楓糖尿病圣元版

1、演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載楓糖尿病楓糖尿病（maple syrup urine diseasemaple syrup urine disease）演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載n是一種是一種遺傳性支鏈氨基酸代謝障礙遺傳性支鏈氨基酸代謝障礙的疾病，是由于在細(xì)胞線的疾病，是由于在細(xì)胞線粒體基質(zhì)內(nèi)粒體基質(zhì)內(nèi)支鏈支鏈酮酸脫氫酶（酮酸脫氫酶（BCKD）多酶復(fù)合體功能有多酶復(fù)合體功能有缺陷缺陷。使得人體內(nèi)。使得人體內(nèi)亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸在降解代謝過在降解代謝過程中分別產(chǎn)生的程中分別產(chǎn)生的-酮異乙酸，酮異乙酸，-酮酮-1-甲基戊酸和甲基

2、戊酸和-酮異戊酸酮異戊酸。 3種酮酸從小便排出，使尿呈甜的楓糖漿氣味，故而得名。種酮酸從小便排出，使尿呈甜的楓糖漿氣味，故而得名。n為常染色體隱性遺傳性疾病，該病的發(fā)病率因種族、地區(qū)而為常染色體隱性遺傳性疾病，該病的發(fā)病率因種族、地區(qū)而不同。不同。n臨床特點(diǎn)是嬰兒期喂食困難，中樞神經(jīng)受損臨床表現(xiàn)和代謝臨床特點(diǎn)是嬰兒期喂食困難，中樞神經(jīng)受損臨床表現(xiàn)和代謝性酸中毒，如果未及時(shí)得到正確的治療，常在嬰兒期即死亡。性酸中毒，如果未及時(shí)得到正確的治療，常在嬰兒期即死亡。演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載發(fā)病率發(fā)病率n1954年由年由Menkes和他的同事首次報(bào)告和他的同事首次報(bào)告n國外統(tǒng)計(jì)

3、發(fā)病率為國外統(tǒng)計(jì)發(fā)病率為1/200000,再現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)率為再現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)率為25%。n日本發(fā)病率日本發(fā)病率:1:50萬萬n美囯發(fā)病率美囯發(fā)病率:1:20萬萬演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載楓糖尿病分型楓糖尿病分型n基因分型基因分型-根據(jù)基因突變有人把楓糖尿病分為根據(jù)基因突變有人把楓糖尿病分為lIA型（型（E1亞亞基基突變）突變）lIB型（型（E1亞亞基基突變）突變）lII型（型（E2亞基突變）亞基突變）l型（型（E3亞基突變）亞基突變）l和和則被保留作為特異性激酶和磷酸酶基因突變則被保留作為特異性激酶和磷酸酶基因突變型，但迄今尚無報(bào)告型，但迄今尚無報(bào)告演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有

4、未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載根據(jù)臨床表型根據(jù)臨床表型n典型型（重型）典型型（重型）n中間型中間型n間歇型間歇型n硫胺素反應(yīng)型硫胺素反應(yīng)型nE3缺乏型缺乏型n其中以典型型最多見，占其中以典型型最多見，占75%。中間型和間發(fā)型對。中間型和間發(fā)型對硫胺素治療也有反應(yīng)。硫胺素治療也有反應(yīng)。楓糖尿病分型楓糖尿病分型演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載楓糖尿病臨床表現(xiàn)楓糖尿病臨床表現(xiàn)n臨床表現(xiàn)不均一，主要與臨床表現(xiàn)不均一，主要與BCKD復(fù)合體活性降低的程復(fù)合體活性降低的程度有關(guān)，而度有關(guān)，而BCKD復(fù)合體活性是由復(fù)合體活性是由E1、E2和和E3基因的基因的突變所決定。突變所決定。n出生后即可發(fā)病，患者的

