內(nèi)毒素釋放與抗生素課件

1、 第一頁(yè)，共三十六頁(yè)。主要內(nèi)容：主要內(nèi)容： 內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特點(diǎn)及其致病機(jī)制內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)特點(diǎn)及其致病機(jī)制 抗生素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的作用抗生素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的作用(zuyng)1. 內(nèi)毒素血癥及其與內(nèi)毒素有關(guān)疾病的診斷和治療內(nèi)毒素血癥及其與內(nèi)毒素有關(guān)疾病的診斷和治療第二頁(yè)，共三十六頁(yè)。第三頁(yè)，共三十六頁(yè)。是革蘭氏陰性菌細(xì)胞是革蘭氏陰性菌細(xì)胞(xbo)外膜上的類脂多糖成分外膜上的類脂多糖成分（lipopolysacchaide, LPS) ，是革蘭氏陰性菌的主要抗，是革蘭氏陰性菌的主要抗原性及致病成分。原性及致病成分。第四頁(yè)，共三十六頁(yè)。細(xì)胞細(xì)胞(xbo)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化導(dǎo)通路的活化炎癥

2、因子炎癥因子(ynz)的泛濫的泛濫LPS導(dǎo)致炎癥介質(zhì)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)(jizh)泛濫的機(jī)制泛濫的機(jī)制 TOLLTOLL信號(hào)通路信號(hào)通路LBP: 內(nèi)毒素結(jié)合蛋白內(nèi)毒素結(jié)合蛋白TLR4: Toll樣受體樣受體4GPI: 磷酸肌醇錨定蛋白磷酸肌醇錨定蛋白MyD88:胞漿內(nèi)接頭蛋白胞漿內(nèi)接頭蛋白MAPK：絲裂原激活蛋白激酶：絲裂原激活蛋白激酶 SREAP-1CRENFB:介導(dǎo)多種細(xì)胞外信號(hào)對(duì)基因介導(dǎo)多種細(xì)胞外信號(hào)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)因子 第五頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素（內(nèi)毒素（LPS）在嚴(yán)重感染）在嚴(yán)重感染(gnrn)中的作用中的作用第六頁(yè)，共三十六頁(yè)。全身全身(qun shn)炎性反應(yīng)綜合癥（炎性

3、反應(yīng)綜合癥（SIRS） LPS釋放釋放(shfng)膿毒血癥（膿毒血癥（SEPSIS）多器官多器官(qgun)功能障礙綜合癥（功能障礙綜合癥（MODS）革蘭氏陰性菌感染革蘭氏陰性菌感染抗生素抗生素第七頁(yè)，共三十六頁(yè)。2. 抗生素誘導(dǎo)抗生素誘導(dǎo)(yudo)內(nèi)毒素釋放內(nèi)毒素釋放的作用的作用 內(nèi)毒素的釋放與抗生素的作用位點(diǎn)密切相關(guān)內(nèi)毒素的釋放與抗生素的作用位點(diǎn)密切相關(guān) 內(nèi)毒素的釋放與抗生素的種類與濃度內(nèi)毒素的釋放與抗生素的種類與濃度 內(nèi)毒素的釋放與細(xì)菌的種類內(nèi)毒素的釋放與細(xì)菌的種類 內(nèi)毒素的釋放與抗生素的給藥方式內(nèi)毒素的釋放與抗生素的給藥方式第八頁(yè)，共三十六頁(yè)。 內(nèi)毒素的釋放內(nèi)毒素的釋放(shfng

