FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則(三)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上發(fā)布日期 欄目 化藥藥物評(píng)價(jià)>>化藥質(zhì)量控制 標(biāo)題 FDA人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則（三） 作者 高楊 部門(mén) 化藥藥學(xué)二部 正文內(nèi)容 按語(yǔ)：      美國(guó)FDA于1999年5月發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics），繼而于3年后再次發(fā)布了人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則-問(wèn)與答（Container Closure Systems f

2、or Packaging Human Drugs and Biologics-Questions and Answers），該指導(dǎo)原則代表了FDA關(guān)于人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)的現(xiàn)行觀點(diǎn)，對(duì)于我國(guó)藥品注冊(cè)申請(qǐng)者和藥品監(jiān)管當(dāng)局都具有很高的借鑒意義。EMEA直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則的中文版已經(jīng)于2011年4月在藥審中心網(wǎng)站上以電子刊物發(fā)表。此次將FDA 的相關(guān)指導(dǎo)原則翻譯成中文，供業(yè)界參考研究。      本文在翻譯過(guò)程中得到了百特（中國(guó)）投資有限公司的金天明女士和龔明濤博士的大力支持，在此表示誠(chéng)摯謝意。盡管譯稿經(jīng)過(guò)筆者認(rèn)真校核，但是

3、由于水平有限，文中錯(cuò)誤再所難免，懇請(qǐng)批評(píng)指正。      限于電子刊物的篇幅，將該指導(dǎo)原則將分為四篇連續(xù)刊出，前三篇為人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則，最后一篇為人用藥品和生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則-問(wèn)與答，本文為第三篇。.批準(zhǔn)后的包裝變更      對(duì)于已批準(zhǔn)的申請(qǐng)（NDA，ANDA或BLA），如果容器密封系統(tǒng)發(fā)生變更，或者容器密封系統(tǒng)的組件發(fā)生變更，或者組件的組成材料發(fā)生變更，又或者涉及上述內(nèi)容的操作發(fā)生變更，均須在申請(qǐng)中進(jìn)行報(bào)告。對(duì)于NDA或ANDA，具體的資料要求請(qǐng)見(jiàn)

4、21CFR 314.70（對(duì)已批準(zhǔn)申請(qǐng)的補(bǔ)充申請(qǐng)和其他變更），對(duì)于BLA，請(qǐng)見(jiàn)21CFR 601.12（對(duì)已批準(zhǔn)申請(qǐng)的變更）。提交的材料應(yīng)包括本指導(dǎo)原則.B和.C節(jié)中描述和討論的內(nèi)容。監(jiān)管當(dāng)局打算將來(lái)提供更多的關(guān)于容器密封系統(tǒng)批準(zhǔn)后變更的指導(dǎo)原則。.第類(lèi)DMFA總體說(shuō)明      提供包裝組件信息的首要責(zé)任在于NDA，ANDA或BLA的申請(qǐng)者，或IND的贊助者。這些信息可能由包裝組件或組成材料的生產(chǎn)商提供給申請(qǐng)者，可能直接被置于申報(bào)資料之中。任何包材生產(chǎn)商不愿意與申請(qǐng)者或贊助者共享的信息（例如被視為保密資料的信息）可能被放置于第類(lèi)DMF中，通過(guò)

5、包材生產(chǎn)商提供給申請(qǐng)者的授權(quán)信才可以引用DMF中的信息，并作為申報(bào)資料的一部分。授權(quán)信件須指定獲授權(quán)的公司，組成成分或材料的描述和文件中這些信息和/或數(shù)據(jù)所在的頁(yè)碼和/或遞交的日期。文件中最后一項(xiàng)包含多組件的信息，或許有好幾卷，尤為重要。      第類(lèi)DMF中的信息不局限于一些特定數(shù)據(jù)，其持有者也可以根據(jù)需要或多或少地加入一些其他的信息。另外，監(jiān)管當(dāng)局沒(méi)有要求包裝組件的生產(chǎn)商必須擁有第類(lèi)DMF。當(dāng)然，如果沒(méi)有DMF，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將沒(méi)有辦法審核特定信息，除非在申報(bào)資料中一并遞交這些信息。     

