分子靶向抗腫瘤藥物

1、細胞毒細胞毒 分子靶向腫瘤藥物分子靶向腫瘤藥物 20112011GleevecIressaAvastinq 細胞信號轉(zhuǎn)導細胞信號轉(zhuǎn)導 q 腫瘤新生血管生成腫瘤新生血管生成q 胞外基質(zhì)胞外基質(zhì) q 細胞周期細胞周期分子靶向抗腫瘤藥物主要分類q 細胞凋亡細胞凋亡q DNA損傷修復系統(tǒng)損傷修復系統(tǒng)q 泛素化泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)蛋白酶體系統(tǒng)q 表觀遺傳修飾系統(tǒng)表觀遺傳修飾系統(tǒng)q 腫瘤代謝腫瘤代謝q 腫瘤疫苗腫瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制劑蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號通路信號通路MAPK信號通路信號通路n癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴型腫瘤n罕

2、見腫瘤治療罕見腫瘤治療n廣譜型與特異型廣譜型與特異型 n耐藥性耐藥性分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示n聯(lián)合用藥策略聯(lián)合用藥策略n細胞毒類藥物細胞毒類藥物n毒副作用毒副作用n個性化治療個性化治療癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴型腫瘤(Oncogene Addiction)分子靶向藥物十年啟示分子靶向藥物十年啟示n一種腫瘤、一個基因、一個藥物一種腫瘤、一個基因、一個藥物p乳腺癌乳腺癌HER2p慢性粒細胞性白血病慢性粒細胞性白血病BCR-ABLp惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤B-RAF癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴癌基因依賴(Oncogene Addiction)：腫瘤的發(fā)生和發(fā)

3、展依賴于某一特定癌基因的現(xiàn)象Weinstein于2002年提出癌基因依賴型腫瘤：癌基因依賴型腫瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma, LeukemiaRASPancreatic, thyroid, colon, NSCLCHER2Breast, ovarian, NSCLSB-RAFMelanoma, thyroid, colorectalEGFRNSCLC, glioblastoma, colon, pancreasABLCMLPDGFRGlioma, GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORA kinaseColon, breastRETTh

4、yroidOsteogenic sarcomaOsteocytes-Myc-Myc乳腺癌與HER2n 受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一n 調(diào)控腫瘤細胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化調(diào)控腫瘤細胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化n 在在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達的早期乳腺癌患者中高表達靶向靶向HER2的單克隆抗體的單克隆抗體Herceptinn 靶向靶向HER2的單克隆抗的單克隆抗體體首個用于臨床的首個用于臨床的分子靶向藥物分子靶向藥物 n 首次于首次于1998年被年被FDA批批準用于準用于HER2陽性的轉(zhuǎn)陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療移性乳腺癌的治療n 單藥

5、或與細胞毒類藥物單藥或與細胞毒類藥物Taxol聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療腺癌的一線治療慢性粒細胞性白血病慢性粒細胞性白血病(CML)與與BCR-ABLn 第第9號染色體上的號染色體上的Abl原癌原癌基因與第基因與第22號染色體上的號染色體上的Bcr基因相互易位形成融基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活續(xù)性激活n 90%以上慢性粒細胞性白以上慢性粒細胞性白血病患者骨髓細胞中存在血病患者骨髓細胞中存在特征性的費城染色體特征性的費城染色體靶向靶向BCR-ABL的小分子抑制劑的小分子抑制劑Gleevecq口服用藥口服用藥q專一性強專一性強q毒副作用

6、小毒副作用小q對正常細胞影響很小對正常細胞影響很小2001年年5月月FDA批準批準Gleevec上市，用于治上市，用于治療慢性粒細胞白血病療慢性粒細胞白血病n 絲絲-蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶, 是是RAS通路下游通路下游MEK 的主要激活因子的主要激活因子n 60的惡性黑色素瘤中存在的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變突變n 90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變突變惡性黑色素瘤與惡性黑色素瘤與B-RAFNature Reviews Molecular Cell Biology, 2004纈氨酸纈氨酸谷氨酸谷氨酸Flaherty et al. N Eng J Med, 201

