特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗技術指導原則腫瘤

1、附件 3特定全營養(yǎng)配方食品臨床試驗技術指導原則 腫瘤使用原則本指導原則適用于 10 歲以上特殊醫(yī)學用途腫瘤全營養(yǎng)配方 食品臨床試驗。本指導原則主要包括臨床試驗的試驗目的、受試者選擇、退 出和中止標準、試驗樣品要求、試驗方案設計、觀察指標、結果 判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計與管理等，為特殊醫(yī)學用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品 的臨床試驗設計、實施、評價提供指導。本指導原則是特殊醫(yī)學用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品臨床試驗 研究時需要考慮的一般性原則，供各方參考，不要求申請人強制 執(zhí)行。如果申請人根據(jù)所申請注冊特殊醫(yī)學用途腫瘤全營養(yǎng)配方 食品的產(chǎn)品配方、 營養(yǎng)特點、 特殊醫(yī)學臨床效果和前期研究基礎， 提出超出本指導原則的試驗設計，

2、并且能有充分的科學依據(jù)說明 其科學性和合理性，同樣可進行臨床試驗研究并獲得認可。一、試驗目的 特殊醫(yī)學用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品是為滿足腫瘤患者對營 養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專門加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特 點是在相應年齡段全營養(yǎng)配方食品基礎上，依據(jù)腫瘤患者高分解 代謝特點及腫瘤細胞的瓦博格效應（ Warburg 效應），適當提高脂 肪、蛋白質(zhì)供能比，適當降低碳水化合物供能比，可以作為單一 營養(yǎng)來源滿足腫瘤患者的營養(yǎng)需求。試驗目的主要是：（一）安全性研究 識別樣品使用過程中由樣品本身和（或）與樣品可能相關的 的不良事件和（或）不良反應。（二）營養(yǎng)充足性研究 驗證樣品能否為腫瘤患者提供合理的營養(yǎng)素，

3、維持或改善腫 瘤患者的營養(yǎng)狀況。臨床研究重點觀察試驗產(chǎn)品對患者體重、血 液學營養(yǎng)指標及營養(yǎng)評估量表評分的維持或改善。（三）特殊醫(yī)學用途臨床效果研究 驗證樣品有利于滿足腫瘤患者對營養(yǎng)素的特殊需求，提高患 者抗腫瘤治療耐受性、提高生活質(zhì)量、改善生存等。二、受試者選擇（一）納入標準 特殊醫(yī)學用途腫瘤患者全營養(yǎng)配方食品對不同類型、不同分 期腫瘤患者的作用不同，應根據(jù)臨床研究目的選擇合適的受試人 群，建議選擇營養(yǎng)不良發(fā)生率較高的腫瘤類型， 如胰腺癌、 胃癌、 頭頸部腫瘤、食管癌、結直腸癌、肺癌等。建議受試者的入選標 準包括：1. 年齡 10 歲以上， 80 歲以下，性別不限；2. 經(jīng)組織學或細胞學診斷確

4、診為腫瘤的患者，符合試驗用樣 品設定的適用人群范圍；3. 根據(jù)研究者判斷，需進行營養(yǎng)治療的患者；4. 可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)者；5. 自愿同意并簽署知情同意書者。（二）排除標準有下列任何情形之一者，均排除進入試驗：1. 有嚴重影響試驗用品消化吸收的疾病；2. 正在使用其它可能影響試驗效果的營養(yǎng)制劑；3. 妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基線妊娠試 驗檢測陽性患者；4. 對樣品成分過敏；5. 研究者認為不適于參加本研究；6. 篩選前 4 周內(nèi)參與其他干預性臨床試驗（含藥品、營養(yǎng)制劑、醫(yī)療器械等） 。三、退出和中止標準（一）退出標準1. 受試者要求退出；2. 研究終止；3. 研究者認為受試者繼續(xù)參

5、加研究將面臨不可接受的風險；4. 其他需要退出的情形。（二）中止標準 若遇到以下情況時，應考慮提前中止試驗或考慮試驗方案的 調(diào)整：1. 試驗過程中出現(xiàn)嚴重不良事件，經(jīng)倫理委員會認定需要中 止；2. 試驗中發(fā)現(xiàn)試驗方案有重大缺陷，難以評價研究效果；3. 試驗中研究者發(fā)現(xiàn)其效果不具有臨床價值；4. 申辦者要求中止；5. 其他需要中止的情形。四、試驗樣品要求（一）試驗用樣品：擬申請注冊的特殊醫(yī)學用途腫瘤全營養(yǎng) 配方食品。（二）對照樣品：已獲批準注冊的特殊醫(yī)學用途腫瘤全營養(yǎng) 配方食品、相應類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑或全營養(yǎng)配方食品。五、試驗方案設計（一）試驗方法 應當采用隨機對照試驗，盲法優(yōu)先。如采用其他試驗設

6、計， 需提供無法實施隨機對照試驗的原因、試驗的科學程度和研究控 制條件等依據(jù)。依據(jù)對照樣品的選擇，采取優(yōu)效或非劣效檢驗。（二）試驗分組 按照隨機分組原則分配入試驗組與對照組。試驗組有效例數(shù) 原則上不少于 100 例，且脫失率不高于 20%。樣本量應根據(jù)臨床 研究的主要研究終點選擇合適的統(tǒng)計學方法進行估算。研究期間，試驗組和對照組的腫瘤類型、抗腫瘤治療方法及 用藥情況應具有可比性。（三）試驗周期試驗樣品作為單一營養(yǎng)來源的，試驗周期不少于 7 天；試驗 樣品作為部分營養(yǎng)補充的，試驗周期不少于 2 周。（四）攝入量和攝入途徑推薦成人患者總能量 2530 kcal （104.6125.5kJ） /kg