6、監(jiān)管機(jī)構(gòu)一般只審核與申請(qǐng)（IND，NDA，ANDA或BLA）有關(guān)的DMF。如果申報(bào)資料和DMF 中的相關(guān)信息不足以支持申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，或者不足以支持IND的安全性時(shí)，那么監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能視具體情況要求申請(qǐng)者和/或DMF持有者提供更多的信息。      當(dāng)DMF發(fā)生變更時(shí)，DMF持有者必須通知該DMF所支持的每一個(gè)申請(qǐng)的持有者（21CFR 314.420（c）。必須確保在DMF變更獲得批準(zhǔn)前將通知發(fā)給申請(qǐng)者或IND贊助者，以使他們有足夠的時(shí)間對(duì)受此影響的申請(qǐng)作相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)或進(jìn)行修改。      DMF和

7、LOA（譯者注：授權(quán)信）的格式與內(nèi)容可參考CDER發(fā)布的藥品主文件指導(dǎo)原則（1989年9月發(fā)布）。B第類(lèi)DMF中的信息      本指導(dǎo)原則的第章已經(jīng)對(duì)需要說(shuō)明情況的種類(lèi)、適用性和質(zhì)量控制等信息進(jìn)行了闡述，這些通常是監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審核藥品包裝組件和組成材料時(shí)需要了解的信息。以下是已經(jīng)以第類(lèi)DMF形式被遞交的項(xiàng)目的舉例。1.描述性信息    a.組件的概括描述和生產(chǎn)廠地址    b.包裝組件的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)完成后和運(yùn)輸前所執(zhí)行的操作（清洗，覆膜，滅菌或除熱原）  

8、0; c.組成材料、生產(chǎn)工藝和成品（組件或完成裝配的組件）的接受標(biāo)準(zhǔn)，過(guò)程控制和放行標(biāo)準(zhǔn)    d.關(guān)鍵性質(zhì)的特征2.適用性信息    a.組件提供何種保護(hù)功能    b.組成材料或完整組件的安全性信息    c.組成材料或完整組件與具體劑型、具體藥品或等效物質(zhì)之間的相容性3.質(zhì)量控制信息    a.組件的尺寸（工程圖紙）和性能標(biāo)準(zhǔn)    b.用于保持包裝組件物理和化學(xué)性質(zhì)一致性的質(zhì)量控制措施的描述

9、0;   c.基于統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制進(jìn)行放行時(shí)的組件質(zhì)量保證/質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的概述.散裝容器A散裝原料藥容器      原料藥一般為固體，但也有一些為液體或氣體。      用于散裝原料藥的儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)娜萜髅芊庀到y(tǒng)，通常為帶有雙層低密度聚乙烯內(nèi)襯的圓桶，其內(nèi)襯通常采用熱封或纏扎方式進(jìn)行密封。干燥劑可放置于袋子之間。      圓桶在運(yùn)輸和操作時(shí)提供避光和機(jī)械強(qiáng)度來(lái)保護(hù)內(nèi)襯。隔絕空氣和水分的功能主要由內(nèi)襯提供。由于低密度聚乙烯

10、不是一個(gè)特別好的水分屏障，因此對(duì)水分敏感的原料藥可能需要另外的保護(hù)。一個(gè)可替換低密度聚乙烯袋的選擇是熱封復(fù)合袋，它具有相對(duì)較低的水分穿透性。      包裝系統(tǒng)的合格性確認(rèn)通?；趦?nèi)襯的相容性和安全性，但也可能包括溶劑或氣體的穿透性特點(diǎn)（見(jiàn).B節(jié)）      用于散裝液體原料藥的儲(chǔ)存或運(yùn)輸?shù)娜萜髅芊庀到y(tǒng)，通常為塑料、不銹鋼、玻璃內(nèi)襯金屬容器，或堅(jiān)固耐損的環(huán)氧樹(shù)脂內(nèi)襯金屬容器。容器密封系統(tǒng)的合格性確認(rèn)可能包括一下內(nèi)容：溶劑和氣體的穿透性、光透過(guò)性、密封完整性、運(yùn)輸過(guò)程中的堅(jiān)固性、密封處防止微生物污

