磺胺甲惡唑合成工藝方法

1、7 磺胺甲噁唑的合成工藝7.1 概述磺胺甲噁唑(新諾明，Sulfamethoxazol，Sinomin)，化學(xué)名為N-(5-甲基-3-異噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺(N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-4-sulfanilamide)，簡稱SMZ，化學(xué)結(jié)構(gòu)為：為白色結(jié)晶粉末，無臭、味微苦，溶于稀酸和稀堿。熔點168172。作為磺胺類藥物，新諾明抗菌譜廣，抗菌作用強，對大多數(shù)革蘭氏陽性及陰性菌由抑制作用。適用于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和軟組織等感染。排泄慢，半衰期長。與甲氧芐氨嘧啶合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。由于抗生素的發(fā)展換代，其使用范圍正在縮小，但由于療效確切，用藥成本

2、低，仍為國家基本藥物。7.2 磺胺甲噁唑的合成路線由反合成分析知，磺胺甲噁唑的合成可以有兩種途徑：7.2.1 磺胺鈉鹽法(切斷法b)由于磺胺鈉鹽為合成其它磺胺藥物的原料，其合成方法已經(jīng)成熟，所以本路線的關(guān)鍵就在于3-氯-5-甲基異噁唑的制備。在合成3-氯-5-甲基異噁唑時，硝基物中間體不穩(wěn)定，蒸餾時易分解爆炸；在合成新諾明的反應(yīng)中，異噁唑的3位的反應(yīng)活性低，而且在強堿性條件下異噁唑環(huán)易開環(huán)破壞，使這條路線的應(yīng)用受到限制。7.2.2 苯磺酰氯法(切斷法a)本法的關(guān)鍵在于中間體3-氨基-甲基異噁唑的合成及最后縮合反應(yīng)的條件的控制。(1) 3-氨基-5-甲基異噁唑的合成剖析3-氨基-5-甲基異噁唑的

3、結(jié)構(gòu)可知，它是以1,3位上帶有活性基團的丁烷衍生物為原料，先形成碳-氮鍵再環(huán)合而得。在直鏈丁烷衍生物的3位上需帶有鹵原子、羰基或叁鍵等活性功能基，以便閉環(huán)時形成碳-氧鍵；在1位上則須有能形成碳-氮鍵和能形成氨基的取代基，如氰基等。這種丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物，如alpha,beta-二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。在結(jié)構(gòu)上含有氮-氧鍵結(jié)構(gòu)的最簡單化合物是羥胺和羥胺的?；苌铮缌u基脲。于是以下化合物就成了3-氨基-5-甲基異噁唑切斷后的合成等價物。 以丁烯腈為原料就羥胺而言，盡管氨基氮的親核能力比羥基氧強，但在此反應(yīng)中，這種差異還不足以使選擇性足夠好。在堿性條件下，使用羥胺的

4、?；苌?，比如羥基脲，可以使收率提高到75%。此法路線較短，收率較高，但羥基脲的價格較高，使得這條路線實用意義不是很大。 以丁炔腈為原料此法路線短，收率可以達到71%，但丁炔腈難得、價高，限制了它的應(yīng)用。 以乙酰乙腈為原料此法綜合收率可以達到70%左右，但存在原料供應(yīng)問題。 以乙酰丙酮酸酯為原料丙酮酸酯可由丙酮與草酸酯縮合制得。盡管步驟較長，收率不高，但此路線仍是工業(yè)上合成3-氨基-5-甲基異噁唑的主要方法。(2) 磺胺甲噁唑的合成磺胺甲噁唑可由3-氨基-5-甲基異噁唑與乙酰氨基苯磺酰氯或二苯基脲磺酰氯反應(yīng)再水解脫保護制得。這兩個方法收率相當(dāng)，生產(chǎn)上都有采用。7.3 3-氨基-5-甲基異噁唑

5、的生產(chǎn)工藝以草酸甲酯或乙酯與丙酮為起始原料，經(jīng)縮合、羥胺閉環(huán)和氨解得到5-甲基異噁唑-3-酰胺，再經(jīng)Hofmann降解，可合成3-氨基-5-甲基異噁唑。7.3.1 5-甲基異噁唑-3-甲酰胺的合成(1) 工藝過程向含20%甲醇鈉的甲醇溶液中加入草酸二乙酯和丙酮的混合液(草酸二乙酯:丙酮:28%甲醇鈉:甲醇=1.0:1.155:1.5:0.95)。于4045反應(yīng)2h，冷卻至10以下，補加一部分甲醇(為草酸二乙酯與丙酮質(zhì)量和的一半)進行稀釋，然后在10以下于1015min內(nèi)滴加硫酸至pH=3，立即加入鹽酸羥胺(草酸二乙酯:鹽酸羥胺=1:0.95)，于70±2反應(yīng)6h后，冷卻至15以下，通

