藥明經(jīng)典有機(jī)化學(xué)脂肪鹵代物的合成

1、1 藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有脂肪鹵代物的合成脂肪鹵代物的合成 經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座(?)化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建21.1.前前 言言 醇羥基的鹵置換反應(yīng)是制備鹵化物的重要方法，常用醇羥基的鹵置換反應(yīng)是制備鹵化物的重要方法，常用的鹵化試劑有氫鹵酸、含磷鹵化物和含硫鹵化物等，的鹵化試劑有氫鹵酸、含磷鹵化物和含硫鹵化物等，極大多數(shù)屬于醇羥基被鹵素負(fù)離子親核取代的機(jī)理。極大多數(shù)屬于醇羥基被鹵素負(fù)離子親核取代的機(jī)理。以下按照不同結(jié)構(gòu)的醇與不同類型的鹵化物的反應(yīng)進(jìn)行以下按照不同結(jié)構(gòu)的醇與不同類型的鹵化物的反應(yīng)進(jìn)行討論。討論。32. 2. 醇和鹵化氫

2、或氫鹵酸的反應(yīng)醇和鹵化氫或氫鹵酸的反應(yīng)在親核取代反應(yīng)中醇羥基的活性順序?yàn)槭辶u基在親核取代反應(yīng)中醇羥基的活性順序?yàn)槭辶u基仲羥基仲羥基伯羥基，芐位和烯伯羥基，芐位和烯丙位的羥基也很活波，這是由于碳正離子穩(wěn)定性差別的結(jié)果。同樣理由，活丙位的羥基也很活波，這是由于碳正離子穩(wěn)定性差別的結(jié)果。同樣理由，活性較大的叔醇、芐醇的鹵置換反應(yīng)傾向于性較大的叔醇、芐醇的鹵置換反應(yīng)傾向于SN1SN1機(jī)理，而其他醇的反應(yīng)，大多機(jī)理，而其他醇的反應(yīng)，大多數(shù)以數(shù)以SN2SN2反應(yīng)機(jī)理為主。氫鹵酸或者是鹵化氫的活性，按照負(fù)離子親核能力反應(yīng)機(jī)理為主。氫鹵酸或者是鹵化氫的活性，按照負(fù)離子親核能力的大小，順序?yàn)榈拇笮?，順序?yàn)镠IH

3、BrHClHFHIHBrHClHF。醇和醇和HXHX的反應(yīng)屬于可逆性平衡反應(yīng)，其反應(yīng)難易程度取決于醇和的反應(yīng)屬于可逆性平衡反應(yīng)，其反應(yīng)難易程度取決于醇和HXHX的活性以的活性以及平衡點(diǎn)的移動方向。若增加醇和及平衡點(diǎn)的移動方向。若增加醇和HXHX的濃度，以及能夠不斷移去產(chǎn)物和反應(yīng)的濃度，以及能夠不斷移去產(chǎn)物和反應(yīng)生成的水，則均有利于加速鹵置換反應(yīng)和提高收率。生成的水，則均有利于加速鹵置換反應(yīng)和提高收率。ROH+HXRXH2O+采用氫溴酸進(jìn)行鹵置換反應(yīng)時(shí)，為了保持反應(yīng)中足夠的溴化氫濃度可以采用氫溴酸進(jìn)行鹵置換反應(yīng)時(shí)，為了保持反應(yīng)中足夠的溴化氫濃度可以在反應(yīng)中及時(shí)分餾出去水分；有時(shí)亦可將濃硫酸慢慢滴