7、0nPlexxikon公司研發(fā)的靶向公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E 突變體的抑突變體的抑制劑制劑n口服有效，目前處于臨床口服有效，目前處于臨床III期研究期研究n對對80%B-RAF V600E突變的惡性黑色素瘤患者有效突變的惡性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制劑抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤治療惡性黑色素瘤PLX4032Johannessen et al, Nature, 2010Nazarian et al, Nature, 2010Solit and Sawyers, Nature, 2010潛在問題潛在問題耐藥性產(chǎn)生耐藥性產(chǎn)生n40%患者使用患者使用8-12個月后產(chǎn)生顯著耐藥個

8、月后產(chǎn)生顯著耐藥n耐藥機制一：通過耐藥機制一：通過COT 激活激活MEKn耐藥機制二：通過耐藥機制二：通過RTKs例如例如PDGFR 代償代償MEK下游信號通路下游信號通路罕見腫瘤罕見腫瘤治療治療分子靶向藥物的十年啟示分子靶向藥物的十年啟示nHedgehog抑制劑（基底細胞瘤）抑制劑（基底細胞瘤）nPARP抑制劑（抑制劑（BRCA突變的乳腺癌）突變的乳腺癌）(Orphan tumor)罕見腫瘤罕見腫瘤(Orphan tumor)罕見腫瘤罕見腫瘤(Orphan tumor)：發(fā)病極低發(fā)病極低(10cdk20.6Src10EGFR0.08-0.25Flt34Met0.001-0.01Kit2.4I

9、GFR-10.008 0.003 PDGFR 0.8Abl0.009 0.002 KDRIC50(mM)KinaseIC50(mM)KinaseSunitinibNature Reviews Drug Discovery, 2007 Kinase assayIC50C-RAF, mVEGFR2 10 mMn 最早作為最早作為Raf 激酶抑制劑進激酶抑制劑進行開發(fā)行開發(fā)n 2005年年12月，月，F(xiàn)DA批準其上批準其上市治療晚期腎細胞癌市治療晚期腎細胞癌n 對肝癌和黑色素瘤也有較好對肝癌和黑色素瘤也有較好效果效果SorafenibSorafenib治療晚期肝癌治療晚期肝癌晚期肝癌患者使用晚期肝癌

10、患者使用Sorafenib中位中位生存期和疾病進展時間及均比對生存期和疾病進展時間及均比對照組延長照組延長3個月個月Llovet et al., N Engl J Med, 2008耐藥性耐藥性分子靶向藥物的十年來啟示分子靶向藥物的十年來啟示nEGFR抑制劑抑制劑耐藥耐藥酪氨酸激酶抑制劑耐藥性酪氨酸激酶抑制劑耐藥性p基因突變導致藥物不結合基因突變導致藥物不結合p 導致其他激酶激活導致其他激酶激活p導致磷酸酶功能降低導致磷酸酶功能降低獲得性耐藥獲得性耐藥內(nèi)在性耐藥內(nèi)在性耐藥p冗余激酶的同步激活冗余激酶的同步激活p激酶下游分子突變激酶下游分子突變p癌基因沉默癌基因沉默n抑制抑制EGFR導致導致c-

11、Met激活激活nEGFR磷酸酶功能降低磷酸酶功能降低n激活的激活的IGF1R、INSRnEGFR下游下游KRAS突變突變nE-cadherin基因沉默基因沉默EGFR突變導致耐藥突變導致耐藥Nature Reviews Cancer, 2011EGFR二次突變二次突變耐藥性突變耐藥性突變增敏性突變增敏性突變nEGFR酪氨酸酪氨酸790位點的突位點的突變變 (T790M )是是EGFR抑制抑制劑最重要的耐藥機制之一劑最重要的耐藥機制之一nEGFR抑制劑耐藥的病人抑制劑耐藥的病人中約有中約有50%具有該突變具有該突變c-Met擴增導致擴增導致EGFR抑制劑耐藥抑制劑耐藥McDermott et a

