控涉及許多基因，包括(boku)(boku)一些與細(xì)一些與細(xì)胞增殖有關(guān)的原癌基因和抑癌基因。其中研究較多的胞增殖有關(guān)的原癌基因和抑癌基因。其中研究較多的有有ICEICE、Apaf-1Apaf-1、Bcl-2Bcl-2、Fas/APO-1Fas/APO-1、c-mycc-myc、p53p53、ATMATM等。等。第四十八頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡1 1CaspaseCaspase家族家族(jiz)(jiz) CaspaseCaspase屬半胱氨酸蛋白酶，近似線蟲屬半胱氨酸蛋白酶，

41、近似線蟲ced-3ced-3，是引起，是引起細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵(gunjin)(gunjin)酶，被信號途徑激活后，能將酶，被信號途徑激活后，能將細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆走向死亡細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解，使細(xì)胞不可逆走向死亡第四十九頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡特點有：特點有：酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；在天冬氨酸后切斷底物，命名為在天冬氨酸后切斷底物，命名為caspase (cysteine caspase (cysteine aspartate-specific protease)aspartate-specific protease)；都

42、由都由2 2大、大、2 2小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體切割一基因編碼，前體切割(qig)(qig)產(chǎn)生產(chǎn)生2 2個活性亞基個活性亞基第五十頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡CaspaseCaspase的研究源自于對線蟲的研究的研究源自于對線蟲的研究線蟲生命周期短，細(xì)胞數(shù)量少，成熟的成蟲若是雌雄線蟲生命周期短，細(xì)胞數(shù)量少，成熟的成蟲若是雌雄同體則有同體則有959959個體細(xì)胞，約個體細(xì)胞，約20002000個生殖細(xì)胞。若是雄蟲個生殖細(xì)胞。若是雄蟲則有則有10311031個體細(xì)胞和約個體細(xì)胞和約10001000個生殖細(xì)胞。神經(jīng)系統(tǒng)由個生殖細(xì)

43、胞。神經(jīng)系統(tǒng)由302302個細(xì)胞組成，這些個細(xì)胞組成，這些(zhxi)(zhxi)細(xì)胞來自于細(xì)胞來自于407407個前體細(xì)個前體細(xì)胞，這些前體細(xì)胞中有胞，這些前體細(xì)胞中有105105個發(fā)生了程序死亡。個發(fā)生了程序死亡。 第五十一頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡Robert Horvitz Robert Horvitz 采用體細(xì)胞突變方法發(fā)現(xiàn)共有采用體細(xì)胞突變方法發(fā)現(xiàn)共有14 14 個基因在個基因在C. elegans C. elegans 細(xì)胞凋亡中起作用。細(xì)胞凋亡中起作用。在細(xì)胞凋亡的實施階段起作用的主要有在細(xì)胞凋亡的實施階段起作用的主要有3 3個：個：Ced-3Ced-3、Ced-4Ced

44、-4和和Ced-9Ced-9。Ced-3Ced-3和和 Ced-4Ced-4的作用是誘發(fā)凋亡。的作用是誘發(fā)凋亡。Ced-9Ced-9抑制抑制Ced-3Ced-3、Ced-4Ced-4的作用，使凋亡不能發(fā)生，的作用，使凋亡不能發(fā)生，Ced-9Ced-9功功能不足能不足(bz)(bz)胚胎因細(xì)胞過度凋亡而死亡胚胎因細(xì)胞過度凋亡而死亡第五十二頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡人類人類(rnli)(rnli)與線蟲與線蟲ced-3ced-3同源的基因是白介素同源的基因是白介素-1 -1 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換酶換酶(ICE)(ICE)基因，該酶能將白介素前體切割為活性分基因，該酶能將白介素前體切割為活性分子，故名。子，