4、如溴化鈉和醇的在反應(yīng)中及時(shí)分餾出去水分；有時(shí)亦可將濃硫酸慢慢滴如溴化鈉和醇的水溶液中進(jìn)行反應(yīng)；也可加入添加劑。水溶液中進(jìn)行反應(yīng)；也可加入添加劑。OHHBrLiBrBr14在醇的氯置換反應(yīng)中，活性較大的叔醇、芐醇等可以直接用濃鹽酸或氯化氫在醇的氯置換反應(yīng)中，活性較大的叔醇、芐醇等可以直接用濃鹽酸或氯化氫 氣體，而伯醇常用盧卡斯試劑（濃煙酸氣體，而伯醇常用盧卡斯試劑（濃煙酸- -氯化鋅）進(jìn)行氯置換反應(yīng)。氯化鋅）進(jìn)行氯置換反應(yīng)。OHgas HCl15min, r.t.ClOH濃 HCl/ZnCl24h, heatClyield:97%yield:66%23在某些仲醇、叔醇和在某些仲醇、叔醇和位具有叔

5、碳取代基的伯醇的反應(yīng)中，若反應(yīng)溫度過位具有叔碳取代基的伯醇的反應(yīng)中，若反應(yīng)溫度過 高，會產(chǎn)生重排、異構(gòu)化和脫鹵等副反應(yīng)。例如，巴豆醇高，會產(chǎn)生重排、異構(gòu)化和脫鹵等副反應(yīng)。例如，巴豆醇(1)(1)用用48%48%氫溴酸氫溴酸于于-15-15反應(yīng)，或者用飽和溴化氫氣體于反應(yīng)，或者用飽和溴化氫氣體于00反應(yīng)，除主要得到正常鹵代物反應(yīng)，除主要得到正常鹵代物(2)(2)外，還有不同比例的雙鍵異構(gòu)化副產(chǎn)物外，還有不同比例的雙鍵異構(gòu)化副產(chǎn)物(3)(3)。OHH+-H2OBrBrBrBr12348% HBr/-15C(86%)(14%)飽和 HBr/0C(79%)(21%)52.1 2.1 醇和氯化氫反應(yīng)的方

6、法示例醇和氯化氫反應(yīng)的方法示例OHHClClOHHBrBr2.2 2.2 醇和溴化氫反應(yīng)的方法示例醇和溴化氫反應(yīng)的方法示例63. 3. 醇和鹵化亞砜的反應(yīng)醇和鹵化亞砜的反應(yīng) 氯化亞砜是醇的氯置換反應(yīng)中一種常用的良好試劑，主要是反應(yīng)中生成氯化亞砜是醇的氯置換反應(yīng)中一種常用的良好試劑，主要是反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無殘留物，經(jīng)直接蒸餾可的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無殘留物，經(jīng)直接蒸餾可得到純凈的氯代烴。得到純凈的氯代烴。醇和氯化亞砜的反應(yīng)過程，首先形成氯化亞硫酸酯醇和氯化亞砜的反應(yīng)過程，首先形成氯化亞硫酸酯(4)(4)，然后斷裂，然后斷裂C-OC-O鍵，釋放出

7、二氧化硫鍵，釋放出二氧化硫生成氯代烴。生成氯代烴。(4)(4)的分解方式與溶劑極性有關(guān)，同時(shí)又決定了醇碳原子構(gòu)型在氯化反應(yīng)中的分解方式與溶劑極性有關(guān)，同時(shí)又決定了醇碳原子構(gòu)型在氯化反應(yīng)中的變化。如在二氧六環(huán)中反應(yīng)，由于二氧六環(huán)的氧原子上未共用電子對從酯基的反位和酯的變化。如在二氧六環(huán)中反應(yīng)，由于二氧六環(huán)的氧原子上未共用電子對從酯基的反位和酯碳原子形成微弱的鍵，增加了反位方向的位阻，促使氯離子作碳原子形成微弱的鍵，增加了反位方向的位阻，促使氯離子作SNiSNi取代，結(jié)果保留了醇碳取代，結(jié)果保留了醇碳原子原有的構(gòu)型；但是如果是在吡啶中反應(yīng)時(shí)，由于氯化氫和吡啶成鹽而貯存于反應(yīng)液原子原有的構(gòu)型；但是如