11、染的性能，和視具體情況而定的包裝組件的相容性和安全性（見(jiàn).B節(jié)）      申報(bào)資料（或第類(lèi)DMF）應(yīng)對(duì)散裝原料藥的容器密封系統(tǒng)整體作詳細(xì)描述，同時(shí)還應(yīng)分別描述容器、密封組件、所有內(nèi)襯、內(nèi)密封和干燥劑（如果有的話(huà)），以及每個(gè)組件的組成。通常認(rèn)為，合理地參考間接食品添加劑法規(guī)就可以充分證明組成材料的安全性（同時(shí)請(qǐng)關(guān)注第章節(jié)對(duì)于這個(gè)問(wèn)題的討論）。應(yīng)提供每個(gè)包裝組件的測(cè)試項(xiàng)目，方法、接受標(biāo)準(zhǔn)和放行標(biāo)準(zhǔn)。      為確定采用擬定容器密封系統(tǒng)包裝的散裝原料藥的再檢驗(yàn)期，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，并且如果實(shí)際使用

12、了填充劑或干燥劑，應(yīng)模擬實(shí)際情況進(jìn)行穩(wěn)定性研究。該研究也可采用比實(shí)際容器密封系統(tǒng)更小的模擬裝置。對(duì)于不同類(lèi)型容器密封系統(tǒng)的穩(wěn)定性研究，可參考人用藥品和生物制品穩(wěn)定性研究遞交材料的指導(dǎo)原則（1987年2月發(fā)布）23。（譯者注：該指導(dǎo)原則已更新，建議參考現(xiàn)行版本）藥用壓縮氣體的容器密封系統(tǒng)的討論見(jiàn)本文.H 節(jié)。B散裝制劑容器      散裝制劑的容器密封系統(tǒng)可能用于包裝或運(yùn)輸至再包裝商或外包包裝商前的儲(chǔ)存。在任何情況下，容器密封系統(tǒng)都應(yīng)為制劑提供足夠的保護(hù)，同時(shí)其組成材料的相容性和安全性應(yīng)符合要求。    &

13、#160; 供生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)儲(chǔ)存用的容器密封系統(tǒng)一般已被認(rèn)為是21 CFR 211.65下的一個(gè)CGMP的問(wèn)題。不過(guò)，如果企業(yè)計(jì)劃儲(chǔ)存散裝制劑，那么申請(qǐng)者須在申報(bào)資料中就容器密封系統(tǒng)和最長(zhǎng)儲(chǔ)存時(shí)間提供說(shuō)明和驗(yàn)證資料。另外，應(yīng)提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以證明在該容器中延長(zhǎng)儲(chǔ)存不會(huì)對(duì)制劑造成不利影響。即使包裝步驟前的儲(chǔ)存時(shí)間很短，企業(yè)也應(yīng)使用能夠?yàn)橹苿┨峁┳銐虮Ｗo(hù)的容器密封系統(tǒng)，并且包裝容器材料的相容性和安全性應(yīng)與其預(yù)期使用目的相匹配。（見(jiàn).B節(jié)）。      申報(bào)資料中應(yīng)描述散裝制劑運(yùn)輸至合同包裝商（見(jiàn).C.3節(jié)）時(shí)使用的容器密封系統(tǒng)。該容器密封系統(tǒng)應(yīng)能夠?yàn)橹苿┨?/p>

14、供足夠的保護(hù)，其組成材料與儲(chǔ)存產(chǎn)品的相容性應(yīng)符合要求，安全性符合其預(yù)期用途。運(yùn)輸容器的保護(hù)作用，可通過(guò)成品（包括年報(bào)批次在內(nèi)）的批準(zhǔn)后穩(wěn)定性研究予以驗(yàn)證。      特別用于運(yùn)輸至再包裝商的大體積制劑的容器密封系統(tǒng)（見(jiàn).C.3節(jié)），無(wú)論是固體或液體制劑，均被視為上市包裝。該包裝與更小的市售包裝相比，應(yīng)具有相同的保護(hù)作用、相容性和安全性24；申請(qǐng)時(shí)遞交的穩(wěn)定性研究和長(zhǎng)期穩(wěn)定性方案中應(yīng)包括對(duì)該包裝的研究；并且應(yīng)在申報(bào)資料中作全面說(shuō)明。制劑在散裝容器中的儲(chǔ)存時(shí)間長(zhǎng)短可能是決定支持信息詳細(xì)程度的一個(gè)因素。有兩個(gè)大體積運(yùn)輸包裝的例子，一個(gè)為10,000片

