2022年胰島素抵抗與脂肪肝

1、胰島素抵抗與脂肪肝脂肪肝的發(fā)生可由多因素引起，如高脂飲食、糖尿病、空回腸旁路術(shù)、體內(nèi)脂肪迅速減少、腸外營養(yǎng)、藥物、工業(yè)毒物、金屬等。其中糖尿病引起脂肪肝的機制越來越受到人們重視，目前許多研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗在脂肪肝的發(fā)生開展中起著一定的作用，并且對脂肪肝動物模型進展抗糖尿病治療已取得一定療效。本文主要介紹有關(guān)胰島素抵抗引起非酒精性脂肪性肝炎NASH機制的研究，以及有關(guān)通過控制糖尿病、改善胰島素抵抗來治療脂肪肝的各種方法的最新進展。一、 糖尿病與脂肪肝的流行病學(xué) 糖尿病患者中普遍存在肝臟疾病，非酒精性脂肪肝在糖尿病患者中所占比例高達(dá)75%1。盡管脂肪壞死在胰島素依賴的糖尿病者中有所描述，但2型糖

2、尿病與脂肪肝的關(guān)系更密切。研究說明，胰島素依賴型糖尿病中脂肪肝發(fā)生率較低4.5%，而且主要是病情控制不良者；非胰島素依賴型糖尿病中脂肪肝發(fā)生率較高。肥胖也是脂肪肝發(fā)生的一個誘因，但肥胖伴糖尿病患者的脂肪肝發(fā)生率更高。研究指出，多數(shù)糖尿病合并的脂肪肝，在病情得到有效控制的情況下，肝內(nèi)脂肪浸潤會逐漸消退。2 胰島素抵抗是一種異常的病理生理狀態(tài)，許多臨床疾病和病癥中普遍存在著胰島素抵抗現(xiàn)象，尤其是肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化和2型糖尿病。胰島素抵抗最初可通過代償性增加胰島素分泌，產(chǎn)生高胰島素血癥，維持血糖水平在正常范圍。當(dāng)這一過程開展到超過機體代償能力或胰島細(xì)胞因長期超負(fù)荷運轉(zhuǎn)而致功能受損時，即表現(xiàn)為

3、糖尿病。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生的危險因子，并且貫穿于2型糖尿病的整個發(fā)生、開展過程中，是當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)多學(xué)科研究的熱點。而2型糖尿病與脂肪肝發(fā)病有著密切的關(guān)系，因此，胰島素抵抗與脂肪肝的關(guān)系成了人們研究的重點。3二、 胰島素的生理活性 胰島素是體內(nèi)重要的合成激素，通過與靶細(xì)胞膜外表的特異受體結(jié)合而啟動細(xì)胞代謝效應(yīng)。其生理活性主要為：1激活葡萄糖激酶、抑制糖原磷酸化酶、激活果糖2，6-二磷酸酶，從而促進肝細(xì)胞攝取葡萄糖合成糖原、抑制糖原分解、促進糖酵解，為脂肪合成提供前提；2抑制肉堿系統(tǒng)，減少脂酰CoA進入線粒體進展b-氧化，促進肝內(nèi)TG合成；3促進脂肪攝取葡萄糖用于合成脂肪酸并進一步合成脂肪

4、；4降低脂肪細(xì)胞內(nèi)激素敏感性酯酶活性使儲存TG水解減慢；5激活LPL，促進CM及VLDL中TG水解釋出FFA供脂肪重新合成脂肪;6促進肝內(nèi)合成載脂蛋白，與肝中脂肪結(jié)合形成VLDL經(jīng)血運出肝臟；7促進氨基酸進入脂肪組織合成脂肪用；8促進肌細(xì)胞對氨基酸攝取，主要是支鏈氨基酸，促進糖原合成。其綜合結(jié)果是促進葡萄糖以肝糖原形式在肝內(nèi)儲存及轉(zhuǎn)化為脂肪在脂肪組織中儲存；促進葡萄糖酵解途徑供能；促進脂肪合成，抑制脂肪分解和脂肪酸氧化。FL 當(dāng)胰島素絕對或相對缺乏時，葡萄糖利用障礙，機體的能量代謝途徑發(fā)生明顯改變并引起脂質(zhì)代謝的紊亂，其后果之一就是肝內(nèi)脂肪浸潤和形成脂肪肝。2三、 胰島素抵抗的原因引起胰島素抵