8、果是在吡啶中反應(yīng)時(shí)，由于氯化氫和吡啶成鹽而貯存于反應(yīng)液中，離解后的氯離子可從酯基的反應(yīng)作中，離解后的氯離子可從酯基的反應(yīng)作SN2SN2取代，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物；如果沒有溶劑，取代，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物；如果沒有溶劑，在某些催化劑（如氯化鋅）作用下，在某些催化劑（如氯化鋅）作用下，(4)(4)直接分解成離子對形式，于是按照直接分解成離子對形式，于是按照SN1SN1機(jī)理得到外機(jī)理得到外消旋產(chǎn)物。消旋產(chǎn)物。C O SOCldioxanepyridine-SO2OOC O SOClC Cl + SO2dioxane+構(gòu)型保留C O SOClCl+ SO2+ClCl構(gòu)型翻轉(zhuǎn)ClC Cl外消旋混合物OHSO

9、Cl2-HCl47例如，光學(xué)活性的例如，光學(xué)活性的2-2-正辛醇用氯化亞砜在不同溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到不同正辛醇用氯化亞砜在不同溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到不同構(gòu)型的相應(yīng)氯化物，若添加氯化鋅作為催化劑，反應(yīng)速率明顯加快，構(gòu)型的相應(yīng)氯化物，若添加氯化鋅作為催化劑，反應(yīng)速率明顯加快，SNiSNi機(jī)機(jī)理轉(zhuǎn)化為理轉(zhuǎn)化為SN1SN1機(jī)理，得到外消旋產(chǎn)物。機(jī)理，得到外消旋產(chǎn)物。H3CHCOHC6H13H3CHCClC6H13*SOCl2/benzene/r.t./16h (15%)(93%構(gòu)型翻轉(zhuǎn)）SOCl2/dioxane/r.t./42h (100%)(82%構(gòu)型保留）SOCl2/dioxane/ZnCl2/r

10、.t./1h (100%)(外消旋混合物）4烯丙醇和氯化亞砜在乙醚中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，烯丙位重排產(chǎn)物的比例與所烯丙醇和氯化亞砜在乙醚中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，烯丙位重排產(chǎn)物的比例與所用的氯化亞砜濃度有關(guān)系。例如，化合物用的氯化亞砜濃度有關(guān)系。例如，化合物2-2-丁烯丁烯-1-1-醇醇(5)(5)在在5.6 mol 5.6 mol 氯化亞砜醚溶液中得到兩種雙鍵位置不同的異構(gòu)體混合物；而用氯化亞砜醚溶液中得到兩種雙鍵位置不同的異構(gòu)體混合物；而用0.7 0.7 molmol氯化亞砜時(shí)，幾乎完全得到重排產(chǎn)物，這可能由于在稀溶液中無氯化亞砜時(shí)，幾乎完全得到重排產(chǎn)物，這可能由于在稀溶液中無水乙醚易和干燥氯化氫生成氫鍵連接的

11、復(fù)合物，從而有利于水乙醚易和干燥氯化氫生成氫鍵連接的復(fù)合物，從而有利于SN1SN1反應(yīng)反應(yīng)和雙鍵重排。和雙鍵重排。OHCl+Cl55.6 mol SOCl2/Et2O(24%)(76%)0.7 mol SOCl2/Et2O(1%)(99%)8在氯化亞砜的反應(yīng)中，若加入有機(jī)堿（如吡啶）作為催化劑，或者醇本身分在氯化亞砜的反應(yīng)中，若加入有機(jī)堿（如吡啶）作為催化劑，或者醇本身分子內(nèi)存在氨基等堿性基團(tuán)，因能與反應(yīng)中生成的氯化氫結(jié)合，故有利于提高子內(nèi)存在氨基等堿性基團(tuán)，因能與反應(yīng)中生成的氯化氫結(jié)合，故有利于提高鹵代反應(yīng)速率。此外，該反應(yīng)也適宜于一些對酸敏感的醇類的氯置換反應(yīng)。鹵代反應(yīng)速率。此外，該反應(yīng)也