4、)與抗生素的作用位點(diǎn)與抗生素的作用位點(diǎn) 密切相關(guān)密切相關(guān)第九頁(yè)，共三十六頁(yè)?？股卣T導(dǎo)抗生素誘導(dǎo)(yudo)的內(nèi)毒素的釋放的內(nèi)毒素的釋放內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 氨芐西林，頭氨芐西林，頭孢噻肟，頭孢孢噻肟，頭孢夫辛，頭孢他夫辛，頭孢他定，氨曲南等定，氨曲南等內(nèi)毒素的釋內(nèi)毒素的釋放能力最強(qiáng)放能力最強(qiáng)大腸埃系氏菌，大腸埃系氏菌，銅綠假單胞菌，銅綠假單胞菌，肺炎克雷伯氏肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌，流感嗜血菌等。菌等。氨基糖苷類氨基糖苷類 慶大，丁胺卡慶大，丁胺卡那，妥布霉素那，妥布霉素內(nèi)毒素的釋內(nèi)毒素的釋放能力較強(qiáng)放能力較強(qiáng)喹諾酮類喹諾酮類 環(huán)丙沙星，氧環(huán)丙沙星，氧氟沙星等氟沙星等內(nèi)毒素的釋內(nèi)毒素的釋放能力

5、較弱放能力較弱第十頁(yè)，共三十六頁(yè)。青霉素對(duì)大腸桿菌青霉素對(duì)大腸桿菌(d chn n jn)的作用的作用 內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抗生素抗生素青霉素結(jié)合青霉素結(jié)合(jih)蛋白蛋白（PBPs）細(xì)胞壁肽聚糖合成細(xì)胞壁肽聚糖合成(hchng)障障礙礙第十一頁(yè)，共三十六頁(yè)。大腸桿菌的形態(tài)大腸桿菌的形態(tài)(xngti)與與PBPs的關(guān)系的關(guān)系PBP-1a/1b細(xì)菌的延伸，細(xì)菌的快速死亡和裂解細(xì)菌的延伸，細(xì)菌的快速死亡和裂解PBP-2 PBP-3 維持細(xì)菌形態(tài)和形成中隔維持細(xì)菌形態(tài)和形成中隔 PBP-2 形成圓形、易破裂的原生質(zhì)細(xì)菌形成圓形、易破裂的原生質(zhì)細(xì)菌 PBP-3 形成細(xì)絲狀（絲狀體）細(xì)菌形成細(xì)絲狀（絲狀體

6、）細(xì)菌第十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。第十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。 1A 1B 2 3 4 5 6ImipenemMeropenem大腸桿菌大腸桿菌(d chn n jn)活性活性 銅綠假單胞菌活性銅綠假單胞菌活性亞胺培南亞胺培南 vs 美羅培南美羅培南第十四頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素內(nèi)毒素 (EU/ml)100075050025005x MICMEROCEF對(duì)照IPM0 4 81000750500250050 x MIC0 4 8MEROCEF對(duì)照IPMIPM = 亞胺培南; MERO = 美羅培南; CEF = 頭孢他啶Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302

7、-1307. 第十五頁(yè)，共三十六頁(yè)。病情越重病情越重內(nèi)毒素及有關(guān)內(nèi)毒素及有關(guān)(yugun)細(xì)胞因子水平越高細(xì)胞因子水平越高第十六頁(yè)，共三十六頁(yè)。APACHE評(píng)分評(píng)分(png fn)反應(yīng)反應(yīng)病情危重程度病情危重程度第十七頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素的釋放內(nèi)毒素的釋放(shfng)與抗生素的種類與濃度與抗生素的種類與濃度第十八頁(yè)，共三十六頁(yè)。抗生素誘導(dǎo)抗生素誘導(dǎo)(yudo)的內(nèi)毒素的釋放的內(nèi)毒素的釋放內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 氨芐西林，頭氨芐西林，頭孢噻肟，頭孢孢噻肟，頭孢夫辛，頭孢他夫辛，頭孢他定，氨曲南等定，氨曲南等內(nèi)毒素的釋放內(nèi)毒素的釋放能力最強(qiáng)能力最強(qiáng)大腸埃系氏菌，大腸埃系氏菌，銅綠假單胞菌，銅綠假單胞

