仿制藥項(xiàng)目開發(fā)一般流程知識(shí)講解

1、項(xiàng)目開發(fā)序號(hào)階段工作內(nèi)容目標(biāo)01研究前準(zhǔn)備對照品，儀器，設(shè)備、試劑及耗材等確認(rèn)/米購/準(zhǔn)備；全部到位/確認(rèn)。注：對照品要有發(fā)票，發(fā)票復(fù)印件及中檢所出庫單交與法規(guī)部。 參比制劑采購：從調(diào)研確定的備選廠家/原創(chuàng)廠家購買； 原料藥的采購：從調(diào)研確定的備選廠家購買； 輔料采購。全部到位。注：參比制劑要有購買發(fā)票； 原輔料供應(yīng)商的資質(zhì)證明性文件（營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、GMP證書、注冊批件或進(jìn)口注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、廠家COA、供貨協(xié)議，發(fā)票）要齊全； 供貨協(xié)議、發(fā)票復(fù)印件及上述其他文件交與法規(guī)部。02處方前研究原料藥質(zhì)量對比分析，選擇質(zhì)量較優(yōu)的原料藥廠家作為供應(yīng)冏。 出具原料藥供應(yīng)冏篩選報(bào)告； 確定原料藥供

2、應(yīng)商； 了解原料藥的理化性質(zhì)。參比制劑全面考察（外觀，片重，溶出曲線，包材等）及溶出度分析方法開發(fā)及確定。注：首選進(jìn)口原創(chuàng)上市品。如無則購買國內(nèi)上市品，進(jìn)行對比研究，選擇質(zhì)量較優(yōu)的上市品作為參比制劑。 出具參比制劑侃選報(bào)告/參比制劑考察報(bào)告（包括溶出曲線具體測定方法）； 確定參比制劑廠家； 初步確定制劑產(chǎn)品所用包材。原輔料重點(diǎn)項(xiàng)目檢查（基地工廠提供的原輔料只要索取檢驗(yàn)報(bào)告單即可，外購的原輔料需要進(jìn)行檢查）。確認(rèn)所用的原輔料符合制劑要求。03處方工藝開發(fā) 原輔料相容性試驗(yàn)； 處方工藝設(shè)計(jì)； 處方工藝優(yōu)化； 小試處力放大; 小試樣品穩(wěn)定性考察。確定處方工藝。確定制劑所用包材。注：此部分工砰研究院開

3、展。原輔料相容性試驗(yàn)在處方確定后進(jìn)行。中試車間放大適應(yīng)性研究考察小試處方工藝是否能放大重現(xiàn),同時(shí)為工藝優(yōu)化提供基本數(shù)據(jù)。中試車間工藝優(yōu)化優(yōu)化確定工藝參數(shù)及參數(shù)范圍。 中試車間工藝確認(rèn)； 影響因素試驗(yàn)； 微生物力法學(xué)驗(yàn)證。重現(xiàn)最終確定的處方工藝。 影響因素試驗(yàn)方案； 影響因素試驗(yàn)報(bào)告；微生物限度方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告。注：中試車間確認(rèn)工作完成后，用確認(rèn)批產(chǎn)品開展影響因素試驗(yàn)及微生物力法學(xué)研究。?起早處方工乙研究總結(jié)報(bào)告。處方工藝研究總結(jié)報(bào)告。 制劑半成品及成品分析方法研究及建立; 中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（IPC）。 成品及半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及檢驗(yàn)SOP; 中控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（IPC）及檢驗(yàn)SOP。 中試車間活潔驗(yàn)證化學(xué)

4、殘留檢測方法的研究及確立； GMP車間活潔驗(yàn)證化學(xué)殘留檢測方法的研究及確立。生產(chǎn)基地負(fù)責(zé)出具中試車間及GMP車間化學(xué)殘留檢測方法草案，法規(guī)人員跟進(jìn)。04質(zhì)量研究方法驗(yàn)證一該項(xiàng)目方法學(xué)驗(yàn)證項(xiàng)目及內(nèi)容見表1。注：該項(xiàng)工作是在處方確立后才能進(jìn)行，若輔料種類發(fā)生變更或輔料用量變化超出指導(dǎo)原則規(guī)定的范圍（詳見已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一），需要重新驗(yàn)證。質(zhì)重研究（一）方案的起早和審批。要求：在06項(xiàng)工作啟動(dòng)時(shí)必須完成該部分工作。05GMP車間適應(yīng)性研究按照中試處方工藝，在GMP車間放大生產(chǎn)。注：批次L批量視GMP車間生產(chǎn)能力及寫基地車間溝通結(jié)果而定。 確定的處方工藝能夠工業(yè)化生產(chǎn)；生產(chǎn)出的樣