12、適宜于一些對酸敏感的醇類的氯置換反應(yīng)。例如，例如，2-2-羥甲基四氫呋喃羥甲基四氫呋喃(6)(6)用二氯亞砜和吡啶在室溫下反應(yīng)，可得到預(yù)期的用二氯亞砜和吡啶在室溫下反應(yīng)，可得到預(yù)期的2-2-氯甲基四氫呋喃，而不影響酯環(huán)醚結(jié)構(gòu)氯甲基四氫呋喃，而不影響酯環(huán)醚結(jié)構(gòu) OOHSOCl2/Pyr.t.,3-4hOCl56在在SOCl2SOCl2和和DMFDMF或或HMPAHMPA（催化劑兼溶劑）合用時(shí)，其氯化劑的實(shí)際形式為（催化劑兼溶劑）合用時(shí)，其氯化劑的實(shí)際形式為（7 7）或）或（8 8）。由于它們具有活性大、反應(yīng)迅速、選擇性好以及能夠有效的結(jié)合反應(yīng)中生）。由于它們具有活性大、反應(yīng)迅速、選擇性好以及能夠

13、有效的結(jié)合反應(yīng)中生成的成的HClHCl等優(yōu)點(diǎn)，故特別適宜于某些特殊要求的醇羥基氯置換反應(yīng)，亦可作為良好等優(yōu)點(diǎn)，故特別適宜于某些特殊要求的醇羥基氯置換反應(yīng)，亦可作為良好的羧羥基氯置換試劑。的羧羥基氯置換試劑。Me2NOCHCl(Me2N)3POClSOCl27SOCl28C8H7C6H4(OCH2CH2)5OHSOCl2, DMFheat, 15 minC8H7C6H4(OCH2CH2)5Cl(100%)6Me2N=CHCl(Me2N)2PCl=NMe29醇用溴化亞砜的溴置換反應(yīng)，類似于氯化亞砜。溴化亞砜可以由醇用溴化亞砜的溴置換反應(yīng)，類似于氯化亞砜。溴化亞砜可以由SOCl2SOCl2和溴化氫氣

14、體在和溴化氫氣體在00反應(yīng)得到。反應(yīng)得到。3.1 3.1 醇和二氯亞砜反應(yīng)的方法示例醇和二氯亞砜反應(yīng)的方法示例SNHOSOCl2SNCl12104. 4. 醇和鹵化磷的反應(yīng)醇和鹵化磷的反應(yīng) OHPBr3Et2O,R.t.,1hBr(82%)7R OH+PX3-HXP O RX-RX9用三鹵化磷、五鹵化磷對醇羥基做親核取代反應(yīng)也是經(jīng)典的鹵置換反應(yīng)。這鹵用三鹵化磷、五鹵化磷對醇羥基做親核取代反應(yīng)也是經(jīng)典的鹵置換反應(yīng)。這鹵化劑的活性比氫鹵酸大，與后者相比，重排副反應(yīng)也較少。其中，三溴化磷和化劑的活性比氫鹵酸大，與后者相比，重排副反應(yīng)也較少。其中，三溴化磷和三氯化磷應(yīng)用最多，前者效果比較好，也可以由溴

15、和磷在反應(yīng)中直接生成，使三氯化磷應(yīng)用最多，前者效果比較好，也可以由溴和磷在反應(yīng)中直接生成，使用方便。用方便。三鹵化磷和醇進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，首先生成亞磷酸的單、雙或三酯的混合（三鹵化磷和醇進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，首先生成亞磷酸的單、雙或三酯的混合（9 9）和）和鹵化氫，然后，由于傾向于形成磷?；u化氫，然后，由于傾向于形成磷?；≒=OP=O）而使（）而使（9 9）中烷氧鍵發(fā)生斷）中烷氧鍵發(fā)生斷裂，于是鹵素負(fù)離子對酯分子中親電性烷基作親核取代反應(yīng)，生成鹵化物。裂，于是鹵素負(fù)離子對酯分子中親電性烷基作親核取代反應(yīng)，生成鹵化物。11上述親核取代過程，大多屬于上述親核取代過程，大多屬于SNSN2 2機(jī)理，因此，光學(xué)活