15、的帶防竊啟裝置的HDPE桶，另一個(gè)為10升帶螺帽并具有配藥裝置的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（PET）容器，用于盛裝液體藥品。兩者均用于出售給大型藥房。一個(gè)特別的例子是USP<1>中描述的藥房散裝包裝。附件A25法規(guī)要求1.聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案a第501節(jié)      “如果容器整體或部分由任何可能導(dǎo)致其內(nèi)容物對(duì)健康有害的有毒或有害物質(zhì)組成”（第501節(jié)(a)(3)）”或“該產(chǎn)品為藥品而且在其生產(chǎn)、加工、包裝或保存中使用的方法或設(shè)施或控制措施不符合現(xiàn)代良好生產(chǎn)管理規(guī)范以確保該藥品符合該法案中關(guān)于安全性的要求并具有所聲稱(chēng)的性質(zhì)和規(guī)格、滿(mǎn)足

16、質(zhì)量和純度特性”（第501(a)(2)(B)），則該藥品或器械將被視為劣質(zhì)產(chǎn)品。b第502節(jié)    具有以下情況的藥品或器械將被視為錯(cuò)標(biāo)藥品：“該產(chǎn)品聲稱(chēng)為藥品且其名稱(chēng)包含在法定藥典中，但是未按其中規(guī)定進(jìn)行包裝和標(biāo)記”（第502節(jié)（g）“其為藥品，但包裝容器的制作、成形或填充具有誤導(dǎo)性”（第502節(jié)（i）（1）“其為藥品，但其包裝或標(biāo)簽與依據(jù)危險(xiǎn)品包裝法案1970第3或4節(jié)規(guī)定所頒布的有關(guān)規(guī)范相違背”（第502節(jié)（p）c第505 節(jié)      “除非根據(jù)（b）或（j）小節(jié)提交的有關(guān)某新藥的申請(qǐng)書(shū)得到了有效批準(zhǔn)，任何

17、人不得在州之間引進(jìn)該藥物或運(yùn)輸該藥將其引入美國(guó)州際貿(mào)易“（第505節(jié)（a）      第505節(jié)（b）（1）（D）要求對(duì)“生產(chǎn)、加工和包裝該藥的方法及所使用的設(shè)施和控制措施進(jìn)行詳細(xì)描述”。2.聯(lián)邦管理法規(guī)（CFR）a21CFR 211-藥物成品的現(xiàn)代良好生產(chǎn)管理規(guī)范（CGMP）    iE 部分，組件的質(zhì)量控制和藥品的容器和密封系統(tǒng)（21 CFR 211.80-211.94）      21 CFR 211.94 還特別列出了對(duì)藥品容器和密封系統(tǒng)的要求： 

18、     （a）藥品容器和密封系統(tǒng)不應(yīng)具有反應(yīng)性、添加物或吸附性而改變藥品的安全性、性質(zhì)、規(guī)格、質(zhì)量或純度，使其不符合藥典或所規(guī)定的要求。      （b）容器和密封系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠?qū)λ幤繁４婧褪褂眠^(guò)程中可預(yù)見(jiàn)的能導(dǎo)致藥品降解或污染的外在因素提供足夠的防護(hù)。      （c）藥品包裝和密封系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)潔凈，而且在藥品性質(zhì)要求的情況下，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行滅菌和加工以去除熱原，確保其能夠達(dá)到使用的要求。      （d）應(yīng)當(dāng)建立

19、并遵從藥品包裝和容器的標(biāo)準(zhǔn)或驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及測(cè)試方法；需要的話(huà)，還需要建立去除熱原的清潔、滅菌或加工方法。    iiF部分，生產(chǎn)和過(guò)程控制（21 CFR 211.100-211.115）    iiiG部分，包裝和標(biāo)簽控制（21 CFR 211.122-211.137）      另外，21 CFR 211.132還描述了對(duì)非處方（OTC）人用藥品的耐損包裝要求。大部分OTC藥品應(yīng)當(dāng)使用耐損包裝。b.16 CFR 1700-1702-特殊包裝    