5、尿、汗和耵聹中有特殊的楓出生后即可發(fā)病，患者的尿、汗和耵聹中有特殊的楓糖臭味。糖臭味。演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載典型型典型型l出生后出生后24h內(nèi)嬰兒正常，一周后則出現(xiàn)酮酸中毒癥內(nèi)嬰兒正常，一周后則出現(xiàn)酮酸中毒癥狀，表現(xiàn)為喂食困難、嘔吐、代謝性酸中毒及神經(jīng)狀，表現(xiàn)為喂食困難、嘔吐、代謝性酸中毒及神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。如驚厥、肌張力增高，甚至肌肉強(qiáng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。如驚厥、肌張力增高，甚至肌肉強(qiáng)直，呈角弓反張狀，也可肌張力增高與松弛交替出直，呈角弓反張狀，也可肌張力增高與松弛交替出現(xiàn)，嗜睡或昏迷。現(xiàn)，嗜睡或昏迷。l患者可有低血糖，但驚厥和昏迷并非低血糖所致，患者可有低血糖，但驚厥

6、和昏迷并非低血糖所致，因?yàn)榈脱羌m正后，這些癥狀并無改善。如果未得因?yàn)榈脱羌m正后，這些癥狀并無改善。如果未得到正確診斷和治療，患者常在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)死亡。到正確診斷和治療，患者常在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)死亡。l本型是楓糖尿病中最嚴(yán)重的、也是最常見的一種類本型是楓糖尿病中最嚴(yán)重的、也是最常見的一種類型型。即使經(jīng)治療而存活，也可有智力低下和神經(jīng)系。即使經(jīng)治療而存活，也可有智力低下和神經(jīng)系統(tǒng)受損的后遺癥。統(tǒng)受損的后遺癥。演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載 間歇型間歇型n發(fā)病始于發(fā)病始于69個(gè)月個(gè)月，此型病人常在此型病人常在應(yīng)激情況下而誘應(yīng)激情況下而誘發(fā)發(fā)，如手術(shù)、感染和頻繁嘔吐等。，如手術(shù)、感

7、染和頻繁嘔吐等。n發(fā)作時(shí)臨床表現(xiàn)與典型型相似，并有共濟(jì)失調(diào)，但這發(fā)作時(shí)臨床表現(xiàn)與典型型相似，并有共濟(jì)失調(diào)，但這型病人型病人BCKD復(fù)合體活性殘留比典型型者高，約復(fù)合體活性殘留比典型型者高，約810%的病人可接近正常，故癥狀較輕，嚴(yán)重者也的病人可接近正常，故癥狀較輕，嚴(yán)重者也可于發(fā)作后死亡。可于發(fā)作后死亡。輕型（或稱中間型）輕型（或稱中間型）n在新生兒期尿中也有楓糖臭味和輕微癥狀，以后在患在新生兒期尿中也有楓糖臭味和輕微癥狀，以后在患其他疾病時(shí)而誘發(fā)楓糖尿病。其他疾病時(shí)而誘發(fā)楓糖尿病。n主要是神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀和體征。主要是神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀和體征。n與典型型相同，但較輕，對用大劑量維他命與典型

8、型相同，但較輕，對用大劑量維他命B1治療治療有反應(yīng)。有反應(yīng)。演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載硫胺素反應(yīng)型硫胺素反應(yīng)型n焦磷酸硫胺素（維他命焦磷酸硫胺素（維他命B1）是）是BCKD復(fù)合體的輔復(fù)合體的輔酶，當(dāng)酶，當(dāng)BCKD復(fù)合體因復(fù)合體因E1、E2和和E3基因突變而活基因突變而活性降低時(shí)，則需要大量以焦磷酸硫胺素為主組成的性降低時(shí)，則需要大量以焦磷酸硫胺素為主組成的輔酶。輔酶。n臨床表現(xiàn)也較輕，對大劑量（臨床表現(xiàn)也較輕，對大劑量（200mg/24h）維生）維生素素B1治療治療3周才顯示出療效，但也有嬰兒患者只要周才顯示出療效，但也有嬰兒患者只要用維生素用維生素B1 10mg即有效