16、性醇在與三鹵化磷機(jī)理，因此，光學(xué)活性醇在與三鹵化磷反應(yīng)后的主要產(chǎn)物常常為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的鹵化物。但是，由于亞磷酸酯反應(yīng)反應(yīng)后的主要產(chǎn)物常常為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的鹵化物。但是，由于亞磷酸酯反應(yīng)的立體選擇性不高，故會發(fā)生一定比例的外消旋化。的立體選擇性不高，故會發(fā)生一定比例的外消旋化。對于某些易發(fā)生重拍的醇（仲醇、對于某些易發(fā)生重拍的醇（仲醇、位具有叔碳取代基的伯醇等），由位具有叔碳取代基的伯醇等），由于于S SN N1 1機(jī)理可能性增加，則隨著所用鹵化磷以及其用量、反應(yīng)條件不同，機(jī)理可能性增加，則隨著所用鹵化磷以及其用量、反應(yīng)條件不同，其收率和重排副產(chǎn)物的比例也不同。其收率和重排副產(chǎn)物的比例也不同。OHBrBr

17、Br+PBr3(0.28mol)/20C,22h(19%)PBr3(0.75mol)/150C,24h(64%)PBr3(0.28mol)/20C,24h(1%)(60%) (40%) -(63%) (26%) (11%)(54%) (46%) -8OHPBr3PE/r.t.,12hBr(80%)12五氯化磷和五氯化磷和DMFDMF反應(yīng)也生成氯代亞氨鹽（反應(yīng)也生成氯代亞氨鹽（7 7）（）（Vilsmeier-HaackVilsmeier-Haack試劑），試劑），在二氧六環(huán)或者是乙腈等溶劑中和光學(xué)性仲醇（在二氧六環(huán)或者是乙腈等溶劑中和光學(xué)性仲醇（1010）加熱反應(yīng)，可得到）加熱反應(yīng)，可得到高收

18、率、構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的氯代烴。高收率、構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的氯代烴。PCl5HCONMe2+120 C, 15 minCl7Me2N=CHCl(88%)n-C6H13HCCH3OH*7dioxane or MeCN80-100 C, 3hn-C6H13HCCH3Cl*(84%-88%)(96.8%ee-99.6% ee)101194.1 4.1 醇和鹵化磷反應(yīng)的方法示例醇和鹵化磷反應(yīng)的方法示例 SOHPBr3,Et2OSBr135. 5. 醇和有機(jī)磷鹵化物的反應(yīng)醇和有機(jī)磷鹵化物的反應(yīng) 三苯膦鹵化物，如三苯膦鹵化物，如PhPh3 3PXPX2 2, PH, PH3 3P P+ +CX3XCX3X- - 以及亞磷酸三

19、苯酯鹵化物如以及亞磷酸三苯酯鹵化物如(PhO)(PhO)3 3PXPX2 2、PhO)3PPhO)3P+ +RXRX- -，在和醇進(jìn)行鹵置換反應(yīng)是，具有活性大，反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)。由于反應(yīng)中產(chǎn)生的鹵化氫在和醇進(jìn)行鹵置換反應(yīng)是，具有活性大，反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)。由于反應(yīng)中產(chǎn)生的鹵化氫少，因此不容易發(fā)生鹵化氫引起的副反應(yīng)。少，因此不容易發(fā)生鹵化氫引起的副反應(yīng)。這兩類試劑均可由三苯膦或亞磷酸三苯酯和鹵素或鹵代烷直接制得，不經(jīng)過分離純化即可和這兩類試劑均可由三苯膦或亞磷酸三苯酯和鹵素或鹵代烷直接制得，不經(jīng)過分離純化即可和醇進(jìn)行反應(yīng)。其反應(yīng)歷程是這些試劑和醇反應(yīng)生成醇烷氧基取代的三苯膦加成物或相應(yīng)的亞醇進(jìn)