8、菌，肺炎克雷伯氏肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血菌，流感嗜血菌等。菌等。氨基糖苷類氨基糖苷類 慶大，丁胺卡慶大，丁胺卡那，妥布霉素那，妥布霉素內(nèi)毒素的釋放內(nèi)毒素的釋放能力較強(qiáng)能力較強(qiáng)喹諾酮類喹諾酮類 環(huán)丙沙星，氧環(huán)丙沙星，氧氟沙星等氟沙星等內(nèi)毒素的釋放內(nèi)毒素的釋放能力較弱能力較弱第十九頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素的釋放潛能和速率不同與抗生素的作用方式是否內(nèi)毒素的釋放潛能和速率不同與抗生素的作用方式是否保持保持(boch)細(xì)胞壁的完整有關(guān)。細(xì)胞壁的完整有關(guān)。內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類作用于細(xì)胞壁作用于細(xì)胞壁細(xì)胞壁的破裂細(xì)胞壁的破裂氨基糖苷類氨基糖苷類 作用于細(xì)胞膜和抑作用于細(xì)胞膜和抑制核糖體制核糖體影響蛋白質(zhì)合成，影響

9、蛋白質(zhì)合成，使膜失去穩(wěn)定性使膜失去穩(wěn)定性喹諾酮類喹諾酮類 抑制抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶旋轉(zhuǎn)酶抑制核酸和成抑制核酸和成內(nèi)毒素的釋放內(nèi)毒素的釋放(shfng)量：量：頭孢曲松頭孢曲松頭孢他啶頭孢他啶/環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星亞胺培南亞胺培南阿米卡星阿米卡星內(nèi)毒素的釋放速率：內(nèi)毒素的釋放速率：亞胺培南亞胺培南頭孢他啶頭孢他啶/環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星阿米卡星阿米卡星頭孢曲松頭孢曲松吳朝暉等。中國(guó)(zhn u)抗生素雜志，1999；24(3)：192第二十頁(yè)，共三十六頁(yè)。FIG. 1. Numbers of viable bacteria (A and B) and amount of 3H-labelled LPS (C

10、and D) released from S. typhi Ty 21A incubated for 2 h (A and C) and 6 h (B and D) with ceftazidime( , ) or imipenem ( , ) at different concentrations Petra van Langevelde, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 1998, p. 739-743, Vol. 42, No. 4亞胺培南和頭孢他啶誘導(dǎo)傷寒沙門亞胺培南和頭孢他啶誘導(dǎo)傷寒沙門(shmn)氏桿菌內(nèi)毒素的

11、釋放氏桿菌內(nèi)毒素的釋放 2小時(shí)小時(shí)(xiosh) 6小時(shí)小時(shí)第二十一頁(yè)，共三十六頁(yè)。M Trautmann, J. Antimicrob. Chemother., Feb 1998; 41: 163 - 169. 抗生素對(duì)大腸埃希桿菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)釋放作用抗生素對(duì)大腸埃希桿菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)釋放作用(zuyng)：亞胺培南與其他抗生素的對(duì)比研究：亞胺培南與其他抗生素的對(duì)比研究2xMIC 頭孢他啶頭孢他啶亞胺培南亞胺培南美羅培南美羅培南環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星妥布霉素妥布霉素50 xMIC 頭孢他啶頭孢他啶環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 美羅培南美羅培南亞胺培南亞胺培南妥布霉素妥布霉素第二十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。M Trautma

12、nn, J. Antimicrob. Chemother., Feb 1998; 41: 163 - 169. 抗生素對(duì)大腸埃希桿菌抗生素對(duì)大腸埃希桿菌(gnjn)形態(tài)的改變（形態(tài)的改變（50MIC）對(duì)照組對(duì)照組亞胺培南亞胺培南頭孢他啶頭孢他啶環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星第二十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。聯(lián)合使用聯(lián)合使用(shyng)抗生素能減少抗生素能減少LPS的產(chǎn)生和釋放。的產(chǎn)生和釋放。 在大腸埃希氏菌的培養(yǎng)液中加入頭孢呋辛在大腸埃希氏菌的培養(yǎng)液中加入頭孢呋辛, 頭孢呋辛在殺菌、頭孢呋辛在殺菌、溶菌的同時(shí)引起培養(yǎng)溶菌的同時(shí)引起培養(yǎng)(piyng)上清液中內(nèi)毒素濃度增加上清液中內(nèi)毒素濃度增加118倍倍, 而妥而妥布

