2014乳腺癌骨轉移臨床診療專家共識修訂

1、乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識江澤飛1于世英2胡夕春3執(zhí)筆孫燕院士4指導1軍事醫(yī)學科學院307醫(yī)院腫瘤科2華中科技大學同濟醫(yī)院3復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院4中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院證據(jù)可信等級遵循:水平證據(jù)類型I對多個對照研究的Meta分析、多個隨機對照研究(HighPower)II至少一個嚴格設計臨床研究、多個隨機對照研究(LowPower)III設計較好的非隨機臨床研究、回顧性隊列研究、配對研究IV歷史對照研究、相關性描述性研究、病例報告等V病例報告推薦的級別遵循:等級推存級別AI類證據(jù)、多個一致性II、山、IV類證據(jù)BII、III、IV類證據(jù)且結果多一致CII、III、IV類證據(jù)但結果

2、相矛盾、概述乳腺癌骨轉移在復發(fā)轉移乳癌的病程中發(fā)生率為65%75%。乳腺癌遠處轉移中，首發(fā)癥狀為骨轉移者占27%50%。骨痛、骨損傷、骨相關事件(SkeletalRelatedEvent,SREs)及生活質(zhì)量降低是乳腺癌骨轉移的常見并發(fā)癥。所謂的骨相關事件”的定義，就是在臨床試驗中表明治藥物臨床研究的觀察終點，括：骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折(椎體骨折、非椎體骨折)、椎體壓縮、變形，脊髓壓迫，骨放療（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫），骨轉移病灶進展（出現(xiàn)新發(fā)、多發(fā)骨轉移、原有骨轉移灶擴大）及出現(xiàn)高鈣血癥，這些是是影響患者自主活動能力和生活質(zhì)量的主要因素1-3。二、骨轉移的診斷方法骨放射

3、性核素掃描（ECT）是骨轉移初篩診斷方法。具有靈敏度高、早期發(fā)現(xiàn)、全身成像不易漏診的優(yōu)點。但也存在特異性較低、不易區(qū)分成骨性還是溶骨性病變、也不能顯示骨破壞程度的缺點。骨ECT檢查推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨疼痛、骨折、堿性磷酸酶升高、或高鈣血癥的等可疑骨轉移的常規(guī)初篩診斷檢查，也可用于局部乳腺癌（T3N1M0以上）和復發(fā)轉移乳腺癌患者的常規(guī)檢查。骨X線、CT掃描、磁共振掃描（MRI）是骨轉移的主要影像學診斷手段。對于骨ECT掃描異常的患者，應該針對可疑骨轉移灶部位進行X線、CT、或MR檢查，以確定是否有骨破壞并了解骨穩(wěn)定性。X線平片是骨轉移診斷的最基本和最主要的方法，特異性高，但敏感度低，僅44%5

4、0%。CT掃描診斷骨轉移敏感度和特異度均高。MR掃描診斷骨轉移敏感度高，特異度低于CT,椎體MRI檢查對了解脊柱穩(wěn)定性很重要，但由于骨轉移影像學確診的要點指標是骨破壞，而MR在此方面存在不足，因此專家組對MR用于確診骨轉移尚存在爭議。PET-CT掃描（正電子發(fā)射計算機斷層顯像）可以在臨床早期發(fā)現(xiàn)骨轉移，敏感性和特異性都很高（可達到96-100%）,已有臨床研究提示FDG-PET具有與骨掃描相似的敏感性和更高的特異性，對乳腺癌骨轉移治療后病情的跟蹤優(yōu)于骨掃描，但是專家組認為目前PET-CT在骨轉移診斷的價值有待進一步研究，臨床并不作為常規(guī)推薦4。骨活檢，針對臨床可疑骨轉移灶，尤其是那些不含軟組織

5、和內(nèi)臟轉移的單發(fā)骨病灶，應進行穿刺活檢以明確診斷。骨代謝生化指標目前尚不能作為骨轉移診斷的方法。乳腺癌轉移的臨床診斷ECT可以作為初篩檢查，X線、CT、MRI可以明確有無骨質(zhì)破壞并了解脊柱穩(wěn)定性,PET-CT的價值有待進一步研究，臨床上各種診斷方法應該合理應用，必要時需要通過骨活檢取得病理診斷。證據(jù)級別：I；推薦級別：A三、乳腺癌骨轉移的臨床表現(xiàn)乳腺癌骨轉移以多發(fā)溶骨性病變多見。有些患者在溶骨病變治療后的修復可以在影像學表現(xiàn)為過度鈣化而被診斷為成骨性改變，對這部分患者應追溯其首診時的X線片是否有溶骨性改變。乳腺癌骨轉移特點：伴有疼痛的骨轉移嚴重影響患者的生活質(zhì)量，但骨轉移本身一般不直接威脅患者