5、抗的原因可有：血中存在循環(huán)胰島素的拮抗劑、胰島素作用的靶組織缺陷、胰島素受體的改變、受體后障礙，總之，從胰島素的激發(fā)至完成整個作用過程的任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，都會導(dǎo)致胰島素抵抗。臨床調(diào)查過程中發(fā)現(xiàn)，脂肪肝患者組中的胰島素敏感指數(shù)明顯低于對照組，通過測量葡萄糖灌注率、胰島素去除率(MIC)、以脾為參照肝的CT密度值,可得出脂肪肝與MIC成反比關(guān)系，說明肝脂肪變性增加與胰島素去除減少有關(guān)4。也有學(xué)者通過測量血糖、血清胰島素、C肽、C肽與胰島素的比值，同樣發(fā)現(xiàn)血清胰島素和C肽明顯升高，而C肽與胰島素的比值那么明顯下降，提示胰島素降解減少5。因此得出結(jié)論，胰島素抵抗主要是由于肝臟對胰島素的代謝異常所致。最

6、近又有人提出相反的觀點，有研究人員選用albino老鼠建立了實驗室脂肪肝模型，分成脂肪肝組與對照組，測得口服葡萄糖30分鐘后，脂肪肝組胰腺靜脈中的免疫反響胰島素較對照組顯著升高，且周圍靜脈中的胰島素與胰腺靜脈的有明顯相關(guān)性，試驗結(jié)果為脂肪肝老鼠中胰島素分泌和消耗的量較正常高，而胰島素降解在兩組中無差異，故認(rèn)為高胰島素血癥與胰腺高分泌有關(guān)，不是胰島素在肝內(nèi)減少的結(jié)果6。四、胰島素抵抗引起脂肪肝的機制非酒精性脂肪性肝炎NASH的發(fā)病機制至今尚未明確，主要有以下兩種假說：外周胰島素抵抗增加脂質(zhì)的降解，促進游離脂肪酸FFA轉(zhuǎn)運到肝臟，增加脂肪酸的-氧化，因此導(dǎo)致氧化應(yīng)激；肝細(xì)胞內(nèi)的異常導(dǎo)致肝細(xì)胞對來自

7、氧化應(yīng)激的損傷更易感。Sanyal等人通過實驗研究證實：在NASH或脂肪變性的病人中存在外周胰島素抵抗、脂肪酸-氧化增強和肝內(nèi)氧化應(yīng)激增強，同時NASH病人還表現(xiàn)出現(xiàn)線粒體構(gòu)造異常。7（一） 胰島素抵抗導(dǎo)致氧化應(yīng)激試驗說明，-羥基丁酸鹽在非酒精性脂肪性肝炎患者中很高，3-硝基酪氨酸在單純性脂肪肝中增多，在非酒精性脂肪性肝炎中那么更多，說明在單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎中都存在肝氧化應(yīng)激8。胰島素信號的缺乏所致CYP2E1的增加，可能促使氧化應(yīng)激。9在胰島素抵抗或高胰島素血病癥態(tài)下，胰島素促進周圍組織攝取FFA合成脂肪作用被減弱，脂肪組織過度分解釋出大量FFA被肝細(xì)胞攝取，加速TG合成，造成

8、肝細(xì)胞內(nèi)TG的堆積。2 FFA，特別是二羧酸，可能自身便具有細(xì)胞毒性。脂肪酸既是CYP2E1的底物，又是CYP2E1的誘導(dǎo)劑，在NASH病人中CYP2E1表達(dá)均增高，并可被胰島素所抑制。早期的研究發(fā)現(xiàn)CYP2E1過度表達(dá)可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，造成肝細(xì)胞損傷和中性粒細(xì)胞或其它炎癥細(xì)胞在肝臟內(nèi)的聚集。然而將CYP2E1基因敲除后的小鼠中仍可見到廣泛的脂質(zhì)過氧化，雖然微粒體代償性誘導(dǎo)增高的CYP4As可能是一種解釋，但這仍提示CYP2E1所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在NAFLD發(fā)病中并不起重要作用9。Sanyal等的研究不僅證實了先前發(fā)現(xiàn)的在NAFLD中存在胰島素抵抗、脂肪酸氧化和氧化應(yīng)激異常，而且他們還以一種更詳細(xì)

9、和全面的方法分析了這種代謝異常。到目前為止，這一研究是唯一一個在NASH病人身上進展的試驗，可以防止體外和動物實驗的結(jié)論外推上的不確定性。Sanyal等的結(jié)果與我們的觀點完全吻合，并提供了關(guān)于NAFLD與胰島素抵抗關(guān)系的更詳盡的信息。9二二次打擊學(xué)說由Day和James等提出的"二次打擊"學(xué)說10已被很多人所承受。有許多存在肝臟脂肪變形的患者并不開展為肝組織壞死、炎癥或纖維化，這提示在脂肪變性第一次打擊的根底上，還需要另一些因素第二次打擊的存在，包括酒精、藥物等。研究發(fā)現(xiàn)NASH患者肝內(nèi)存在線粒體構(gòu)造異常，NASH組與脂肪變性組相比其肝細(xì)胞巨大線粒體內(nèi)可見類晶體狀的吞噬小體