6、入氨氣(草酸二乙酯:氨=1:5)于3540反應(yīng)2h后，蒸出混合醇至物料粘稠，加水于5762攪拌1.5h以溶解無機鹽，再冷卻至2530保溫攪拌1h，離心，水洗，干燥得產(chǎn)品。mp166169，以草酸二乙酯計的收率為6870%。(2) 乙酰丙酮酸甲酯的合成工藝原理甲醇鈉作用下，丙酮轉(zhuǎn)化為烯醇負離子，該負離子對草酸酯的羰基進行親核加成，之后消除乙醇得到乙酰丙酮酸乙酯，乙酯通過與甲醇鈉進行酯交換得到乙酰丙酮酸甲酯。反應(yīng)條件與影響因素水的存在可使醇鈉轉(zhuǎn)化為氫氧化鈉，并導(dǎo)致草酸酯和產(chǎn)物酯水解，所以，丙酮和甲醇的含水量均要控制在0.5%以下，甲醇鈉中游離堿(氫氧化鈉)的含量控制在2%以下。丙酮略過量(草酸二乙

7、酯:丙酮=1:1.155)可抑制副反應(yīng)。反應(yīng)溫度宜<50，否則產(chǎn)生聚合傾向。酯在酸性和堿性條件下都能水解，所以酸化時溫度宜<10，時間以1015min為宜。(3) 5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯的合成工藝原理羥胺在酸催化下與乙酰丙酮酸甲酯的2位的羰基發(fā)生加成消除反應(yīng)得到肟，之后，肟的羥基與4位的羰基發(fā)生加成反應(yīng)得到半縮酮而閉環(huán)，半縮酮消除水得到目標(biāo)產(chǎn)物。由于受到鄰位甲氧羰基的影響，同4位羰基相比，2位的羰基更具親電性，所以選擇性較好。反應(yīng)條件與影響因素反應(yīng)溫度為70±2，此時選擇性最好。溶劑采用甲醇或乙醇，副產(chǎn)物3-甲基異噁唑-5-甲酸甲酯的生成量較少。鹽酸羥胺過量(過量1

8、10%)，這樣更有利于5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯的生成。此反應(yīng)可被酸催化，一般控制pH=34。(4) 5-甲基異噁唑-3-甲酰胺的合成工藝原理酯的氨解，典型的親核加成-消除反應(yīng)。反應(yīng)條件與影響因素過量氨的存在有利于反應(yīng)的進行，所以5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯與氨的摩爾比采用1:4.8，收率可以達到92%。7.3.2 3-氨基-5-甲基異噁唑的合成(1) 工藝過程向含次氯酸鈉10±0.2%(wt)、氫氧化鈉5%左右的水溶液中，于10左右分批投入5-甲基異噁唑-3-甲酰胺(酰胺:次氯酸鈉=1:1.05)，使溫度<25。投料畢，于2325保溫攪拌4h，放置8h后補加上述反應(yīng)液總重之

9、半的液堿和水，并使反應(yīng)液內(nèi)含氫氧化鈉含量達到5.6%，再使反應(yīng)液以1L/min的速度流過內(nèi)徑2cm，長21m的鋼管反應(yīng)器(反應(yīng)器于170180油浴內(nèi)加熱，內(nèi)壓0.78MPa)。反應(yīng)液冷卻后，用氯仿逆流提取，回收氯仿，得到3-氨基-5-甲基異噁唑。收率9197%。(2) 工藝原理Hofmann降解反應(yīng)。主要的副反應(yīng)為酰胺的水解。(3) 反應(yīng)條件及影響因素在<200時，反應(yīng)溫度越高，升溫越快，對主反應(yīng)越有利，這樣，使用一個傳熱面積大的連續(xù)反應(yīng)器就有利于提高收率。次氯酸鈉過量5%以上時，會有無法忽略的黃色偶氮物生成。7.4 磺胺甲噁唑的生產(chǎn)工藝磺胺甲噁唑可由乙酰氨基苯磺酰氯與3-氨基-5-甲基

10、異噁唑縮合，再水解制得。7.4.1 對乙酰氨基苯磺酰氯的合成(1) 工藝過程向15以下的氯磺酸中緩慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=1:4.7)。加畢，于5060保溫2h，冷卻到30靜置812小時。一次水解：將上述氯磺化反應(yīng)液冷至15以下，于2025緩慢加入計算量的水(使反應(yīng)液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸濃度為90%)。二次水解：將上述一次水解液加到約20倍量水中，并保持溫度在30以下，析出對乙酰氨基苯磺酰氯，離心，水洗得類白色對乙酰氨基苯磺酰氯粉末，收率80%左右。(2) 工藝原理芳香族親電取代反應(yīng)。(3) 反應(yīng)條件與影響因素乙酰苯胺與氯磺酸的理論摩爾比為1:2，但只有摩爾比達到1:4.55

