妊娠期甲狀腺激素的應(yīng)用與管理

1、妊娠期甲狀腺激素的應(yīng)用與管理妊娠對甲功的影響妊娠期生理性變化妊娠期生理性變化 基礎(chǔ)代謝率基礎(chǔ)代謝率 甲狀腺體積及血運(yùn)甲狀腺體積及血運(yùn) 雌激素雌激素 碘清除及需求碘清除及需求 TBG（20w HCG（10w TT4, TT3 T3/T4降解降解 FT4 （早孕期）（早孕期） TSH (1012 w)肝臟下丘腦垂體甲狀腺TRHTRHT4T4 /T3/T3TBGTBGHCG卵巢胎盤TSHTSH碘化物碘化物結(jié)合結(jié)合FT4FT4負(fù)反饋負(fù)反饋FT4 /FT3FT4 /FT30.040.04%0.5%0.5%雌激素雌激素妊娠期甲狀腺激素水平變化-500+50+10010203040相對于非孕期的變化(%)T

2、BGTT4TSHTg&TVFT4E2hCG孕早期孕早期孕中期孕中期孕晚期孕晚期孕周Mandel SJ, et al. Thyroid, 2005, 15: 44-53 胎兒甲狀腺功能妊娠前半期，母體甲狀腺激素水平正常是保證胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常的基礎(chǔ)甲狀腺激素主要來源于母親胎兒從孕12周開始聚碘&合成甲狀腺激素Bernal J. Thyroid hormone receptors in brain development and function. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:24959. (Level III) Calvo RM

3、, Jauniaux E, Gulbis B, Asuncion M, Gervy C, Contempre B, et al. Fetal tissues are exposed to biologically relevant free thyroxine concentrations during early phases of development. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:176877. (Level III)母胎相關(guān)生理IFT3，F(xiàn)T4TPOAb，TGAbATDTSHTT4，TT3母血胎血IFT3，F(xiàn)T4TPOAb，TGAbATD除母親的

4、甲狀腺激素水平，胎兒的甲狀腺功能還受到其它因素的影響：碘劑或I131甲狀腺自身抗體抗甲狀腺藥物先天性甲亢先天性甲低0 01 12 23 34 45 56 67 70 0G4G4G8G8G12G12G16G16G20G20G24G24P1 P1 P2P2*亞臨床甲減的患病率（%）妊娠時(shí)間建立妊娠期特異性參考范圍的必要性單忠艷、陳彥彥等，單忠艷、陳彥彥等，Euro J Clin Invest. 39:37-42, 2009漏診的甲減漏診的甲減使用非妊娠期參考范圍可導(dǎo)致妊娠期甲狀腺疾病的漏診、錯(cuò)診。使用非妊娠期參考范圍可導(dǎo)致妊娠期甲狀腺疾病的漏診、錯(cuò)診。妊娠期TSH參考范圍的設(shè)立：三步走如果可以，各

5、醫(yī)院/實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該定義自己的人群和妊娠三期特異的TSH范圍，能夠代表該地區(qū)的典型人群。如果上述不可行，可以使用相似人群的妊娠期特異的TSH參考范圍，并使用類似的TSH檢測方法如果無法得出內(nèi)部或可借鑒的妊娠期特異的TSH參考范圍，或許可以使用作為上限。對于大多數(shù)檢測方法來說，這個(gè)數(shù)值相當(dāng)于比非孕期的上限低。推薦1&26，強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)推薦26，強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)推薦26，強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)自建自建借鑒借鑒指南指南2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.2017 ATA新指南的變化方法：方法： 綜合考慮了2011年以后的研究成果和其他指南；

6、 更多的納入亞洲人群，尤其是中國人群的研究成果；推薦要點(diǎn)：推薦要點(diǎn)： 上調(diào)了TSH的參考范圍上限； 更新了甲減的診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)； 增加了甲狀腺疾病對不孕和輔助生殖的影響； 強(qiáng)調(diào)了甲狀腺自身抗體的重要性； 更新了妊娠期甲狀腺功能篩查策略。孕早期的TSH水平上限2011 ATA指南指南mIU/LmIU/L4 4mIU/LmIU/L2017 ATA指南指南20112011：證據(jù)來自于美國和歐洲的6項(xiàng)研究，共5500例對象。20172017：證據(jù)包括亞洲、印度、荷蘭等國的研究，顯示TSH的上限僅比非妊娠女性略微降低。共60000例對象，其中包含4800例對象的中國人群研究。2017 ATA thyro