10、。研究者們假設(shè)這是繼發(fā)性打擊作用于單純性脂肪變性肝臟后發(fā)生壞死性炎癥的結(jié)果。既這可能不是線粒體異常的原因，而是一種單純性嚴(yán)重打擊如胰島素抵抗作用于單純性脂肪變性肝臟的結(jié)果。事實上Sanyal等發(fā)現(xiàn)NASH病人與脂肪變性的病人相比代謝紊亂更明顯，但由于研究對象太少，尚不能在二者間得到統(tǒng)計學(xué)上的差異。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物可改變線粒體蛋白，抑制電子沿著呼吸鏈的傳遞。在肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中活性氧介導(dǎo)的TNF-釋放損傷線粒體呼吸鏈，導(dǎo)致線粒體功能障礙。NASH病人不僅表現(xiàn)為線粒體超微構(gòu)造的改變?nèi)缇€粒體內(nèi)的類晶體樣吞噬小體形成，而且表現(xiàn)為呼吸鏈復(fù)合物的活性降低，和果糖應(yīng)激后線粒體ATP恢復(fù)合成的速度減慢

11、，導(dǎo)致肝ATP耗竭。脂肪變性誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和活性氧可以消耗抗氧化酶如谷胱甘肽和維生素E，這些保護性物質(zhì)的耗竭進一步使活性氧的滅活障礙，增加了其對線粒體的損傷效應(yīng)。脂肪變性肝臟中線粒體產(chǎn)生活性氧增多，這可能是肝細(xì)胞死亡的催化劑9。五、脂肪肝的新治療方法脂肪肝的治療措施目前主要有：飲食控制、運動、心理及行為療法、藥物治療。其中治療藥物有降脂藥物、抗氧化劑、生物膜保護劑和中藥制劑。由于糖尿病是NASH的一個主要的并存疾病，因此降低TG或提高胰島素敏感性的藥物治療對NASH可能具有臨床益處。二甲雙胍是一個廣泛應(yīng)用于臨床的口服降糖抗糖尿病藥物，可以增加胰島素對肝臟的活性，并降低肝葡萄糖的合成。另一類抗

12、糖尿病藥物是噻唑烷二酮類，這些化合物是PPAR-的配體，在脂肪細(xì)胞內(nèi)有較高的表達(dá)水平。噻唑烷二酮可以增加脂肪組織對胰島素的敏感性。盡管噻唑烷二酮家族中的troglitazone現(xiàn)在已被從禁用。但rosiglitazone和pioglitazone仍在應(yīng)用。這兩種藥物和二甲雙胍一起提供了一個潛在的雙向治療脂肪變性和NASH的方法。11一二甲雙胍與troglitazone的實驗研究1因為脂肪肝與高胰島素血癥、胰島素抵抗有密切的關(guān)系，故用胰島素增敏劑來治療脂肪肝可能會有效。為了證實這個治療方法的可行性，對存在胰島素抵抗的脂肪肝ob/ob小鼠，進展二甲雙胍治療，此藥物可以改善胰島素抵抗。二甲雙胍對脂肪

13、肝、肝腫大、脂肪變性及轉(zhuǎn)氨酶異常有明顯的治療效果，其治療機制可能為，抑制了肝內(nèi)a-TNF和TNF誘導(dǎo)因子的表達(dá)，這兩者都可引起肝內(nèi)脂質(zhì)堆積和ATP的減少12。這些發(fā)現(xiàn)提示二甲雙胍作用的機制和明確了其對胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的一個新的治療靶位。2在肥胖的嚙齒類動物中，脂質(zhì)在非脂肪組織的蓄積可以導(dǎo)致脂質(zhì)毒性的并發(fā)癥，如糖尿病。甾體調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1SREBP-1為評估脂肪生成的轉(zhuǎn)錄因子，測定其在肥胖、無瘦素leptin應(yīng)答的fa/fa Zurker糖尿病脂肪肝大鼠ZDF肝臟和胰島內(nèi)的mRNA水平，結(jié)果ZDF大鼠肝內(nèi)SREBP-1mRNA水平較對照組升高2.4倍，主要是SREBP-1c表達(dá)增加，脂肪生成酶