12、l. J Clin Oncol, 2009c-Met擴增擴增EGFR抑制抑制劑耐藥劑耐藥EGFR抑制抑制劑敏感劑敏感Engelman et al., Science. 2007nEGFR抑制劑耐藥的肺癌細胞中抑制劑耐藥的肺癌細胞中c-Met擴增擴增nc-Met通過通過ERBB3激活激活AKT從而產(chǎn)生耐藥從而產(chǎn)生耐藥Nature Reviews Cancer, 2011克服克服EGFR耐藥的治療策略耐藥的治療策略同時靶向多條通路同時靶向多條通路聯(lián)合用藥及其策略聯(lián)合用藥及其策略分子靶向藥物十年啟示分子靶向藥物十年啟示聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥p分子靶向與細胞毒類藥物聯(lián)分子靶向與細胞毒類藥物聯(lián)合用藥合用藥主導

13、主導p分子靶向藥物聯(lián)合用藥分子靶向藥物聯(lián)合用藥p其他其他（與激素、放射治療聯(lián)用等）（與激素、放射治療聯(lián)用等）p基于藥物作用特點的聯(lián)合用藥基于藥物作用特點的聯(lián)合用藥p基于藥物作用機制的聯(lián)合用藥基于藥物作用機制的聯(lián)合用藥p基于藥物毒性的聯(lián)合用藥基于藥物毒性的聯(lián)合用藥p基于耐藥機制的聯(lián)合用藥基于耐藥機制的聯(lián)合用藥p基于給藥方案的聯(lián)合用藥基于給藥方案的聯(lián)合用藥n 聯(lián)合用藥策略：聯(lián)合用藥策略：n 聯(lián)合用藥方式：聯(lián)合用藥方式：分子靶向藥物聯(lián)合用藥分子靶向藥物聯(lián)合用藥Kummar et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2010n抑制同一作用靶點抑制同一作用靶點n抑制通

14、路上下游抑制通路上下游n抑制具有代償功能的不同通路抑制具有代償功能的不同通路分子靶向藥物聯(lián)合用藥分子靶向藥物聯(lián)合用藥Regales et al., J Clin Invest. 2009 n新一代不可逆的新一代不可逆的EGFR抑制劑抑制劑BIBW-2992與與EGFR單克隆抗體單克隆抗體cetuximab聯(lián)用能顯著抑制聯(lián)用能顯著抑制erlotinib耐藥的耐藥的EGFRT790M移移植瘤植瘤靶向同一作用靶點靶向同一作用靶點分子靶向藥物聯(lián)合用藥分子靶向藥物聯(lián)合用藥靶向通路上下游靶向通路上下游Li et al., Cancer Cell. 2007 n不可逆不可逆EGFR抑制抑制劑劑HKI-272

15、與與Rapamycin聯(lián)用，聯(lián)用，能顯著抑制能顯著抑制EGFR T790M-L858突變突變的肺癌移植瘤的肺癌移植瘤分子靶向藥物聯(lián)合用藥分子靶向藥物聯(lián)合用藥靶向具有代償功能的不同通路靶向具有代償功能的不同通路Engelman et al., Nature Medicine, 2008Azad et al., J. Clin. 2008nSorafenib和bevacizumab聯(lián)用在卵巢癌中顯示出較好的療效Table. Clinical OutcomesnErlotinib和和bevacizumab聯(lián)用治療腎聯(lián)用治療腎細胞癌（細胞癌（RCC)，毒性可耐受，但治，毒性可耐受，但治療效果療效果未見