11、.0時，產(chǎn)物的收率才能達到80%左右。反應(yīng)溫度以50為宜。生成磺酸的反應(yīng)為放熱，故反應(yīng)初期應(yīng)注意冷卻，后期開始有大量磺酰氯生成時應(yīng)補充熱量。7.4.2 3-(對乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基異噁唑的合成(1) 工藝過程將3-氨基-5-甲基異噁唑水溶液中加入氯化鈉和水(氨基化合物(折純):水:氯化鈉=1:1.8:1.53 wt)，于4045攪拌溶解，降溫至3035，加入碳酸氫鈉，于2530在1020min內(nèi)分批加入對乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氫鈉:磺酰氯(含水10%以下)=1:1.17:3.6wt)，然后于3842保溫5h(其間用碳酸氫鈉保持pH46)后，冷至室溫放置即完成縮合反應(yīng)。(2) 工

12、藝原理硫原子上的親核取代反應(yīng)。(3) 反應(yīng)條件與影響因素本反應(yīng)適宜的介質(zhì)酸度為pH46?？s合生成的氯化氫對乙酰氨基的水解有催化作用，因此加入碳酸氫鈉中和是必要的，同時為了防止碳酸氫鈉的堿性加速乙酰胺基及磺酰氯的水解，在縮合反應(yīng)時還要加入較多的氯化鈉，以同離子效應(yīng)抑制碳酸氫鈉在水中的溶解度和解離度。這種方法雖然比無水吡啶法的收率約低8%左右，但因在少量水的存在下進行反應(yīng)，原料對乙酰胺基苯磺酰氯不須干燥，操作方便，成本低，故為生產(chǎn)所采用。7.4.3 磺胺甲噁唑的合成(1) 工藝過程水解：將縮合產(chǎn)物加到12倍量(wt)的10%氫氧化鈉水溶液中，反應(yīng)液的pH值應(yīng)在14，然后加熱至104106保溫2h，

13、冷卻至85以下，用濃鹽酸中和至pH1011，中和最高溫度應(yīng)<90。加活性炭脫色，趁熱壓濾。濾液在7580再用濃鹽酸調(diào)pH至4.64.8，冷至2530以下，離心得土黃色結(jié)晶磺胺甲基異噁唑粗品，收率一般為82%左右。精制：將此粗品溶解在約12倍質(zhì)量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗滌水)中，升溫至70，并使其pH值穩(wěn)定在1011，加活性炭于8590保溫50min后過濾，濾液升溫至8084，加入少量保險粉和水合肼，立即用2530%的醋酸中和至pH=5.5(等電點)，緩慢降溫至25，離心，洗去Cl-和Ca2+等離子，干燥得磺胺甲噁唑白色結(jié)晶性粉末。熔點168 172，精制收率為8890%。(2)

14、工藝原理羰基化合物(酰胺)的親核加成-消除反應(yīng)。精制時利用磺胺甲噁唑具有兩性，在等電點(pH5.5)的溶解度較小的特點，進行堿溶、酸析，實現(xiàn)重結(jié)晶。(3) 反應(yīng)條件與影響因素水解后的中和溫度高于90會使磺酰胺分解；采用10%NaOH可減緩設(shè)備腐蝕?；前芳讎f唑在強堿或強酸中加熱可氧化，故精制時采用Ca(OH)2，再加水合肼等還原劑，并輔以活性炭。用醋酸酸化是因為醋酸鈣的溶解度大，易于從結(jié)晶的產(chǎn)品中除去。提高酸析的溫度可提高產(chǎn)品純度。7.5 “三廢”的治理與綜合利用(1) 甲醇和乙醇混合物的處理5-甲基異噁唑-3-甲酰胺是一鍋法合成的。氨解后蒸出的餾出物中含甲醇、乙醇和氨。可先用硫酸洗去氨，再蒸餾，回收甲醇，并套用到Claisen縮合反應(yīng)中。(2) 5-甲基異噁唑-3-甲酰胺母液的處理5-甲基異噁唑-3-甲酰胺合成中，蒸餾混合醇，加水處理會得到廢水，此廢水中含少量產(chǎn)品，可先沉降、過濾，回收少量5-甲基異噁唑-3-甲酰胺，再加堿調(diào)pH>12，水解2h，氨氣吸收，母液進入生化處理。(3) H