7、id & pregnancy guideline.孕早期的TSH水平下限 一部分孕婦中，即使TSH低至不可測，仍然維持正常妊娠 亞臨床甲亢與不良妊娠結(jié)局沒有相關(guān)性 因此，低水平的TSH，只要仍能檢測出來，就有很大可能沒有顯著的臨床意義。 Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Leveno KJ, Cunningham FG 2006 Subclinical hyperthyroidism and pregnancy outcomes. Obstet Gynecol 107:337-341. 妊娠期的T4檢測：FT4還是TT4？結(jié)合結(jié)合T4

8、T4游離游離T4T4妊娠期： 高TBG 高非酯化脂肪酸（NEFA） 低白蛋白打破平衡FT4檢測不再準(zhǔn)確妊娠期的T4檢測血清游離甲狀腺素（FT4）數(shù)值的準(zhǔn)確性受到妊娠期的影響，而且不同操作者得出的數(shù)值也明顯不同。如果檢測孕婦的FT4水平，應(yīng)該使用檢測方法特異和妊娠三期特異的參考范圍。測定總T4水平（使用妊娠期特異的參考范圍），可代替FT4，是估計(jì)妊娠晚期激素濃度的高度可信的方法。推薦2，強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)推薦3，強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.妊娠期的T4檢測* *指南中提到建立孕期指南中提到建立孕期TT4TT4參考范圍

9、的另外一種方法：參考范圍的另外一種方法： 孕16周以后，將非妊娠期TT4的參考范圍上限提高50%， 孕16周以前（如7-16周），孕7周開始，每增加一周，就將非妊娠期的T4參考范圍的上限提高5%。 如：孕11周的T4參考范圍=非妊娠參考范圍*（1+5%*4） Weeke J, Dybkjaer L, Granlie K, Eskjaer Jensen S, Kjaerulff E, Laurberg P, Magnusson B 1982 A longitudinal study of serum TSH, and total and free iodothyronines during no

10、rmal pregnancy. Acta Endocrinologica 101:531. 如何建立妊娠期的甲功參考范圍建立參考范圍時(shí)，應(yīng)當(dāng)納入符合以下條件的孕婦：建立參考范圍時(shí)，應(yīng)當(dāng)納入符合以下條件的孕婦：健康，無甲狀腺疾病，碘攝入最佳，健康，無甲狀腺疾病，碘攝入最佳，TPOAb陰性陰性推薦26， 強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.重慶地區(qū)基于貝克曼平臺的孕期甲功參考范圍中國實(shí)用內(nèi)科雜志，年月第卷第期注：數(shù)據(jù)來源 - 重附一研究。按照美國臨床生化研究院（NACB）的標(biāo)準(zhǔn)：妊娠婦女樣本量至少120例；排除TPOAb、TgAb

11、陽性者（免疫化學(xué)發(fā)光等敏感測定方法）；排除有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史者；排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；排除服用藥物者（雌激素類除外）（Baloch Z，Thyroid 2003,13:3-126）指南推薦：懷孕前和妊娠早期篩查甲狀腺指標(biāo)推薦推薦11-3p篩查指標(biāo)選擇血清TSH、FT4、TPOAbp篩查時(shí)機(jī)選擇在妊娠8周以前。最好是在懷孕前篩查p國情不同 普遍篩查VS針對高危人群篩查推薦級別：推薦級別：B中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南妊娠期甲狀腺疾病的診斷總結(jié)自 中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南TSHT4

12、TPOAb擬診擬診處理處理臨床甲亢，Graves病可能為其病因抗甲，評估胎兒甲亢的危險(xiǎn)- / 亞臨床甲亢，妊娠一過性甲亢可能為其病因絕大多數(shù)無需抗甲治療+ 或或 -臨床甲減（如TSH10mIU/L，即使T4正常，也為甲減）L-T4治療-+ 或或 -亞臨床甲減TPOAb陽性的患者L-T4治療-單純低T4血癥不推薦L-T4治療-+單純自身抗體陽性監(jiān)測TSH，必要時(shí)L-T4治療-正常無需處理注：各項(xiàng)甲功指標(biāo)應(yīng)與妊娠期特異性參考范圍進(jìn)行比較妊娠期亞臨床甲亢 Casey等的研究 對25,765名妊娠女性進(jìn)行篩查，433 (1.7%) 患有亞臨床甲亢 妊娠并發(fā)癥、圍產(chǎn)期死亡率和致病率沒有明顯增加 目前仍然