5、品能夠符合規(guī)定。06三批中試批工藝驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證方案及工藝規(guī)程起草和審批； 根據(jù)基地生產(chǎn)車間狀況，起草批記錄，根據(jù)具體情況亦可套用車間的記錄。確定明確的操作方案。 工藝驗(yàn)證批方案； 工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)記錄； 工藝驗(yàn)證批IPC記錄； 工藝驗(yàn)證批包裝記錄；工藝驗(yàn)證批包裝活潔記錄。 連續(xù)生廠批樣品，批量為：/批； 工藝驗(yàn)證； 起草注冊申報(bào)的8號(hào)資料。 得到經(jīng)過審批的批記錄；成品及半成品檢驗(yàn)記錄及COA; 工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)匯總； 工藝驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告； 基地連續(xù)中試三批結(jié)束后的總結(jié) 最終確定的工藝規(guī)程。07質(zhì)量研究方法驗(yàn)證二及質(zhì)量對比研究 采用06階段中某一批樣品進(jìn)行質(zhì)量研究（二），具體研究內(nèi)容見表2; 與參比制

6、劑的質(zhì)量對比研究； 起草申報(bào)資料的10、11號(hào)資料。注：本項(xiàng)工作應(yīng)該在GMP車間試生產(chǎn)工藝未有超出參數(shù)范圍的調(diào)整，處方未變更的前提下開展研究。 質(zhì)重研究（一）方案的起早和審批； 質(zhì)量研究的總結(jié)報(bào)告； 確定申報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案；08穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究方案起草及審批； 工藝驗(yàn)證三批成品外包完畢,應(yīng)盡快入庫或寄庫，全檢完成后開始進(jìn)行穩(wěn)定性研究。注：本項(xiàng)工作應(yīng)該在GMP車間試生產(chǎn)后工藝未有超出參數(shù)范圍的調(diào)整，處方未變更的前提下開展研究。保證穩(wěn)定性研究盡快開展，縮短申報(bào)周期。09注冊申報(bào) 按照注冊管理辦法，撰寫要求的申報(bào)資料，并提交受理； 配合省局進(jìn)行現(xiàn)場核查。項(xiàng)目注冊受理及通過省局現(xiàn)場核查。表1項(xiàng)目開

7、發(fā)計(jì)劃中階段4方法學(xué)驗(yàn)證”階段工作內(nèi)容分析方法驗(yàn)證項(xiàng)目含量專屆性-空白輔料干擾試驗(yàn)準(zhǔn)確度線性及范圍系統(tǒng)適用性對照品溶液穩(wěn)定性有關(guān)物質(zhì)（限度試驗(yàn)）專屆性-空白輔料干擾試驗(yàn)檢測限有關(guān)物質(zhì)（定量試驗(yàn)）專屆性-空白輔料干擾試驗(yàn)準(zhǔn)確度線性及范圍系統(tǒng)適用性檢測限（町不做）定量限對照品溶液穩(wěn)定性溶出度專屆性（空白輔料干擾試驗(yàn)）線性及范圍準(zhǔn)確度（回收率）對照品溶液穩(wěn)定性表2項(xiàng)目開發(fā)計(jì)劃中階段7質(zhì)量研究”工作內(nèi)容分析方法驗(yàn)證項(xiàng)目含量專屆性-破壞性實(shí)驗(yàn)重復(fù)性（6份100%濃度）中間精密度耐用性供試品溶液穩(wěn)定性濾膜影響有關(guān)物質(zhì)（限度試驗(yàn)）專屆性-破壞性實(shí)驗(yàn)供試品溶液穩(wěn)定性有關(guān)物質(zhì)（定量試驗(yàn)）專屆性-破壞性實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確度（加樣回收率）中間精密度耐用性供試品溶液穩(wěn)定性濾膜影響溶出度專屆性（破壞性試驗(yàn)）溶出介質(zhì)選擇轉(zhuǎn)速選擇耐用性*溶出裝置選擇取樣點(diǎn)取樣時(shí)間選擇供試品溶液穩(wěn)定性濾膜影響*溶出度檢測方法采用高效液相色譜法時(shí)需考慮進(jìn)行耐用性試驗(yàn)，若檢測方法與含量測定方法相同，則不需進(jìn)行，若不同，需根據(jù)方法的差異考慮進(jìn)行該項(xiàng)研究。一'一，.工藝優(yōu)化研究-nauBBinaisii1r制劑穩(wěn)定性研究（加速+長期）1.壬藝重現(xiàn)研究.-