13、霉素與頭孢呋辛聯(lián)用僅引起內(nèi)毒素少量、緩慢釋放布霉素與頭孢呋辛聯(lián)用僅引起內(nèi)毒素少量、緩慢釋放, 最終濃度只最終濃度只升高升高15 倍。倍。 亞胺培南與妥布霉素聯(lián)用時(shí)伴有內(nèi)毒素早期快速、小量釋放亞胺培南與妥布霉素聯(lián)用時(shí)伴有內(nèi)毒素早期快速、小量釋放, 培養(yǎng)培養(yǎng)1h 上清液中內(nèi)毒素含量增加上清液中內(nèi)毒素含量增加1. 8 倍。倍。 氨芐西林、頭孢噻肟分別與阿米卡星聯(lián)用后氨芐西林、頭孢噻肟分別與阿米卡星聯(lián)用后, 對(duì)臨床分對(duì)臨床分離的流感嗜血菌離的流感嗜血菌(血清型血清型B) 抗菌能力均增強(qiáng)抗菌能力均增強(qiáng)(zngqing), 在細(xì)菌破在細(xì)菌破壞溶解的同時(shí)不伴有內(nèi)毒素釋放量的增加。壞溶解的同時(shí)不伴有內(nèi)毒素釋放

14、量的增加。第二十四頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素的釋放與細(xì)菌內(nèi)毒素的釋放與細(xì)菌(xjn)的種類的種類第二十五頁(yè)，共三十六頁(yè)。 對(duì)大腸桿菌和肺炎桿菌，頭孢他定與氨曲南、氯霉對(duì)大腸桿菌和肺炎桿菌，頭孢他定與氨曲南、氯霉素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力大大超過亞胺培南；素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力大大超過亞胺培南； 而對(duì)綠膿桿菌，頭孢他定與亞胺培南誘導(dǎo)內(nèi)毒素而對(duì)綠膿桿菌，頭孢他定與亞胺培南誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的能力則幾乎相等。釋放的能力則幾乎相等。 同種抗生素治療不同種細(xì)菌感染的體內(nèi)同種抗生素治療不同種細(xì)菌感染的體內(nèi)(t ni)研究顯研究顯示：盡管使用的抗生素相同，但不同細(xì)菌釋放內(nèi)毒素的示：盡管使用的抗生素相同，但不同細(xì)菌釋放內(nèi)

15、毒素的能力是完全不同的。能力是完全不同的。第二十六頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素的釋放內(nèi)毒素的釋放(shfng)與抗生素的給藥方式與抗生素的給藥方式 采用采用(ciyng)每每05h換一次培養(yǎng)液的方法，研換一次培養(yǎng)液的方法，研究抗生素誘導(dǎo)細(xì)菌釋放內(nèi)毒素的能力時(shí)發(fā)現(xiàn)，間斷究抗生素誘導(dǎo)細(xì)菌釋放內(nèi)毒素的能力時(shí)發(fā)現(xiàn)，間斷給藥組比持續(xù)給藥組內(nèi)毒素濃度高出給藥組比持續(xù)給藥組內(nèi)毒素濃度高出50。第二十七頁(yè)，共三十六頁(yè)。3.內(nèi)毒素血癥診斷(zhndun)和處理第二十八頁(yè)，共三十六頁(yè)。診診 斷斷 第二十九頁(yè)，共三十六頁(yè)。第三十頁(yè)，共三十六頁(yè)。內(nèi)毒素血癥的防治(fngzh)1. 抗內(nèi)毒素治療抗內(nèi)毒素治療(zhlio)溶菌