13、沒有證據(jù)表明ATD治療亞臨床甲亢能夠改善妊娠結(jié)局。另外，ATD治療對于胎兒的健康存在潛在的負(fù)面影響，不支持對妊娠期亞臨床甲亢治療。Obstet Gynecol, 2006， 107: 337-341Abalovich M et al.J Clin Endocrinol Metab,2007,92:S1-S47.推薦推薦7-7p妊娠期間監(jiān)測甲亢的控制指標(biāo)首選血清妊娠期間監(jiān)測甲亢的控制指標(biāo)首選血清FT4p控制的目標(biāo)是使血清控制的目標(biāo)是使血清FT4接近或者輕度高于參考值的上接近或者輕度高于參考值的上限限推薦級別：推薦級別：B推薦推薦7-8應(yīng)用應(yīng)用ATD治療的婦女，治療的婦女，F(xiàn)T4和和TSH應(yīng)當(dāng)應(yīng)當(dāng)

14、1次次/2-6周進(jìn)行監(jiān)測周進(jìn)行監(jiān)測推薦級別：推薦級別：B妊娠期甲亢的控制目標(biāo)妊娠期甲亢的控制目標(biāo)指南關(guān)于妊娠期甲亢的監(jiān)測建議中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南妊娠期臨床甲減的治療目標(biāo)妊娠期臨床甲減的治療目標(biāo)指南關(guān)于妊娠期臨床甲減的治療建議推薦2-4妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標(biāo)是：孕早期0.1-2.5mIU/L，孕中期0.2-3.0 mIU/L，孕晚期0.3-3.0 mIU/L。一旦確定臨床甲減，立即開始治療，盡早達(dá)到上述治療目標(biāo)。推薦級別：A推薦2-5妊娠期臨床甲減選擇左甲狀腺素（L-T4）治療，不給予三碘甲狀腺原氨酸（T3）或者干甲狀腺片治療推

15、薦級別：A推薦2-7臨床甲減婦女懷孕后L-T4替代劑量需要增加大約30-50%。根據(jù)上述的血清TSH治療目標(biāo)及時(shí)調(diào)整劑量。推薦級別：A推薦2-9臨床甲減孕婦產(chǎn)后L-T4劑量應(yīng)降至孕前水平，并需要在產(chǎn)后6周復(fù)查血清TSH水平，調(diào)整L-T4劑量。推薦級別：B中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南一項(xiàng)RCT研究表明對于妊娠9周亞臨床甲減伴TPOAb陽性婦女給予L-T4 干預(yù)，會(huì)減少不良妊娠結(jié)局另一項(xiàng)RCT研究表明對于甲狀腺功能正常（定義）伴TPOAb陽性的孕婦，在妊娠T1期給予L-T4干預(yù)，可減少早產(chǎn)和流產(chǎn)推薦推薦3-3對于對于TPOAb陽性的亞臨床甲減妊娠婦女

16、，推薦給予陽性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予L-T4治療。治療。推薦級別：推薦級別：B妊娠期亞臨床甲減伴妊娠期亞臨床甲減伴TPOAbTPOAb陽性者推薦給予陽性者推薦給予L-T4L-T4治療治療指南關(guān)于妊娠期亞臨床甲減的治療建議中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南推薦推薦2-8p臨床甲減孕婦妊娠前半期（臨床甲減孕婦妊娠前半期（1-20周）甲狀腺功能的監(jiān)測周）甲狀腺功能的監(jiān)測頻度是頻度是1次次/4周周p在妊娠在妊娠26-32周應(yīng)當(dāng)檢測一次血清甲狀腺功能指標(biāo)周應(yīng)當(dāng)檢測一次血清甲狀腺功能指標(biāo)妊娠期臨床甲減的監(jiān)測妊娠期臨床甲減的監(jiān)測推薦級別：推薦級別：B指南關(guān)于

17、妊娠期甲減的監(jiān)測建議中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南鹿特丹后代研究：低T4血癥與后代語言表達(dá)遲滯相關(guān)JCEM. 2010 95:4227-423418個(gè)月和30個(gè)月混合分析，輕度低T4血癥與語言表達(dá)遲滯顯著相關(guān)（；）重度低T4血癥預(yù)示在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)語言表達(dá)遲滯的危險(xiǎn)性更大：18個(gè)月（；）30個(gè)月（；）混合在一起（；校正混雜因素后，孕早期母體嚴(yán)重低T4血癥預(yù)示30個(gè)月時(shí)非語言認(rèn)知能力延遲的風(fēng)險(xiǎn)增加（；）結(jié)論：妊娠早期母體低結(jié)論：妊娠早期母體低T4T4血癥是幼兒語言和非語言血癥是幼兒語言和非語言認(rèn)知能力發(fā)育的決定性因素認(rèn)知能力發(fā)育的決定性因素 思考：低