16、顯著改善未見顯著改善J Clin Oncol., 2007J Clin Oncol., 2010nEverolimus 和和bevacizumab聯(lián)用治療腎聯(lián)用治療腎透明細胞癌（透明細胞癌（CCRC)毒性可耐受，但毒性可耐受，但治療效果的治療效果的改善仍有待證實改善仍有待證實細胞毒藥物重要性細胞毒藥物重要性分子靶向藥物十年啟示分子靶向藥物十年啟示n主導地位主導地位n聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥細胞毒類藥物在腫瘤治療中的主導地位細胞毒類藥物在腫瘤治療中的主導地位n市場份額市場份額p傳統(tǒng)的治療手段仍然是傳統(tǒng)的治療手段仍然是臨床治療臨床治療第一第一選擇選擇，化療藥以，化療藥以產(chǎn)品數(shù)量計產(chǎn)品數(shù)量計占有占有最大的最

17、大的癌癥治療市場癌癥治療市場p化療藥市場在化療藥市場在2004-2013年內(nèi)會顯示穩(wěn)年內(nèi)會顯示穩(wěn)定的成長，年均增速定的成長，年均增速8.8%n適應癥適應癥p對絕大多數(shù)腫瘤有效對絕大多數(shù)腫瘤有效1470億美元億美元2200億億美元美元聯(lián)合優(yōu)勢：聯(lián)合優(yōu)勢：p 降低有效藥物劑量降低有效藥物劑量p 減少毒性減少毒性 p 克服細胞毒類藥物對細胞內(nèi)克服細胞毒類藥物對細胞內(nèi)某些信號通路激活對抗腫瘤某些信號通路激活對抗腫瘤作用造成的影響作用造成的影響分子靶向藥物與細胞毒藥物聯(lián)合用藥分子靶向藥物與細胞毒藥物聯(lián)合用藥Bevacizumab與細胞毒類藥物聯(lián)用與細胞毒類藥物聯(lián)用重組的人類單克隆抗體，拮抗血重組的人類單

18、克隆抗體，拮抗血管內(nèi)皮生長因子管內(nèi)皮生長因子VEGF，抑制腫，抑制腫瘤新生血管生成瘤新生血管生成2004年獲得年獲得FDA批準上市批準上市與多種化療藥物聯(lián)合用藥治療與多種化療藥物聯(lián)合用藥治療20余種惡性腫瘤余種惡性腫瘤2010年銷售額超過年銷售額超過60億美元億美元Bevacizumab臨床應用臨床應用主要通過與主要通過與細胞毒類藥物聯(lián)合用藥細胞毒類藥物聯(lián)合用藥Bevacizumab與細胞毒類藥物聯(lián)用與細胞毒類藥物聯(lián)用n402例轉(zhuǎn)移性結腸癌患者例轉(zhuǎn)移性結腸癌患者nIFL(Fluorouracil, leucovorin)+ bevacizumab/placebonBevacizumab組比對照

19、組患者存活率顯著提高組比對照組患者存活率顯著提高Hurwitz et al. N Engl J Med, 2008n J. Clin. Oncol., 2011No benefit from the addition of bevacizumab to the infusional chemotherapy regimen FOLFOX (leucovorin, 5- fluorouracil and oxaliplatin)n J. Clin. Oncol., 2011Combination of bevacizumab (for 12 months) with FOLFOX (for 6

20、months) was associated with a slight but significant decrement in overall survival n 聯(lián)合用藥的挑戰(zhàn)聯(lián)合用藥的挑戰(zhàn)p對分子靶向藥物作用機制有待全面了解對分子靶向藥物作用機制有待全面了解p缺乏高效、標準化的臨床前評價體系缺乏高效、標準化的臨床前評價體系p缺乏有效藥物作用靶標的臨床評價手段缺乏有效藥物作用靶標的臨床評價手段與合理臨床方案與合理臨床方案p臨床試驗的病例數(shù)目有限臨床試驗的病例數(shù)目有限p大批新藥和新靶點的出現(xiàn)，臨床試驗明大批新藥和新靶點的出現(xiàn)，臨床試驗明顯滯后顯滯后p知識產(chǎn)權限制知識產(chǎn)權限制臨床毒副作用臨