20、  美國(guó)消費(fèi)品安全委員會(huì)（CPSC）負(fù)責(zé)實(shí)施危險(xiǎn)品包裝法案1970（PPPA）。PPPA要求對(duì)有害家庭用物質(zhì)進(jìn)行特殊包裝，保護(hù)兒童在處理、使用或攝入這些物質(zhì)時(shí)免受?chē)?yán)重個(gè)人損傷或嚴(yán)重疾病。含有受控物質(zhì)的藥品、大部分人用口服處方藥（包括門(mén)診病人中使用的口服研究藥物）和含有阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、苯海拉明、液態(tài)鄰羥基苯甲酸甲酯、布洛芬、利多卡因、地布卡因、甲氧萘丙酸、鐵或酮基布洛芬的OTC藥需要使用特殊包裝（16 CFR1700.14）。      15 U.S.C. 1471(2)(4),16 CFR 1700.1(b)(4)和21 CF

21、R 310.3(l)對(duì)特殊包裝進(jìn)行了定義。按照PPPA所頒布的規(guī)章建立了評(píng)價(jià)包裝系統(tǒng)是否對(duì)兒童具有防護(hù)性并對(duì)成人可有效使用的性能標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)試方法（分別見(jiàn)16 CFR 1700.15和16 CFR 1700.20）。除以下備注外，所有PPPA監(jiān)管的物質(zhì)都應(yīng)當(dāng)使用符合這些特殊包裝標(biāo)準(zhǔn)的包裝系統(tǒng)進(jìn)行包裝。這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)可再關(guān)閉及不可再關(guān)閉（單位劑量包裝）的包裝系統(tǒng)均適用。      在一些情況下對(duì)藥品不需要使用兒童防護(hù)包裝。如果需要藥師進(jìn)行重新包裝，那么散裝處方藥的生產(chǎn)者或包裝者不必使用特殊包裝。但是，如果藥品在配發(fā)給消費(fèi)者時(shí)沒(méi)有藥師進(jìn)行再包裝，生產(chǎn)者或包

22、裝者應(yīng)當(dāng)使用兒童防護(hù)包裝（16CFR 1701.1）。在醫(yī)院或療養(yǎng)所使用的處方藥無(wú)需使用兒童防護(hù)包裝。但是，任何發(fā)放給病人在家使用的處方藥都應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足PPPA包裝的要求。另外，對(duì)發(fā)放給醫(yī)師和其它處方醫(yī)生的處方藥樣品（即醫(yī)師樣品），不要求藥品生產(chǎn)者提供兒童防護(hù)包裝。26      對(duì)于OTC制劑，只要同時(shí)提供了兒童防護(hù)包裝，可允許生產(chǎn)者或包裝者上市一種非兒童防護(hù)的包裝尺寸。該非兒童防護(hù)包裝需要進(jìn)行特殊標(biāo)記（(16 CFR 1700.5）。      16 CFR 1702 規(guī)定了向CPSC 申請(qǐng)免除

23、PPPA 要求的手續(xù)。數(shù)種處方藥（如記憶輔助包裝中的口服避孕藥、降脂寧粉和醋酸甲羥孕酮酸酯）已經(jīng)免除了特殊包裝要求（16 CFR 1700.14(10)(I)-(xix).。如果CPSC 認(rèn)為包裝不需保護(hù)兒童免受?chē)?yán)重傷害或特殊包裝在技術(shù)上對(duì)該產(chǎn)品不可行、不實(shí)用或不適當(dāng)，可給予豁免。      要獲取更多有關(guān)這些包裝的要求和協(xié)議檢測(cè)方法的信息，請(qǐng)聯(lián)系CPSC。其網(wǎng)站為，熱線(xiàn)電話(huà)為1-800-638-2772。c.聯(lián)邦管理法規(guī)21 CFR 174-186-間接食品添加劑規(guī)范適用于包裝組件的規(guī)范：    i.174部分-