18、思考：低T4T4血癥的治療問題？血癥的治療問題？妊娠期AITD的危害 甲功正常的AITD孕婦自然流產(chǎn)和人工受孕失敗的危險(xiǎn)性提高 發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎的危險(xiǎn)性增加 妊娠早期TPOAb陽性的婦女4060%發(fā)生PPT TPOAb陽性婦女發(fā)生PPT的危險(xiǎn)性是TPOAb陰性婦女的20倍 AITD是甲減的主要原因妊娠中期55%的亞臨床甲減婦女和80%的臨床甲減婦女的甲狀腺自身抗體陽性 是Downs綜合征患者出現(xiàn)甲減的危險(xiǎn)因素中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南推薦推薦5-2p甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測血清TSH。p妊娠前半期，血清TSH應(yīng)

19、該每4-6周監(jiān)測一次，在妊娠26-32周至少監(jiān)測一次。p如果發(fā)現(xiàn)了TSH超過了妊娠特異性參考值范圍，應(yīng)該給予L-T4治療。妊娠期臨床甲減的監(jiān)測妊娠期臨床甲減的監(jiān)測推薦級別：推薦級別：B指南關(guān)于妊娠期自身抗體陽性的監(jiān)測建議中華內(nèi)分泌代謝雜志2012年5月第28卷第5期，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南甲狀腺自身抗體和妊娠并發(fā)癥推薦推薦11. 甲狀腺功能正常，但是TPO或Tg抗體陽性的孕婦，在確認(rèn)懷孕時(shí)就應(yīng)該測量血清TSH濃度，在整個(gè)妊娠中期每4周測定一次。推薦推薦14. 對于TPOAb陽性、甲狀腺功能正常的初孕的女性，沒有充足證據(jù)來確定L-T4治療是否可以降低流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對于TPOAb陽性、甲

20、狀腺功能正常的有流產(chǎn)史的女性，或許可以考慮給予L-T4治療。如果考慮使用，25-50mcg是通常的起始劑量。推薦推薦15. 對于甲狀腺功能正常、甲狀腺自身抗體陽性的孕婦，沒有充足的證據(jù)推薦或不推薦L-T4治療以預(yù)防早產(chǎn)。2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.甲狀腺疾病對不孕和輔助生殖的影響 TSH15mU/L的甲減女性中，68%月經(jīng)不規(guī)律。 18-50歲的GD病人中，52.3%不孕。 18-50歲的橋本甲狀腺炎病人中，47%不孕。 不孕女性中，卵巢功能異常和不明原因患者的TSH水平最高。 不孕女性和PCOS病人的TPOAb陽性率高于對照組。199

21、9 Disturbances of menstruation in hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 50(5):655-659. 2102001Thyroid autoimmunity and infertility. Gynecol Endocrinol 15(5):389-396. 2112014 High Prevalence of Infertility among Women with Graves Disease and Hashimotos Thyroiditis. Int J Endocrinol 2014:982705. 甲狀腺疾病

22、對不孕和輔助生殖的影響推薦推薦16. 對所有來診治不孕的女性，都推薦進(jìn)行血清TSH檢測。推薦推薦23. 如果可能，在控制性超排卵前或1-2周后進(jìn)行甲狀腺功能檢測，因?yàn)榭刂菩猿怕堰^程中得到的結(jié)果可能難以解釋。推薦推薦24. 控制性超排卵后懷孕的女性，如果TSH升高，應(yīng)該根據(jù)下面第五部分的推薦進(jìn)行治療?？刂菩猿怕押笪磻言械呐?，如果TSH輕微升高，可以在2-4周內(nèi)重復(fù)檢測TSH，因?yàn)橛锌赡芑謴?fù)正常。2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.妊娠期甲減推薦推薦25. 妊娠期甲減被定義為TSH水平超過妊娠期參考范圍上限。定義定義推薦推薦27. 推薦對妊娠期的臨床甲減進(jìn)行治療。推薦推薦32. 與一般人群治療甲減一樣，妊娠期甲減的血清TSH治療目標(biāo)時(shí)在妊娠特異性參考范圍的下半部分。如果沒有特異性參考范圍，TSH目標(biāo)是低于。治療治療2017 ATA thyroid & pregnancy guideline.妊娠期甲減 評估TPO抗體臨床或亞臨床甲減，或有甲減高風(fēng)險(xiǎn)的女性 妊娠中期之前每4周檢查一次TSH，妊娠近10周時(shí)至少檢查一次。服用L-T4且正在備孕的女性 孕前評估TSH服用L-T4的孕婦分娩后 約6周進(jìn)行甲功檢查停止服用L-T4的女性 6周內(nèi)測定TSH推薦28推薦3