20、行反應(yīng)。其反應(yīng)歷程是這些試劑和醇反應(yīng)生成醇烷氧基取代的三苯膦加成物或相應(yīng)的亞磷酸酯，后經(jīng)鹵素負(fù)離子的磷酸酯，后經(jīng)鹵素負(fù)離子的SNSN2 2反應(yīng)，生成鹵化物，同時(shí)發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。反應(yīng)，生成鹵化物，同時(shí)發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。PPh3+ X2Ph3PX2Ph3PX2+ ROH+ HXRX +ROP+Ph3X-Ph3POPPh3+CX4Ph3P+CCl3Cl-ROH+RX + Ph3POPh3P+CCl3Cl-+ CHX3+(PhO)3PRX(PhO)2P+RX-(PhO)2P+RX-R1OHR1XPhOH+OPOOPhPhR+14這些試劑的應(yīng)用很廣泛，常以這些試劑的應(yīng)用很廣泛，常以DMFDMF或或HMPTAH

21、MPTA作為溶劑進(jìn)行鹵置換反應(yīng)，也可在較溫作為溶劑進(jìn)行鹵置換反應(yīng)，也可在較溫和的條件下將光學(xué)活性的仲醇轉(zhuǎn)化成構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的鹵代烴，或?qū)δ承┰谒嵝詶l件下和的條件下將光學(xué)活性的仲醇轉(zhuǎn)化成構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的鹵代烴，或?qū)δ承┰谒嵝詶l件下不穩(wěn)定的化合物進(jìn)行鹵化。不穩(wěn)定的化合物進(jìn)行鹵化。OH1. Ph3P, DMF2. Br2, -10CBr(79%)10HOHPh3PBr2, DMF15-45CBrHaD20 + 10.69 (79% ee)aD20 -26.02 (76% -81% ee)(63%)11三苯膦和六氯代丙酮（三苯膦和六氯代丙酮（HCAHCA）復(fù)合物和）復(fù)合物和PhPh3 3P/CClP/CCl4 4

22、相似，也能將光學(xué)活性的烯丙醇在溫和相似，也能將光學(xué)活性的烯丙醇在溫和條件下轉(zhuǎn)化成為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的烯丙氯代物，而且不發(fā)生異構(gòu)、重排等副反應(yīng)。這個(gè)試劑比條件下轉(zhuǎn)化成為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的烯丙氯代物，而且不發(fā)生異構(gòu)、重排等副反應(yīng)。這個(gè)試劑比PhPh3 3P/CClP/CCl4 4更溫和，反應(yīng)迅速，特別適宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇。更溫和，反應(yīng)迅速，特別適宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇。OHPh3P/HCACl(90%)HDHHOH*Ph3P/HCA0C-r.t., 10 minHDHClH*(94%)(99% 構(gòu) 型 翻 轉(zhuǎn) ）121315此外，三苯膦或亞磷酸酯和此外，三苯膦或亞磷酸酯和N-N-鹵代酰胺組

