關于新型口服抗凝藥,這篇文章全說清楚了!

1、-關于新型口服抗凝藥，這篇文章全說清楚了！ 本文將對NOACs的適用圍、抗凝效果的評估、拮抗劑的作用機理等3個方面進展歸納總結，值得收藏！作者丨一條錦鯉來源丨醫(yī)學界心血管頻道非維生素K拮抗的口服抗凝藥NOACs包括直接抑制II因子的達比加群和抑制*a的沙班-*aban類藥物如利伐沙班。盡管在現(xiàn)階段的臨床研究中NOACs還在沒有拮抗劑的狀態(tài)下“裸奔，使用NOACs發(fā)生大出血的風險也并不大于使用維生素K拮抗劑VKAs，華法林，但當使用NOACs的患者出現(xiàn)了危及生命的出血或者需要行急診手術時，能迅速逆轉(zhuǎn)抗凝作用的NOACs的則更能保證患者的生命平安。1NOACs的使用指征目前NOACs用于非瓣膜性房

2、顫/房撲下的卒中預防、靜脈血栓治療、髖/膝關節(jié)置換術后靜脈血栓的預防、全身情況較差病人的靜脈血栓預防等4種情況。圖1：NOACs適應證NOACs有3個固有屬性與嚴重出血或施行急診手術相關：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服藥物后1-3小時，因此發(fā)生出血或施行急診手術時間與末次服用的時間間隔非常重要。半衰期短：與華法林相比，NOACs藥物半衰期更短分別為36-42小時以及10-14小時，在不使用拮抗劑情況下，針對服用NOACs后出現(xiàn)出血的支持治療時間要短于華法林。手術方面，在服用NOACs后8-12小時即可進展急診手術。經(jīng)腎排泄：所有NOACs的排泄都在一定程度上依賴腎臟，評估腎去除率對于大出血

3、及需要行急診手術的患者尤為重要，有效循環(huán)血量減少以及手術打擊都可能造成急性腎損傷，此時NOACs的去除率會相應下降。因此，當我們在處理使用NOACs發(fā)生出血或需要實施急診手術的患者時，需要格外注意：確定使用的具體藥物、劑量以及該患者存在的需要抗凝治療的適應證；確定距離上一次服藥的時間；評估出血的嚴重性或急診手術的緊迫性；計算肌酐去除率以評估腎功能。2NOACs抗凝效果的評估使用NOACs時不常規(guī)監(jiān)測凝血功能，然而評估凝血功能在一定程度上可以反映發(fā)生嚴重出血的風險，幫助確定急診手術施行時機、確定發(fā)生急性腎損傷患者血液中NOACs的累積量。圖2：現(xiàn)階段評估NOACs抗凝效果的試驗匯總達比加群低劑量

4、使用時以濃度依賴性延長局部凝血活酶時間aPTT，血藥濃度增加到一定水平后aPTT則進入平臺，且結果的敏感性與試劑盒選擇有關。相比之下，凝血酶時間TT對于達比加群的定性更有意義，在僅有少量達比加群存在時，TT也有顯著的延長。同時，稀釋的PT、蛇靜脈酶凝結顯色分析可以實現(xiàn)達比加群定量試驗，兩種試驗都可以在血藥濃度050 ng/ml圍準確測定出達比加群濃度。有研究說明使用旋轉(zhuǎn)彈性測量法進展的粘彈性試驗與血中達比加群水平也有相關性，或成另一潛在的定量試驗方法。沙班類藥物對于TT影響要遠大于aPTT，與達比加群一樣，沙班類藥物對于TT延長的程度也與試劑盒的選擇相關，且每種藥物對于PT延長的程度不同，其中

5、以阿哌沙班最弱而利伐沙班最強。因而，TT只能定性檢測利伐沙班，而對其他的沙班類藥物無顯著意義。沙班類藥物的血藥濃度與抗凝效能的關系可以用特異性藥物標定的抗*a因子試驗量化比方低分子肝素，但目前還沒有廣泛應用于臨床。3特異性拮抗劑及作用機理目前，有3種NOAC的拮抗劑處于研發(fā)狀態(tài)，分別是：已經(jīng)在多國上市的達比加群的特異性拮抗劑idarucizumab；在藥監(jiān)局審核中的抗*a沙班類藥物的拮抗劑Ande*anet ；仍處于III期評估但聲稱能拮抗所有NOACs的ciraparantag。鑒于抗*a拮抗劑尚未上市，凝血酶原復合物現(xiàn)在還用于處理使用沙班類藥物并出現(xiàn)致命出血病人的搶救。圖3：拮抗劑的特異性

6、作用機理詳見以下圖Idarucizumab是達比加群的人源單克隆抗體，其對達比加群的親和力是凝血酶的350倍，在腎功能正常人群中的半衰期約為45分鐘。在包含18-80歲腎功能正?；蜉p微受損志愿者的II期臨床研究中，idarucizumab可以去除血中的達比加群并迅速逆轉(zhuǎn)達比加群的抗凝作用?，F(xiàn)idarucizumab已投入多國市場。Ande*anet是一種重組的*a因子，丙氨酸替代了*a因子原本的絲氨酸活性位點以消除其催化活性，敲除的-羧基谷氨酸膜結合功能區(qū)可以防止其參與凝血酶原酶復合物的形成。Ande*anet和*a因子與沙班類藥物的親和力相似。同時Ande*anet也可以逆轉(zhuǎn)低分子肝素和普通