7、 d, 可根據(jù)年齡、體質(zhì)指數(shù)、體力活動水平等適當調(diào)整；兒童和青少年 應在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導下確定推薦攝入量。采用口服或管 飼。1. 試驗樣品作為單一營養(yǎng)來源： 每日總能量 100%由試驗樣品提供。2. 試驗樣品作為部分營養(yǎng)補充：建議試驗樣品提供能量不低于300kcal （1255.2kJ） /d，剩余能量應在醫(yī)生或臨床營養(yǎng)師指導 下攝入。在試驗過程中要求記錄膳食攝入量，保持可比性。六、觀察指標（一）安全性指標1. 基本生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、 血脂、電解質(zhì)、心電圖等。2. 采用管飼攝入途徑時，發(fā)生導管相關并發(fā)癥（鼻咽部黏膜 損傷、喂養(yǎng)管堵塞、營養(yǎng)管造口放置相關感染等）

8、的例次 ;3. 發(fā)生惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等癥狀的頻次 及嚴重程度；4. 發(fā)生其他與試驗樣品相關和（或）可能相關的不良事件和 （或）不良反應的例次。（二）營養(yǎng)充足性指標1. 體重相關指標：包括但不限于以下任何一項：體重、體質(zhì) 指數(shù)；2. 蛋白類指標：包括但不限于以下任何一項：血清白蛋白、 前白蛋白、轉鐵蛋白、血紅蛋白等；3. 營養(yǎng)評估量表：包括但不限于患者主觀整體評估量表 （patient-generated subjective global assessment, PG-SGA）評分；4. 其他國內(nèi)外公認的營養(yǎng)學評價指標。（三）特殊醫(yī)學用途臨床效果指標1. 肌肉質(zhì)量、力量或功能

9、相關指標：包括但不限于以下任何一項：( 1)肌肉質(zhì)量指標： DXA/CT/MRI/BIA 對固定點或全身肌 肉量或骨骼肌的評估及去脂體重指數(shù)(fat free mass index ，F(xiàn)FMI) ；(2)肌肉力量指標：握力； ( 3)肌肉功能指標：步速、簡易體 能狀況量表(short physical performance battery , SPPB)女口 6 分鐘 步行試驗、計時起坐步行試驗。2. 炎癥相關指標：包括但不限于以下任何一項：腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor- a, TNF- a) C 反應蛋白(C-reactive protein ， CRP)

10、、 白 介 素 6 ( interleukin-6 ， IL-6 )、 丙 二 醛 (malondialdehyde， MDA) 。3. 免疫相關指標：包括但不限于以下任何一項：淋巴細胞總數(shù) 和 亞 型 、 中 性 粒 細 胞 淋 巴 細 胞 比 值 、 免 疫 球 蛋 白G(immunoglobulin G ， IgG) 、免疫球蛋白 M (immunoglobulin M ， IgM) 。4. 代謝相關指標：包括但不限于以下任何一項：胰島素抵抗、血糖、血脂、血乳酸、游離脂肪酸、脂肪動員因子、蛋白水解誘 導因子。5. 臨床結局指標：包括但不限于以下任何一項：抗腫瘤治療 毒副反應及耐受性、體力

11、狀態(tài)評分、生活質(zhì)量。上述五類指標每類應至少完成一項。七、結果判定 如與已經(jīng)批準注冊的特殊醫(yī)學用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品或相 應類別腸內(nèi)營養(yǎng)制劑對照， 當試驗用樣品滿足安全性、 營養(yǎng)充足性 和特殊醫(yī)學用途臨床效果均不劣于對照樣品時， 考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫(yī)學用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品。試驗樣品如與已經(jīng)批準注冊的全營養(yǎng)配方食品或相應類別腸 內(nèi)營養(yǎng)制劑對照， 當試驗用樣品滿足安全性、 營養(yǎng)充足性均不劣于 對照樣品，且特殊醫(yī)學用途臨床效果指標優(yōu)于全營養(yǎng)配方食品時， 考慮此產(chǎn)品可作為特殊醫(yī)學用途腫瘤全營養(yǎng)配方食品。（一）安全性判定 滿足以下所有條件可判定安全：基本生命體征、肝功能、腎 功能、血糖、血脂、血常規(guī)、尿常規(guī)等；胃腸道反應；導管相關 并發(fā)癥；與試驗樣品相關和（或）可能相關的不良事件和（或） 不良反應等均不劣于對照組。（二）營養(yǎng)充足性判定 試驗組和對照組相比，當試驗前后體重相關指標（體重、體 質(zhì)指數(shù)）、蛋白類指標（血清白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、血 紅蛋白等）及營養(yǎng)評估量表（ PG-SGA 評分等）三類全部指標的 水平維持或改善程度均不劣于對照組時，判定營養(yǎng)充足性不劣于 對照組；當以上多數(shù)指標的改善程度優(yōu)于對照組時，判定營養(yǎng)充 足性優(yōu)于對照組。（三）特殊醫(yī)學用途臨床效果判定 特殊醫(yī)學用途臨床效果判定主要考慮以下指標： 1.肌肉質(zhì)量、