23、成的復(fù)合鹵化劑與上述試劑相似，但特別鹵代酰胺組成的復(fù)合鹵化劑與上述試劑相似，但特別適宜于對酸不穩(wěn)定的醇或者是甾體醇的鹵置換反應(yīng)，也可用于缺電子的適宜于對酸不穩(wěn)定的醇或者是甾體醇的鹵置換反應(yīng)，也可用于缺電子的體系的羥體系的羥基鹵置換?；u置換。HORRNBS/Ph3P or (PhO)3PTHF, r.t., 1hBrRR(95%)145.1 5.1 醇和有機(jī)磷鹵化物的反應(yīng)示例醇和有機(jī)磷鹵化物的反應(yīng)示例5.1.1 5.1.1 醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反應(yīng)醇和三苯基膦和四溴化碳加合物的反應(yīng)HNFBrHNFHOPPh3, CBr412165.1.2 5.1.2 醇和三苯基膦和溴的加合物的反應(yīng)醇

24、和三苯基膦和溴的加合物的反應(yīng)OHPh3P, Br2, Py, DCM-15-20CBr5.1.3 5.1.3 醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反應(yīng)醇和三苯基膦和四氯化碳加合物的反應(yīng)OHClPh3P, CCl4,heat5.1.4 5.1.4 醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反應(yīng)醇和三苯基膦和六氯代丙酮加合物的反應(yīng)NHOPPh3, CCl3COCCl3NCl125.1.5 5.1.5 醇和三苯基膦和醇和三苯基膦和NBSNBS加合物的反應(yīng)加合物的反應(yīng)OHPPh3, NBSBr12176. 6. 磺酸酯的鹵置換反應(yīng)磺酸酯的鹵置換反應(yīng) 為了避免醇羥基在直接鹵置換反應(yīng)中可能產(chǎn)生的副反應(yīng)，可先將醇用磺酰氯轉(zhuǎn)

25、為了避免醇羥基在直接鹵置換反應(yīng)中可能產(chǎn)生的副反應(yīng)，可先將醇用磺酰氯轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的磺酸酯，再與親核性鹵化試劑反應(yīng)，生成所需的鹵化烴。由于磺化成為相應(yīng)的磺酸酯，再與親核性鹵化試劑反應(yīng)，生成所需的鹵化烴。由于磺酰氯及其酯的活性較大，磺酰氯和鹵置換反應(yīng)均在較溫和的條件下進(jìn)行，且常酰氯及其酯的活性較大，磺酰氯和鹵置換反應(yīng)均在較溫和的條件下進(jìn)行，且常比鹵素交換反應(yīng)更加有效。常用的鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鋰、鹵化鎂等。反應(yīng)比鹵素交換反應(yīng)更加有效。常用的鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鋰、鹵化鎂等。反應(yīng)溶劑為丙酮、醇、溶劑為丙酮、醇、DMFDMF等極性溶劑。等極性溶劑。OHMeSO2Cl, LiClDMF, 0 C, 1-1

26、.5 hClC(CH2OH)4C6H5SO2ClC(CH2OSO2C6H5)4NaBrC(CH2Br)4186.1.2 6.1.2 氯化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反應(yīng)氯化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反應(yīng)OHMeLi, p-TsCl, LiClHMPA-Et2O, 0CCl6.1 6.1 磺酸酯的鹵置換反應(yīng)合成示例磺酸酯的鹵置換反應(yīng)合成示例HOMeSO2ClNEt3, LiBrBr6.1.1 6.1.1 溴化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反應(yīng)溴化鋰作為鹵化劑的磺酸酯鹵置換反應(yīng)197. 7. 醇和其他鹵化劑的反應(yīng)醇和其他鹵化劑的反應(yīng) OHBuMe3SiCl/DCM30C, 1.5hClBu(90%)15

27、NOOClS+DCM0CNOOSMe2Cl12HOHHO12, DCM-20C-0C,1hHClHO(87%)16鹵硅烷類試劑可以在溫和的條件下進(jìn)行醇羥基鹵置換反應(yīng)，高收率地得到鹵代物。鹵硅烷類試劑可以在溫和的條件下進(jìn)行醇羥基鹵置換反應(yīng)，高收率地得到鹵代物。N-N-鹵代酰胺與二甲硫醚反應(yīng)生成的鹵代硫鎓鹽，對烯丙位或芐位的羥基的取鹵代酰胺與二甲硫醚反應(yīng)生成的鹵代硫鎓鹽，對烯丙位或芐位的羥基的取代具有高度的選擇性，在低溫和中性條件下進(jìn)行反應(yīng)，不會發(fā)生雙鍵的異構(gòu)代具有高度的選擇性，在低溫和中性條件下進(jìn)行反應(yīng)，不會發(fā)生雙鍵的異構(gòu)化，且不影響脂肪族伯、仲羥基。化，且不影響脂肪族伯、仲羥基。20OHBBr