45、故名。人類已發(fā)現(xiàn)人類已發(fā)現(xiàn)1111個個ICEICE同源物，分同源物，分2 2亞族：亞族：ICEICE亞族亞族, ,參參與炎癥反應(yīng)；與炎癥反應(yīng)；第五十三頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡ced-3ced-3家族又可分為家族又可分為: :執(zhí)行者執(zhí)行者(executioner)(executioner)：caspase-3caspase-3、6 6、7 7，可直接，可直接(zhji)(zhji)降降解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化解胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化或自剪接方式激活；或自剪接方式激活；啟動者啟動者(initiator)(initiator)：casp

46、ase-8caspase-8、9 9，受到信號后，能以自，受到信號后，能以自剪接激活，引起剪接激活，引起caspasecaspase級聯(lián)反應(yīng)，如級聯(lián)反應(yīng)，如caspase-8caspase-8可依次激活可依次激活caspase-3caspase-3、6 6、7 7。第五十四頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡ICE家族成員 A：3類caspase：藍(lán)色參與炎癥反應(yīng)，紅色為執(zhí)行者，綠色為啟動者；B：caspase-3的結(jié)構(gòu)模型；C：caspase-3的活化(huhu)過程第五十五頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡細(xì)胞中還有細(xì)胞中還有caspasecaspase抑制因子，稱抑制因子，稱IAPs(inhi

47、bitors of IAPs(inhibitors of apoptosis proteins)apoptosis proteins)，屬一個龐大，屬一個龐大(pngd)(pngd)的蛋白家族。的蛋白家族。能通過能通過BIRBIR結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域(baculovirus IAP repeats domain)(baculovirus IAP repeats domain)與與caspasecaspase結(jié)合，抑制其活性。結(jié)合，抑制其活性。 第五十六頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡2 2Apaf-1 Apaf-1 Apaf-1Apaf-1稱凋亡酶激活因子稱凋亡酶激活因子-1(apoptotic pr

48、otease -1(apoptotic protease activating factor-1)activating factor-1)，線蟲同源，線蟲同源(tn(tn yun) yun)物為物為ced-4ced-4，在線，在線粒體參與的凋亡途徑中具重要作用。粒體參與的凋亡途徑中具重要作用。Apaf-1Apaf-1含含3 3個結(jié)構(gòu)域：個結(jié)構(gòu)域：CARD:CARD:能召集能召集caspase-9caspase-9；ced-4 ced-4 同源結(jié)構(gòu)域，能結(jié)合同源結(jié)構(gòu)域，能結(jié)合ATP/dATPATP/dATP；C C端結(jié)構(gòu)域，含色氨酸端結(jié)構(gòu)域，含色氨酸/ /天冬氨酸重復(fù)序列，細(xì)胞色素天冬氨酸重復(fù)序

49、列，細(xì)胞色素c c結(jié)結(jié)合到該域，引起合到該域，引起Apaf-1Apaf-1多聚化而激活多聚化而激活第五十七頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡Apaf-1Apaf-1能激活能激活Caspase-3Caspase-3，但需細(xì)胞色素，但需細(xì)胞色素c(Apaf-2)c(Apaf-2)和和caspase-9(Apaf-3)caspase-9(Apaf-3)參與。參與。Apaf-1/Apaf-1/細(xì)胞色素細(xì)胞色素c c復(fù)合體與復(fù)合體與ATP/dATPATP/dATP結(jié)合結(jié)合(jih)(jih)后，后，Apaf-1Apaf-1就可通過其就可通過其CARDCARD結(jié)構(gòu)域召集結(jié)構(gòu)域召集caspase-9caspa

50、se-9，形成凋，形成凋亡體亡體(apoptosome)(apoptosome)，激活，激活caspase-3caspase-3，啟動，啟動caspasecaspase級級聯(lián)反應(yīng)。聯(lián)反應(yīng)。第五十八頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡3 3Bcl-2Bcl-2家族家族(jiz)(jiz) Bcl-2Bcl-2為凋亡抑制為凋亡抑制(yzh)(yzh)基因，是膜整合蛋白，功能相當(dāng)基因，是膜整合蛋白，功能相當(dāng)于線蟲的于線蟲的ced-9ced-9。已發(fā)現(xiàn)。已發(fā)現(xiàn)1919個同源物，在線粒體參與的凋個同源物，在線粒體參與的凋亡途徑中起調(diào)控作用，能控制線粒體中細(xì)胞色素亡途徑中起調(diào)控作用，能控制線粒體中細(xì)胞色素c