21、床毒副作用分子靶向藥物十年啟示分子靶向藥物十年啟示分子靶向藥物一般不良反應分子靶向藥物一般不良反應不良反應不良反應藥物藥物胃腸道、皮膚胃腸道、皮膚Anti-EGFR, Multi-targeted kinases間質(zhì)性肺疾病間質(zhì)性肺疾病Gefitinib, mTOR inhibitors低鎂血癥、低鈣血癥低鎂血癥、低鈣血癥Imatinib心功能不全心功能不全Trastuzumab, multi TKI, others出血、血栓出血、血栓Anti-VEGF(R)膽囊炎膽囊炎Motesanib蛋白尿蛋白尿Bevacizumab, multi TKI可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥B

22、evacizumab甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能減退癥Sunitinib (Sorafenib)自身免疫失調(diào)自身免疫失調(diào)Anti-CTLA-4 monoclonal antibodies血液系統(tǒng)（血液系統(tǒng)（例如血小板數(shù)目例如血小板數(shù)目過過高高）Sunitinib, mTOR inhibitors分子靶向藥物嚴重毒副作用分子靶向藥物嚴重毒副作用qRapid tumor re-growth and rebound revascularization (“tumor flare”) after therapy is stopped （腫瘤反彈、血管重建腫瘤反彈、血管重建）qIncrease in ma

23、lignant aggressiveness (invasiveness/metastasis) （腫瘤轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移）q55歲婦女，歲婦女，8年前腎癌右腎切除年前腎癌右腎切除5年后年后用干擾素用干擾素alpa ，9個月后復發(fā)；個月后復發(fā)；IL-2用用3個月無法耐受停藥個月無法耐受停藥q 改用改用Sunitinib，起始劑量，起始劑量50 mg/day，6周一療程，其中周一療程，其中4周用藥治療、周用藥治療、2周間周間歇，期間發(fā)生骨轉(zhuǎn)移歇，期間發(fā)生骨轉(zhuǎn)移q一項一項63例病例回顧性調(diào)查出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移例病例回顧性調(diào)查出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移占占9.5%qSunitinib的的4/2治療方案可導致腫瘤治療方案可導致腫瘤

24、flare-up已成為事實已成為事實TKI治療前治療前 TKI停藥期間停藥期間Sunitinib對對RRC治療給藥間歇引起腫瘤轉(zhuǎn)移治療給藥間歇引起腫瘤轉(zhuǎn)移Wolter et al., Acta Oncol. 2009VEGFR抑制劑抑制腫瘤生長同時，促進腫瘤轉(zhuǎn)移抑制劑抑制腫瘤生長同時，促進腫瘤轉(zhuǎn)移2009-7071421283542106107108Group AGroup BGroup CGroup D60 m g/kg120 m g/kgV ehicleGroup E120 m g/kg120 m g/kg60 m g/kgi.v tumor implantation(LM2-4LUC+

25、Cells)Days Post-ImplantationTumor BurdenPhotons/sec采用臨床相同治療方案，采用臨床相同治療方案， 在在SCID小鼠印證小鼠印證Sunitinib 能夠明顯導致多器官腫瘤轉(zhuǎn)移能夠明顯導致多器官腫瘤轉(zhuǎn)移Days Post Tumor Implantation7142130Group A1 2 3 4 5 6 7Group D1 2 3 4 5Group E1 2 3 4 5Group B1 2 3 4 5 6 7Group C1 2 3 4 5 6 727Ebos et al. Cancer Cell, 15: 232-239, 2009Antia