7、肝素的抗凝作用。因Ande*anet與*a相似度高，還可以競爭性與組織因子通路抑制物TFPI結合，形成沒有生物學作用的復合物，從而降低血液中TFPI活性。沒有TFPI調(diào)節(jié)VIIa-組織因子復合物，凝血酶原片段1.2，凝血酶-抗凝血酶復合物，D-D二聚體會有一過性的上升，因沙班類藥物與TFPI競爭性與Ande*anet結合，上述一過性升高的程度會減輕。據(jù)報道，Ciraparantag(PER977; Perosphere)是一種分子量小的帶正電荷顆粒，可以以氫鍵和電荷間作用的方式與所有的NOACs以及肝素結合。同時可以與鈣離子螯合劑結合，比方枸櫞酸鈉。其逆轉(zhuǎn)抗凝作用僅可通過測定全血凝血時間實現(xiàn)，

8、這一檢測需要即時微流體裝置支持。Perosphere已經(jīng)研發(fā)出相應的裝置，但尚未通過監(jiān)管部門審核。其他的逆轉(zhuǎn)抗凝策略：凝血酶原復合物PCC是最常用的促凝劑，離體和體實驗均證明其對于NOACs的抗凝效果有逆轉(zhuǎn)作用。多項研究說明包含3或4種因子的PCC可以在一定程度縮短PT至正常或接近正常水平。有限的臨床數(shù)據(jù)提示，對于使用沙班類藥物發(fā)生嚴重出血的病人，可以使用包含4種因子的PCC以25-50 IU/kg的劑量逆轉(zhuǎn)出血。在PCC無效的情況下，推薦使用factor eight inhibitor bypassing activityFEIBA和重組凝血因子VIIarFVIIa。FEIBA是一種包含II

9、、I*、*、激活的VII因子以及C、S蛋白和TFPI的凝血酶原復合物；rFVIIa是一種可以與組織因子在受損血管位置結合并誘導凝血酶生成的重組VII因子。兩種制劑在血友病和對VIII、I*因子有自身抗體的患者中均已被批準使用，同時超適應癥可也用在NOACs導致的威脅生命出血情況下。4解決方案多數(shù)發(fā)生抗凝劑相關出血的病人都可以采用支持治療方法，如擴容、必要時輸注濃縮紅細胞、暫時停用抗凝藥物等。實驗室檢查應該包括血常規(guī)、PT、aPTT、肌酐、肌酐去除率，在條件允許情況下可加測NOAC藥物濃度，醫(yī)生需要考慮末劑使用時間是否在過去的24小時。末次使用NOACs時間非常重要，因為拮抗劑很少會用于腎功能健

10、或會輕度受損且末次時間>24小時的患者中。末次使用在2-4小時且過量使用抗凝劑的患者可應用活性炭處理，以減少藥物吸收并降低血藥濃度。除此之外，聯(lián)合用藥也會影響治療，如長期使用氯吡格雷、普拉格雷等抗血小板藥物的病人需要同時輸注血小板。圖4：根據(jù)患者出血量的不同可以采取不同的臨床策略必須緊急應用拮抗劑指征包括：當病人出血伴有血流動力學不穩(wěn)定或重要部位如顱、眼、心包出血時；當病人需要施行不能推遲的急診手術時。當?shù)玫侥嚓P檢查結果后應立即使用拮抗劑，以免延誤病情。圖5：其他應用NOAC拮抗劑的指征見下表在使用達比加群的患者中，急診手術可在使用idarucizumab后即刻進展。拮抗劑能效可以通

11、過aPTT評估，條件允許下可以采用稀釋的凝血酶時間蛇靜脈酶凝結顯色分析定量評估。假設患者用藥后再發(fā)生出血，可以加頓idarucizumab；假設實驗室檢查提示達比加群濃度仍較高，可考慮idarucizumab加頓。使用達比加群并伴隨急性腎損傷的患者可以考慮采用透析。但因api*aban， edo*aban和rivaro*aban的蛋白結合性，透析法并不適用。氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶藥物，可以抑制血凝塊溶解，被廣泛應用于創(chuàng)傷、心臟大手術以及骨科手術后?，F(xiàn)階段尚無氨甲環(huán)酸可用于NOACs相關出血的證據(jù)，但低劑量使用時，其副反響較少。一旦出現(xiàn)抗凝藥物相關性大出血，醫(yī)生則需要重新評估患者的抗凝治療。有證據(jù)

12、顯示再評估可以減少中風的發(fā)生和再次發(fā)生大出血的死亡率，且重新開場抗凝的時機應根據(jù)病人發(fā)生再出血的風險而個體化確定。多數(shù)發(fā)生胃腸出血的患者常在出血后的1-2周繼續(xù)抗凝治療，發(fā)生顱出血的患者在出血后的3-4周繼續(xù)抗凝治療。5總 結NOACs因不需監(jiān)控凝血功能且可以固定劑量服藥，在便利性上勝于以華法林為代表的VKAs。在中風、房顫微小血栓生成、以及深靜脈血栓預防方面都不遜色于VKAs，且顱出血風險要低于VKAs，但發(fā)生嚴重出血的可能性依然存在。在使用NOACs的患者發(fā)生嚴重出血或者需要施行急診手術時，idarucizumab和ande*anet分別可以迅速逆轉(zhuǎn)達比加群和沙班類藥物的抗凝作用。在ande*anet正式通過審核之前，PCC或可以逆