24、間接食品添加劑：通用    ii.175 部分-間接食品添加劑：膠黏劑和涂層組分    如：175.105膠黏劑         175.300樹(shù)脂和聚合涂層    iii.176部分-間接食品添加劑:紙和紙板組分    如：176.170與水性和脂肪食品接觸的紙和紙板組分         176.180與干性食品接觸

25、的紙和紙板組分    iv. 177部分-間接食品添加劑:聚合物    如：177.1380碳氟樹(shù)脂         177.1520烯烴聚合物         177.1630聚鄰苯二酸二烯丙酯聚合物    v.178部分-間接食品添加劑：佐藥、生產(chǎn)輔助劑和消毒劑    vi.180部分-基于需要等待額外試驗(yàn)結(jié)果的臨

26、時(shí)依據(jù)而被允許在食品中使用或者與食品接觸的食品添加劑    如：180.22丙烯晴共聚物    vii.182部分-一般認(rèn)為安全的物質(zhì)    如：182.70干性食品包裝中使用的棉花和棉織物中遷移的物質(zhì)         182.90從紙和紙板產(chǎn)品中遷移至食品中的物質(zhì)    viii.186部分-通常被認(rèn)為并被確認(rèn)為安全（GRAS）的間接食品添加劑    如：

27、186.1673果漿d.生物制品規(guī)定,21 CFR 600,B部分,建立標(biāo)準(zhǔn)    i.21 CFR 600.11(h)-容器和密封系統(tǒng)    ii.21 CFR 601.2-許可申請(qǐng)；申報(bào)程序e.其它章節(jié)    i.21 CFR 201-標(biāo)簽    ii.21 CFR 310.509-采用塑料容器的胃腸外制劑    iii.21 CFR 200.50(a)(3)-眼科制劑的容器3.美國(guó)藥典/國(guó)家處方集   

28、0;  以下章節(jié)適用于包裝組件：a通則-防腐、包裝、保存和標(biāo)簽b.一般試驗(yàn)和測(cè)定    <1>注射劑    <51>抗菌性防腐劑-作用    <61>微生物限度試驗(yàn)    <71>無(wú)菌試驗(yàn)    <87>生物反應(yīng)性試驗(yàn)，體外    <88>生物反應(yīng)性試驗(yàn)，體內(nèi)    <161>輸注用具 

29、;   <381>注射劑用人造橡膠封閉物        生物學(xué)試驗(yàn)操作        理化試驗(yàn)操作    <601>氣霧劑    <661>容器        光透性        耐化學(xué)腐蝕性-玻璃容器

30、        生物學(xué)試驗(yàn)-塑料和其它高分子材料        理化試驗(yàn)-塑料        眼藥容器-塑料        聚乙烯容器        聚對(duì)苯二甲酸乙酯瓶和聚對(duì)苯二甲酸乙酯G瓶     

31、   非無(wú)菌的固體和液體制劑的單劑量容器和單位劑量容器        患者定制的藥物包裝    <671>容器-滲透        膠囊和片劑的多劑量容器        膠囊和片劑的單劑量容器和單位劑量容器    <691>棉(或純化人造纖維USP專(zhuān)論)  

32、;  <771>眼用軟膏劑    <1041>生物制品    <1151>藥物制劑附件B與包裝有關(guān)的合規(guī)性指導(dǎo)原則（1996年8月）      合規(guī)性指導(dǎo)原則由合規(guī)性部門(mén)（執(zhí)法辦公室/監(jiān)管事務(wù)辦公室）發(fā)布。以下列出了有關(guān)包裝的合規(guī)性指導(dǎo)原則。如果有任何與合規(guī)性指導(dǎo)原則內(nèi)容有關(guān)的問(wèn)題及憂(yōu)慮，可通過(guò)301-827-0420（電話(huà)）、301-827-0482（傳真）或（網(wǎng)址）與執(zhí)法辦公室/監(jiān)管事務(wù)辦公室/合規(guī)性部門(mén)聯(lián)系。410 