26、ngiogenicTherapyH1F-1Angiogenesis inhibitors: motivators of metastasis?Steeg P. Nature Medicine, 2003A hypoxic twist in metastasis?Peinado H. Nature Cell Biology, 2008TumorResponseandElevatedTumorHypoxiaproangiogenic genes invasion-related genes(e.g. c-met)metastasis-related genes(e.g. twist)增加增加/加重

27、腫瘤缺氧狀態(tài)、導致腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)加重腫瘤缺氧狀態(tài)、導致腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)個體化治療與生物標志物個體化治療與生物標志物 分子靶向藥物十年來啟示分子靶向藥物十年來啟示r全球銷售排行榜排名前全球銷售排行榜排名前30位的位的“重磅炸彈重磅炸彈”級藥物通級藥物通常有效性也不過常有效性也不過40-60%r一種抗腫瘤藥物僅對個別腫瘤組織類型的部分患者有一種抗腫瘤藥物僅對個別腫瘤組織類型的部分患者有一定療效一定療效r約約1/6的使用者發(fā)生不同程度的不良反應，藥物不良反的使用者發(fā)生不同程度的不良反應，藥物不良反應已經(jīng)成為人類第應已經(jīng)成為人類第5大死亡原因大死亡原因r遺傳因素、環(huán)境因素、遺傳遺傳因素、環(huán)境因素、遺傳-環(huán)境

28、因素的相互作用，環(huán)境因素的相互作用，是造成藥物反應（藥物效應和毒性）個體和種族差異是造成藥物反應（藥物效應和毒性）個體和種族差異的主要原因的主要原因個體化治療的必要性個體化治療的必要性 甄別遺傳和非遺傳因素在藥物反應中的細微差別，區(qū)分藥甄別遺傳和非遺傳因素在藥物反應中的細微差別，區(qū)分藥物反應潛在的物反應潛在的“有效人群有效人群”、“無效人群無效人群”和和“毒性人群毒性人群”，才能科學指導臨床合理用藥，提供安全、有效的聯(lián)合用藥方案，才能科學指導臨床合理用藥，提供安全、有效的聯(lián)合用藥方案，避免藥物不良反應，實現(xiàn)量體裁衣的個體化藥物治療避免藥物不良反應，實現(xiàn)量體裁衣的個體化藥物治療 治療非小細胞肺癌

29、明星藥物治療非小細胞肺癌明星藥物Iressa q 選擇性抑制選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：酪氨酸激酶： EGFR (ErbB-1)：IC50=0.033 M Other cellular kinases：IC50 3 M2002年年7月，月，Iressa在日本被批準用于治在日本被批準用于治療不可手術的或者是復發(fā)的非小細胞性療不可手術的或者是復發(fā)的非小細胞性肺癌肺癌2003年年5月，月，Iressa又被美國又被美國FDA批準用批準用于治療經(jīng)過標準含鉑類方案和紫杉萜化于治療經(jīng)過標準含鉑類方案和紫杉萜化療后仍繼續(xù)惡化晚期非小細胞肺癌患者療后仍繼續(xù)惡化晚期非小細胞肺癌患者 p Lynch等科學家發(fā)現(xiàn)，在等科學家發(fā)現(xiàn)，在IRESSA治療效果比較好的腫瘤患者中，大治療效果比較好的腫瘤患者中，大約有約有89以上的患者其腫瘤中以上的患者其腫瘤中EGFR激酶區(qū)是突變的激酶區(qū)是突變的p 進一步發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌患者的腫瘤樣品中發(fā)現(xiàn)了進一步發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌患者的腫瘤樣品中發(fā)現(xiàn)了30種以上的種以上的EGFR激酶區(qū)激酶區(qū)(exons 18-24)的突變的突變p 非小細胞肺癌患者的腫瘤樣品中非小細胞肺癌患者的腫瘤樣品中EGFR激酶區(qū)突變的發(fā)生率和與激酶區(qū)突變的發(fā)生