14、mRNA水平較對照組升高2.4到4.6倍，三酰甘油(TG)含量升高5.4倍。在胰島，SREBP-1c表達(dá)較瘦的Zurker糖尿病脂肪肝大鼠組升高3.4倍。13用troglitazone治療6周后，肝重與體重比值在troglitazone治療組減少32%，troglitazone可使肝內(nèi)TG含量減少62%，血漿中TG減少80%，血漿中胰島素水平較治療前下降一半。troglitazone治療組同時伴有SREBP-1表達(dá)下調(diào)。說明可以阻斷未治療的fa/fa大鼠肝臟和胰島內(nèi)SREBP-1的升高，并防止其發(fā)生糖尿病11。3二甲雙胍和troglitazone降低血漿胰島素水平是通過何種機制來調(diào)節(jié)胰島素表達(dá)

15、的上游因子這一因子可能就是脂肪變性發(fā)病主要始動因素，Lin等提出TNF腫瘤壞死因子在脂肪變性進展中具有核心作用。他們強調(diào)TNF可以導(dǎo)致胰島素抵抗，提示二甲雙胍可通過降低肝內(nèi)TNF的產(chǎn)生來改善肝臟對胰島素的敏感性和減輕脂肪肝的程度。他們發(fā)現(xiàn)在ob/ob小鼠的脂肪肝中TNF-mRNA表達(dá)水平升高，并且二甲雙胍可以降低TNF的表達(dá)。TNF表達(dá)下降伴有SREBP-1表達(dá)下調(diào)和脂肪變性的改善，同時UCP2解偶聯(lián)蛋白2表達(dá)下降。作者提出一個假設(shè)：TNF可以上調(diào)UCP，后者導(dǎo)致ATP耗竭和具有肝毒性。二者均可導(dǎo)致脂肪變性，其中TNF是一個中心“開關(guān)。這一假設(shè)并非無懈可擊。特別是Memon等近來對TNF導(dǎo)脂肪

16、變性提出了質(zhì)疑。他們用無TNF受體的ob/ob小鼠ob/ob-p55/p75-/-小鼠進展的研究發(fā)現(xiàn)，這種小鼠仍具有脂肪變性的表現(xiàn)，且這些無TNF活性的ob/ob小鼠與ob/ob對照組小鼠相比仍具有較高的UCP2表達(dá)水平，但Lin等人仍認(rèn)為TNF介導(dǎo)的UCP2表達(dá)增多先發(fā)生肝細(xì)胞內(nèi)，使肝細(xì)胞對毒性物質(zhì)敏感。有趣的是，ob/ob小鼠中ALT水平并不比ob/ob-p55/p75-/-小鼠高11。二有關(guān)瘦素的研究先天性全身脂肪營養(yǎng)不良是一種罕見的常染色體缺陷，主要表現(xiàn)為脂肪組織的缺乏和嚴(yán)重的胰島素抵抗，后者導(dǎo)致高胰島素血癥、高血糖和脂肪肝?？梢栽谵D(zhuǎn)基因小鼠上復(fù)制出該疾病模型，這些小鼠表達(dá)一種名為nS

17、REBP-1c的經(jīng)過切割處理的核蛋白。研究說明，復(fù)制出先天性全身脂肪營養(yǎng)不良疾病的小鼠，都存在幾種特殊蛋白的編碼缺陷，其中包括瘦素Leptin。瘦素在體內(nèi)有調(diào)節(jié)事物攝入和能量代謝的作用。據(jù)研究結(jié)果，通過長期、規(guī)那么地給予小劑量瘦素，能改善這些脂肪營養(yǎng)不良的小鼠存在的胰島素抵抗。瘦素能通過影響食物的攝取來調(diào)整血糖及改善胰島素抵抗，瘦素的缺乏可導(dǎo)致胰島素抵抗14。SREBP-1表達(dá)上調(diào)也可見于Sprague-Dawley大鼠的肝臟中。通過腺病毒基因轉(zhuǎn)入誘導(dǎo)后導(dǎo)致高瘦素血癥，可以使SREBP-1的表達(dá)水平降低74%，使脂肪生成酶水平下降3559%不等 。因此，腺病毒誘導(dǎo)的高瘦素血癥可降低肝臟和胰島內(nèi)

18、SREBP-1c的過度表達(dá)11。六、結(jié)論2型糖尿病與脂肪肝發(fā)病有著密切的關(guān)系。胰島素抵抗可促進脂質(zhì)的降解，促進游離脂肪酸FFA轉(zhuǎn)運到肝臟，增加脂肪酸的-氧化，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，造成肝細(xì)胞損傷，在脂肪肝的發(fā)生開展中起著重要作用，并為脂肪肝的治療提供了新的希望。抗糖尿病藥物治療脂肪肝已在動物模型上取得一定成果，還需進一步在人體中試驗。參考文獻1.Yngve Falck-Ytter, Zobair M.Younossi, Giulio Marchesini, Arthur J.McCullough. Clinical Features and Natural History of Nonalcoholi

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