原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)課件

1、原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)1第一頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)2第二頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)3第三頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)4原料藥質(zhì)量原料藥質(zhì)量(zhling)控制體系控制體系 生產(chǎn)過程生產(chǎn)過程(guchng)控控制制 終產(chǎn)品終產(chǎn)品(chnpn)控制控制 物料控制物料控制 包材控制包材控制環(huán)境控制環(huán)境控制過程控制過程控制 工藝參數(shù)工藝參數(shù)中間體控制中間體控制前前 言言第四頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)5二、原料藥生產(chǎn)工藝資料二、原料藥生產(chǎn)工藝資料(zlio)要求解要求解讀讀第五頁，共五十一頁。原

2、料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)63.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第六頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)73.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第七頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)8步驟1步驟2步驟4 中間體4（化學(xué)名稱，分子式）步驟3 質(zhì)控點1步驟5精制 終產(chǎn)品（粗品）（化學(xué)名稱，分子式） 終產(chǎn)品（化學(xué)名稱，分子式）. SM1（化學(xué)名稱，分子式）NNHO SM2（化學(xué)名稱，分子式）CHONH2REt2NNH2N, N-二乙基乙二胺，C6H16N2 中間體3（化學(xué)

3、名稱，分子式）CHNH2RNNEt2NNOCO2tBu 中間體1（化學(xué)名稱，分子式）溴乙酸叔丁酯 ，C6H11BrO2BrCO2tBu質(zhì)控點3質(zhì)控點4. 中間體2（化學(xué)名稱，分子式）質(zhì)控點2步驟1：ZnBr2，CH2Cl2 / 5060，23h步驟2：Pd/C-H2，甲苯步驟3：甲苯，NMP/ 加熱回流 46h步驟4：CDI，甲醇 / 步驟5：濃硫酸，濃硝酸 精制：異丙醇，乙酸乙酯/ 室溫，1.5MPa，1012h/ / 第八頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)93.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第九頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝

4、及特性鑒定(黃曉龍)10成分成分用量用量SM175kg（*mol）溴乙酸叔丁酯溴乙酸叔丁酯60L （*mol）ZnCl21kg二氯甲烷二氯甲烷200L3.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)113.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十一頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)123.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十二頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)133.2.S.2 3.

5、2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十三頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)143.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十四頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)153.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十五頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)163.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十六頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)173.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(s

6、hngchn)(shngchn)信息信息第十七頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)183.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十八頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)193.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第十九頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)203.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息.參 數(shù) 控 制 范 圍最 佳 反 應(yīng) 條 件最 佳 反 應(yīng) 條 件收 率收 率條 件 變 化條 件 變 化參 數(shù) 控 制 范

7、圍第二十頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)213.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十一頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)223.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十二頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)233.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十三頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)243.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十四頁，共五

8、十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)253.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十五頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)263.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十六頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)273.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十七頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)283.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十八頁，共五十一頁。原料藥生

9、產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)293.2.S.2 3.2.S.2 生產(chǎn)生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)信息信息第二十九頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)30三、特性鑒定資料要求三、特性鑒定資料要求(yoqi)解解讀讀第三十頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)313.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒鑒定定第三十一頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)323.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定第三十二頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)333.2.S.3 3.2.S.3 特性

10、特性(txng)(txng)鑒定鑒定第三十三頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)343.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定第三十四頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)353.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒鑒定定第三十五頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)363.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒鑒定定第三十六頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)373.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定第三十七頁，共五十一頁。原料

11、藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)383.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定NCNNaOHOH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2第三十八頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)393.2.S.3 3.2.S.3 特性鑒定特性鑒定NCH3NH3O2NCNOH2+Catalyst+NCH3NCH3NCNNCOOHNCONH2第三十九頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)403.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定NCOOHNCNNCNNCONH2第四十頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)

12、413.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定NCH3NCNNaOHOH2NCONH2NH2NH2H2ONCONHNH2第四十一頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)423.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒鑒定定NCONHNH2NCOOHNCONHNHCONNNNHNNHNNNNNNNH2+？第四十二頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)433.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定NCOOHNCONH2NCONHNH2第四十三頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)44

13、3.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定異煙肼雜質(zhì)異煙肼雜質(zhì)(zzh)情況分析表情況分析表第四十四頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)453.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒定鑒定異煙肼雜質(zhì)異煙肼雜質(zhì)(zzh)情況分析表（續(xù)）情況分析表（續(xù)）第四十五頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)463.2.S.3 3.2.S.3 特性特性(txng)(txng)鑒鑒定定第四十六頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)47四、存在四、存在(cnzi)的問題的問題 工藝信息部分工藝信息部分 起始原料選擇不當起

14、始原料選擇不當 工藝描述過于簡略工藝描述過于簡略 關(guān)鍵工藝與參數(shù)未作深入研究與確認關(guān)鍵工藝與參數(shù)未作深入研究與確認 過程控制缺乏或不足：缺乏對反應(yīng)進程與中間體的控過程控制缺乏或不足：缺乏對反應(yīng)進程與中間體的控制制 注冊批的規(guī)模過小，不能反映實際的生產(chǎn)規(guī)模注冊批的規(guī)模過小，不能反映實際的生產(chǎn)規(guī)模 未提供工藝驗證未提供工藝驗證(ynzhng)方案和驗證方案和驗證(ynzhng)報告報告/批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄樣稿樣稿第四十七頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)48 特性鑒定部分存在的問題特性鑒定部分存在的問題未對所有的結(jié)構(gòu)特征（如立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水未對所有的結(jié)構(gòu)特征（如立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/

15、結(jié)晶結(jié)晶溶劑或者多晶型溶劑或者多晶型 ）進行完整的確證進行完整的確證缺乏缺乏(quf)對雜質(zhì)譜及其來源進行分析對雜質(zhì)譜及其來源進行分析未對超過鑒定限度的雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)確證未對超過鑒定限度的雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)確證未對終產(chǎn)品質(zhì)量標準中是否控制上述雜質(zhì)及其限未對終產(chǎn)品質(zhì)量標準中是否控制上述雜質(zhì)及其限度制定提供依據(jù)度制定提供依據(jù)第四十八頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)49 附件附件(fjin)2格式格式CTD格式：不僅是格式的格式：不僅是格式的簡單變化，其實質(zhì)在于有效落實了全面系統(tǒng)的簡單變化，其實質(zhì)在于有效落實了全面系統(tǒng)的質(zhì)量控制的理念。質(zhì)量控制的理念。 生產(chǎn)工藝資料應(yīng)全面反映工藝研發(fā)的過程生產(chǎn)工藝資料應(yīng)全面反映工藝研發(fā)的過程與結(jié)果，以充分證明生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)可行性與結(jié)果，以充分證明生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)可行性與可控性。與可控性。 特性鑒定部分突出了對雜質(zhì)譜的分析與定性特性鑒定部分突出了對雜質(zhì)譜的分析與定性研究，為雜質(zhì)的準確控制奠定了基礎(chǔ)。研究，為雜質(zhì)的準確控制奠定了基礎(chǔ)。第四十九頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(黃曉龍)50第五十頁，共五十一頁。原料藥生產(chǎn)工藝及特