51、c等凋亡等凋亡因子的釋放。因子的釋放。第五十九頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡Bcl-2Bcl-2成員含成員含1-41-4個個Bcl-2Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域同源結(jié)構(gòu)域(BH1-4)(BH1-4)，并常有一個，并常有一個羧端跨膜結(jié)構(gòu)域。羧端跨膜結(jié)構(gòu)域。BH4BH4是抗凋亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域，是抗凋亡蛋白所特有的結(jié)構(gòu)域，BH3BH3是與促進(jìn)凋亡有關(guān)是與促進(jìn)凋亡有關(guān)(yugun)(yugun)的結(jié)構(gòu)域。的結(jié)構(gòu)域。依功能和結(jié)構(gòu)可將依功能和結(jié)構(gòu)可將Bcl-2Bcl-2基因家族分基因家族分2 2類，類，抗凋亡：抗凋亡：Bcl-2Bcl-2、Bcl-xlBcl-xl、Bcl-wBcl-w、Mcl-1Mcl-

52、1；是促進(jìn)凋亡：是促進(jìn)凋亡：BaxBax、BakBak、BadBad、BidBid、BimBim，第六十頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡Bcl-2Bcl-2蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)主要位于線粒體外膜，它拮抗促凋亡蛋白主要位于線粒體外膜，它拮抗促凋亡蛋白(dnbi)(dnbi)的功能。的功能。大多數(shù)促凋亡蛋白位于胞質(zhì)，一旦細(xì)胞受到凋亡因子誘導(dǎo)，大多數(shù)促凋亡蛋白位于胞質(zhì)，一旦細(xì)胞受到凋亡因子誘導(dǎo)，即向線粒體轉(zhuǎn)位，通過寡聚化在線粒體外膜形成跨膜通道即向線粒體轉(zhuǎn)位，通過寡聚化在線粒體外膜形成跨膜通道 ，或開啟線粒體的或開啟線粒體的PTPT孔，使線粒體中凋亡因子釋放，激活孔，使線粒體中凋亡因子釋

53、放，激活caspasecaspase，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。第六十一頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡 Bcl-2家族(jiz)第六十二頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡4 4Fas Fas FasFas又稱又稱APO-1/CD95APO-1/CD95，屬，屬TNFTNF受體家族受體家族(jiz)(jiz)。分布于胸。分布于胸腺細(xì)胞，激活腺細(xì)胞，激活T T和和B B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肝、脾、肺、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肝、脾、肺、心、腦、腸、睪丸和卵巢細(xì)胞等。心、腦、腸、睪丸和卵巢細(xì)胞等。FasFas蛋白與蛋白與FasFas配體結(jié)合后，會激活配體結(jié)合后，會激活caspasecaspase，使

54、靶細(xì)胞，使靶細(xì)胞凋亡。凋亡。第六十三頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡5 5p53 p53 一種抑癌基因，功能是在一種抑癌基因，功能是在G G期監(jiān)視期監(jiān)視DNADNA的完整性。如有的完整性。如有損傷損傷(snshng)(snshng)，則抑制細(xì)胞增殖，直到，則抑制細(xì)胞增殖，直到DNADNA修復(fù)完成。修復(fù)完成。如果如果DNADNA不能被修復(fù)，則誘導(dǎo)其凋亡不能被修復(fù)，則誘導(dǎo)其凋亡. .第六十四頁，共七十一頁。-細(xì)胞衰老與凋亡6 6myc myc 人類惡性腫瘤細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有人類惡性腫瘤細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有c-mycc-myc的過度表達(dá)，它能的過度表達(dá)，它能促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制分化。促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制分化。 在凋亡細(xì)胞中在凋亡細(xì)胞中c-mycc-myc也是