9、。即有效。演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載E3E3缺乏型缺乏型n此型由于此型由于BCKD復(fù)合體特異性激酶缺乏，這種激酶復(fù)合體特異性激酶缺乏，這種激酶為所有為所有-酮酸脫氫酶復(fù)合體所共有，故除酮酸脫氫酶復(fù)合體所共有，故除BCKD復(fù)復(fù)合體活性降低外，還有丙酮酸脫氫酶和合體活性降低外，還有丙酮酸脫氫酶和-酮戊二酸酮戊二酸脫氫酶功能受損而引起新生兒發(fā)生有機(jī)酸中毒，肌脫氫酶功能受損而引起新生兒發(fā)生有機(jī)酸中毒，肌張力低下，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)和嚴(yán)重的神經(jīng)受損癥狀張力低下，進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)和嚴(yán)重的神經(jīng)受損癥狀和體征。和體征。n可在兒童期死亡?？稍趦和谒劳?。演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許

10、可請勿轉(zhuǎn)載尿液檢查尿液檢查n患者尿中由于排出由支鏈氨基酸代謝所產(chǎn)生的患者尿中由于排出由支鏈氨基酸代謝所產(chǎn)生的-酮酸，酮酸，故有楓糖臭味。故有楓糖臭味。nPodebrad等對等對7例病人尿標(biāo)本用相互選擇性多維氣相例病人尿標(biāo)本用相互選擇性多維氣相色層析色層析-質(zhì)譜儀檢測法（質(zhì)譜儀檢測法（enautio-MD GC-MS）檢查，）檢查，尿中有臭味的物質(zhì)為尿中有臭味的物質(zhì)為4，5二甲基二甲基-3羥羥-25H-呋喃酮呋喃酮（4.5dimethyl-3-hydroxy-2 5H-furanone）,又名又名Sotolone。實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載n測定支鏈氨

11、基酸（包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和別異亮測定支鏈氨基酸（包括亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和別異亮氨酸）氨酸）n從尿中排出的相應(yīng)酮酸從尿中排出的相應(yīng)酮酸 即即2-2-酮酸酮酸4-4-甲基甲基-2-2酮戊酸（酮戊酸（2-2-oxo acid 4-methyl-2-oxopentenoate, KICoxo acid 4-methyl-2-oxopentenoate, KIC）、）、3-3-甲基甲基- -2-2-酮丁酸（酮丁酸（3-methyl-2-oxobutanoate, KIV3-methyl-2-oxobutanoate, KIV）、（）、（S S）- -(S-KMV)(S-KMV)、和（、和

12、（R R）-3-3-甲基甲基-2-2-酮戊酸酮戊酸 （R R）-3-methyl-3-methyl-2-oxopantanoate, R-KMV2-oxopantanoate, R-KMV） 。nSchadewaldtSchadewaldt等對等對1010例患典型型楓糖尿病的血和尿分別測例患典型型楓糖尿病的血和尿分別測定其中的各組分濃度，結(jié)果表明前述各支鏈氨基酸從尿定其中的各組分濃度，結(jié)果表明前述各支鏈氨基酸從尿中排出的相應(yīng)代謝產(chǎn)物從低到高依次為中排出的相應(yīng)代謝產(chǎn)物從低到高依次為KICKIC（0.125%0.125%）、）、KIVKIV（0.1421.3%0.1421.3%）、）、S-KMVS

13、-KMV（0.2624.6%0.2624.6%）和）和R-KMVR-KMV（0.135.9%0.135.9%），尿中排出的游離支鏈氨基酸則很少。），尿中排出的游離支鏈氨基酸則很少。演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載血液檢查血液檢查n血中支鏈氨基酸測定血中支鏈氨基酸測定 n 用自動(dòng)氨基酸分析儀或離子交換色層析或串聯(lián)式質(zhì)譜熒用自動(dòng)氨基酸分析儀或離子交換色層析或串聯(lián)式質(zhì)譜熒光分析檢測法可直接測定血中支鏈氨基酸濃度，包括亮光分析檢測法可直接測定血中支鏈氨基酸濃度，包括亮氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸（氨酸、異亮氨酸、別異亮氨酸（alloisolucine）和纈氨）和纈氨酸。酸。n 由于由于