33、0;   章散裝藥品410.100 節(jié)散裝容器中的成品制劑-現(xiàn)代良好生產(chǎn)管理規(guī)范的應(yīng)用（CPG 7132a.06）430     章標(biāo)簽和再包裝430.100 節(jié)固體和液體口服制劑的單位劑量標(biāo)簽(CPG7132b.10)430.200 節(jié)藥品的再包裝-CGMPs下的測(cè)試/檢查(CPG 7132.13)440-448 章新藥446.100 節(jié)針對(duì)需要進(jìn)行額外加工或其他處理的已批準(zhǔn)新藥或抗生素藥品的監(jiān)管實(shí)踐(CPG 7132c.06)450-457 節(jié)OTC450.500 節(jié)某些非處方（OTC）人用藥品的耐損包裝要求(CPG 7

34、132a.17)450.550 節(jié)與非處方藥品耐損包裝有關(guān)的標(biāo)簽管理和義務(wù)(CPG 7132.14)480     章穩(wěn)定性/有效期480.100 節(jié)有效期的確定及穩(wěn)定性研究的要求（CPG 7132a.04）480.200 節(jié)單位劑量再包裝藥品有效期的確定(CPG 7132b.11)480.300 節(jié)穩(wěn)定性結(jié)果中有關(guān)有效期數(shù)據(jù)的缺失 (CPG 7132a.10)附件C提取研究      某個(gè)包裝組件的提取研究通常是將該組件的一個(gè)樣品（通常分割為小片以增加表面積）暴露于適當(dāng)?shù)母邷厝軇┫到y(tǒng)中，然后進(jìn)

35、行化學(xué)分析。提高溫度的目的是提高提取率，這樣在較短的實(shí)驗(yàn)期即可模擬室溫下較長(zhǎng)時(shí)間的暴露或從樣品中最大化獲取可提出物。根據(jù)提取研究的目的及包裝組件的性質(zhì)，分析提取物的方法不盡相同?？蓪⑻崛∪軇]發(fā)以富集提取物，或測(cè)定不揮發(fā)可提取物的總重量?？刹捎眠m當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ鏗PLC 或氣相色譜法）得到揮發(fā)性或不揮發(fā)性提取物的定性和定量提取特征。      提取研究可在包裝組件的合格確認(rèn)過(guò)程中進(jìn)行，以達(dá)到以下任一目的：      進(jìn)行塑料（USP<661>）或人造橡膠(USP<381>)的

36、USP鑒定試驗(yàn)      進(jìn)行塑料或人造橡膠的USP生物學(xué)反應(yīng)性試驗(yàn)(USP<87>和<88>)      得到塑料或人造橡膠的定性提取特征      得到塑料或人造橡膠的定量提取特征      評(píng)價(jià)FDA間接食品添加劑規(guī)范是否足以進(jìn)行安全性指示      也可以按常規(guī)進(jìn)行提取研究，并作為一種質(zhì)量控制措施，監(jiān)測(cè)人造橡膠或其它

37、包裝組件的化學(xué)組成。      提取研究的溶劑應(yīng)當(dāng)根據(jù)研究的目的進(jìn)行選擇。理想情況下，提取溶劑應(yīng)與制劑對(duì)提取物質(zhì)具有相同的特性，這樣可以獲得同樣的定量提取特征。優(yōu)選的溶劑應(yīng)當(dāng)是制劑或安慰劑的溶媒?？尚械脑?huà)，也可使用制劑本身?？梢允褂帽戎苿└鼜?qiáng)的提取溶劑獲得定性提取特征，并以此幫助建立質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。附件D縮寫(xiě)詞AAO    美國(guó)眼科學(xué)會(huì)ANDA   簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)BLA    生物制品許可證申請(qǐng)CBER   生物制品評(píng)價(jià)和研究中心CDER   藥品評(píng)價(jià)與研究中心CFR    聯(lián)邦法規(guī)代碼CFSAN  食品安全和應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)學(xué)中心CGMP   當(dāng)前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范CMC    化學(xué)，生產(chǎn)和控制COA    檢驗(yàn)報(bào)告CPSC   消費(fèi)品安全委員會(huì)DMF    藥物主文件DPI    干粉吸入劑FDA    美國(guó)食品與藥品管理局(機(jī)構(gòu))HDPE&