28、3r.t., 30 minSnCl4r.t., 1hBrCl(93%)(95%)17XNXNNClSPhCl131415OH13DCM, r.t.XX=Cl (97%), X=Br (96%)OHOH14(X=Cl)DCM, r.t.OHCl(94%)OHOH15DCM, r.t.OHCl(88%)1819用三溴化硼和四氯化錫也可在溫和的條件下高收率的將烯丙位、芐位羥基分別置換為溴和氯。用三溴化硼和四氯化錫也可在溫和的條件下高收率的將烯丙位、芐位羥基分別置換為溴和氯。四甲基四甲基-鹵代烯胺（鹵代烯胺（tetramethyl-haloenaminestetramethyl-haloenamine

29、s）(13)(13)可將伯、仲羥基及烯丙可將伯、仲羥基及烯丙位、芐位、炔丙位羥基在溫和的條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵代物。若將具有較大空間位阻位、芐位、炔丙位羥基在溫和的條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵代物。若將具有較大空間位阻的取代基替代氮原子上的甲基（的取代基替代氮原子上的甲基（1414）或改用結(jié)構(gòu)類似物）或改用結(jié)構(gòu)類似物CMPACMPA（chloro-phenylthio-chloro-phenylthio-methylenemethylene）dimethylammonium chloride(15)dimethylammonium chloride(15)，則對伯羥基及烯丙位、芐位羥基的選，則對伯羥基及

30、烯丙位、芐位羥基的選擇性提高，特別是（擇性提高，特別是（1515）不會影響底物結(jié)構(gòu)中存在的敏感基團(tuán)。）不會影響底物結(jié)構(gòu)中存在的敏感基團(tuán)。21XNROH+ONRXRX+ONNH2NH2ONClONClBF4161. EtOCS2K2. HClEtO+BF4-其反應(yīng)歷程為其反應(yīng)歷程為SNSN2 2機(jī)理：機(jī)理：2-2-氯代氯代-3-3-乙基苯并噁唑四氟硼酸鹽（乙基苯并噁唑四氟硼酸鹽（2-chloro-3-ethylbenzoxazolium tetrafluoroborate2-chloro-3-ethylbenzoxazolium tetrafluoroborate）（1616），也為一較新發(fā)展的

31、鹵化劑，他是由鄰氨基苯酚在），也為一較新發(fā)展的鹵化劑，他是由鄰氨基苯酚在EtOCSEtOCS2 2K K和和HClHCl作用下環(huán)合，再季銨化作用下環(huán)合，再季銨化而制得。而制得。OHTMSCl/DMSOCl127.1 7.1 醇和其他鹵化劑的反應(yīng)的合成實(shí)例醇和其他鹵化劑的反應(yīng)的合成實(shí)例228. 8. 脂肪碘代物的合成脂肪碘代物的合成 1. 1. 脂肪型醇的直接碘代脂肪型醇的直接碘代1) (PhO)3P, CH3I1) (PhO)3P, CH3I體系體系 2) Ph3P, I2, imidazole2) Ph3P, I2, imidazole體系體系3) P, I23) P, I2體系體系 4) H3PO4, KI4) H3PO4, KI體系體系2. 2. 脂肪型氯代物或溴代物的碘交換脂肪型氯代物或溴代物的碘交換1) 1) 氯代物系列氯代物系列 2) 2) 溴代物系列