16、酶（溶菌酶（LZM）破壞細(xì)菌細(xì)胞壁上的肽聚糖，削弱細(xì)破壞細(xì)菌細(xì)胞壁上的肽聚糖，削弱細(xì)菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)殺菌殺菌/滲透性增加蛋白（滲透性增加蛋白（BPI）與內(nèi)毒素結(jié)合，中和內(nèi)毒素活性與內(nèi)毒素結(jié)合，中和內(nèi)毒素活性陽(yáng)離子抗微生物多肽（陽(yáng)離子抗微生物多肽（CAP）競(jìng)爭(zhēng)行的抑制競(jìng)爭(zhēng)行的抑制LBP與與LPS的結(jié)合的結(jié)合血漿淀粉樣血漿淀粉樣P組分（組分（SAP）阻止阻止LPS的結(jié)合，置換出的結(jié)合，置換出LPSNK細(xì)胞溶素（細(xì)胞溶素（NKL）與與LPS結(jié)合，抑制結(jié)合，抑制LPS與細(xì)胞的結(jié)合與細(xì)胞的結(jié)合人乳鐵傳遞蛋白（人乳鐵傳遞蛋白（HLF）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合LPS抗脂多糖抗體抗脂多糖抗體中和內(nèi)毒素

17、中和內(nèi)毒素重組人生長(zhǎng)激素（重組人生長(zhǎng)激素（rh-GH）上調(diào)中性粒細(xì)胞的釋放和趨化，有助上調(diào)中性粒細(xì)胞的釋放和趨化，有助于感染的局限于感染的局限第三十一頁(yè)，共三十六頁(yè)。2. 抗炎癥因子的治療抗炎癥因子的治療 TNF-a、IL-1的抗體及其受體的拮抗劑等。的抗體及其受體的拮抗劑等。3. 血漿凈化技術(shù)的應(yīng)用血漿凈化技術(shù)的應(yīng)用 白蛋白與脂多糖白蛋白與脂多糖(du tn)和高親和性，拮抗和吸附內(nèi)和高親和性，拮抗和吸附內(nèi)毒素與血漿凈化技術(shù)相結(jié)合。毒素與血漿凈化技術(shù)相結(jié)合。第三十二頁(yè)，共三十六頁(yè)。4. 抗生素的正確合理抗生素的正確合理(hl)使用使用第三十三頁(yè)，共三十六頁(yè)。選擇(xunz)建議 在選擇抗生素

18、時(shí)，應(yīng)考慮在選擇抗生素時(shí)，應(yīng)考慮(kol)抗生素的作用模式和誘導(dǎo)膿毒抗生素的作用模式和誘導(dǎo)膿毒癥休克的潛在可能性癥休克的潛在可能性 。在數(shù)種抗生素可能具有相同抗菌活。在數(shù)種抗生素可能具有相同抗菌活性的情況下，應(yīng)選擇較少內(nèi)毒素釋放的藥物。性的情況下，應(yīng)選擇較少內(nèi)毒素釋放的藥物。 2. 如果已選擇誘導(dǎo)細(xì)絲樣細(xì)菌形成的如果已選擇誘導(dǎo)細(xì)絲樣細(xì)菌形成的內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)劑內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)劑量的選擇應(yīng)慎重。量的選擇應(yīng)慎重。3. 病人本身狀況對(duì)藥物的選擇非常重要。除考慮抗菌藥物對(duì)病病人本身狀況對(duì)藥物的選擇非常重要。除考慮抗菌藥物對(duì)病人的影響外人的影響外,還應(yīng)考慮病人的免疫功能及對(duì)內(nèi)毒素的代謝還應(yīng)考慮病人的免疫功能及對(duì)內(nèi)毒素的代謝能力。能力。4. 適時(shí)足量的使用亞胺培南是治療革蘭陰性桿菌感染的