14、BCKD復(fù)合體活性減低或缺如，這些支鏈氨基在血復(fù)合體活性減低或缺如，這些支鏈氨基在血中濃度都升高，其中特別是中濃度都升高，其中特別是亮氨酸亮氨酸升高比其他升高比其他3種支鏈種支鏈氨酸更明顯。在正常人血中別異亮氨酸的量很少，在本氨酸更明顯。在正常人血中別異亮氨酸的量很少，在本病中則有升高。因此測定血中別異亮氨酸水平具有診斷病中則有升高。因此測定血中別異亮氨酸水平具有診斷意義。意義。演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載產(chǎn)前診斷nBCKDH復(fù)合體酶活性可用末梢血白細(xì)胞、皮膚纖維母復(fù)合體酶活性可用末梢血白細(xì)胞、皮膚纖維母細(xì)胞、淋巴母細(xì)胞、羊水細(xì)胞、絨毛膜細(xì)胞測定。細(xì)胞、淋巴母細(xì)胞、羊水細(xì)

15、胞、絨毛膜細(xì)胞測定。n其中測定羊水細(xì)胞的其中測定羊水細(xì)胞的BCKDH活性可在產(chǎn)前作出診斷。活性可在產(chǎn)前作出診斷。演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載臨床診斷臨床診斷n本病常發(fā)生于嬰兒期，且本病常發(fā)生于嬰兒期，且臨床表現(xiàn)極不均一臨床表現(xiàn)極不均一，從無癥狀，從無癥狀到有嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，故診斷不易。到有嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，故診斷不易。n如能在新生兒中用如能在新生兒中用串聯(lián)質(zhì)譜儀串聯(lián)質(zhì)譜儀進(jìn)行篩查，則可獲得早期進(jìn)行篩查，則可獲得早期診斷。診斷。n本病雖為遺傳性疾病，但遺傳方式為常染色體隱性遺傳，本病雖為遺傳性疾病，但遺傳方式為常染色體隱性遺傳，故家族史對診斷沒有幫助。故家族史對診斷沒有幫助。n新

16、生兒尿、汗有楓糖臭味或出現(xiàn)不明原因的代謝性酸中新生兒尿、汗有楓糖臭味或出現(xiàn)不明原因的代謝性酸中毒應(yīng)高度疑及本病。毒應(yīng)高度疑及本病。演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載n典型型者多見，主要臨床表現(xiàn)為中樞神經(jīng)受損，如肌張力典型型者多見，主要臨床表現(xiàn)為中樞神經(jīng)受損，如肌張力增加、驚厥、嗜睡和昏迷，同時(shí)有代謝性酸中毒。增加、驚厥、嗜睡和昏迷，同時(shí)有代謝性酸中毒。n臨床診斷有賴于血漿支鏈氨基酸及其代謝產(chǎn)物臨床診斷有賴于血漿支鏈氨基酸及其代謝產(chǎn)物2-酮酸（酮酸（2-oxo acid）測定都升高，特別是不參與體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的）測定都升高，特別是不參與體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的別異亮氨酸濃度升高更具診斷意

17、義，或測定尿中支鏈氨基別異亮氨酸濃度升高更具診斷意義，或測定尿中支鏈氨基酸的代謝產(chǎn)物也有助于臨床診斷。酸的代謝產(chǎn)物也有助于臨床診斷。n確診確診必需用分子生物技術(shù)證實(shí)必需用分子生物技術(shù)證實(shí)E1、E2或或E3有突變，可用有突變，可用周圍血中白細(xì)胞和皮膚纖維母細(xì)胞中所提取出來的這些酶周圍血中白細(xì)胞和皮膚纖維母細(xì)胞中所提取出來的這些酶基因的基因的DNA用分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行突變檢查。用分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行突變檢查。演示內(nèi)容均為圣元惠仁公司版權(quán)所有 未經(jīng)許可請勿轉(zhuǎn)載n由于該病屬于常染色體隱性遺傳，發(fā)病率低，人們對由于該病屬于常染色體隱性遺傳，發(fā)病率低，人們對該病的認(rèn)識(shí)不足，容易造成誤診，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。該病的認(rèn)識(shí)不足，容易造成誤診，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。目前在我國新生兒篩查尚未普及的情況下，對有喂養(yǎng)目前在我國新生兒篩查尚