6、生命；有效的治療手段多，不合并內(nèi)臟轉移的患者生存期相對較長5。四、骨轉移的治療（一）治療目標乳腺癌骨轉移綜合治療的主要目標：預防和治療骨相關事件（SREs）;緩解疼痛；恢復功能，改善生活質(zhì)量；控制腫瘤進展，延長生存期。（二）治療方案乳腺癌骨轉移已經(jīng)是一種全身性疾病，可以選擇的治療手段包括：化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等；骨調(diào)節(jié)藥物（bonemodifyingagent），雙膦酸鹽和地諾單抗治療；手術治療；放射治療；鎮(zhèn)痛和其他支持治療。醫(yī)生應根據(jù)患者具體病情來制定個體化的綜合治療方案。骨調(diào)節(jié)藥物可選擇唑來膦酸、帕米膦酸和地諾單抗，并指出無充分的證據(jù)證明任一種骨調(diào)節(jié)藥物的療效優(yōu)于其他骨調(diào)節(jié)藥物6

7、。（三）治療原則全身治療為主，其中化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療作為復發(fā)轉移乳腺癌的基本藥物治療，治療原則可參照2009年中國版乳癌臨床實踐指南（cNCCN）。雙膦酸鹽類可以預防和治療SRESo合理的局部治療可以更好地控制骨轉移癥狀，其中手術是治療單發(fā)骨轉移病灶的積極手段，而放射治療是有效的局部治療手段。選擇復發(fā)轉移乳腺癌的治療方法要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況（ER/PR）、Her-2結果、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進展是否緩慢。原則上疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療，疾病進展迅速的復發(fā)轉移患者應首選化療，而Her-2過表達的患者可以考慮聯(lián)用曲妥珠單抗治療。進展緩慢的復發(fā)轉

8、移乳腺癌特點：原發(fā)和（或）復發(fā)轉移灶腫瘤組織ER陽性和（或）PR陽性；術后無病生存期較長（如術后2年以后才出現(xiàn)復發(fā)轉移）；僅有軟組織和骨轉移或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉移（如非彌散性肺轉移和肝轉移，腫瘤負荷不大，不危及生命的其他內(nèi)臟轉移）o對于激素反應性乳腺癌，應基于患者可能從內(nèi)分泌治療中獲益的角度來界定哪些患者適合內(nèi)分泌治療。認為滿足下列條件中一條或數(shù)條的患者有可能從內(nèi)分泌治療中獲益：原發(fā)灶和（或）復發(fā)轉移灶ER和（或）PR陽性；老年患者；術后無病間期較長；既往內(nèi)分泌治療曾獲益。由于乳腺癌骨轉移本身一般不直接威脅患者生命，而不合并內(nèi)臟轉移的患者生存期相對較長，所以盡量避免不必要的強烈化療。而晚期乳腺

9、癌患者如治療后病情長期保持穩(wěn)定應被視為臨床獲益，因為病情持續(xù)穩(wěn)定6個月以上患者的生存期與完全緩解（CR）+部分緩解（PR）相同?；趦?nèi)分泌治療更適合長期用藥，醫(yī)生可以盡量延長治療時間，以便延長疾病控制時間。絕經(jīng)后復發(fā)轉移乳腺癌，一線內(nèi)分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑，包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦，二線內(nèi)分泌治療可以選擇孕激素，如甲地孕酮、甲孕酮。絕經(jīng)前復發(fā)轉移乳腺癌患者可以首選化療，適合或需要用芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療時，可以采取有效的卵巢功能抑制（藥物性或卵巢切除）聯(lián)合芳香化酶抑制劑。乳腺癌骨轉移患者，如果ER和PR均陰性、術后無病間隔期短、疾病進展迅速、合并內(nèi)臟轉移、對內(nèi)分泌治療

10、無反應，則應考慮化療。推薦用于轉移性乳腺癌化療的藥物包括：蒽環(huán)類、紫杉類、卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱。輔助治療未用過蒽環(huán)類和紫杉類化療的患者首選AT方案（蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類），但臨床未判定為耐藥和治療失敗的患者也可使用AT方案。蒽環(huán)類輔助治療失敗的患者可以選擇的方案有：XT（卡培他濱聯(lián)合多西他賽）和GT（吉西他濱聯(lián)合紫杉醇）方案。紫杉類治療失敗的患者目前尚無標準方案推薦，可以考慮使用卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱和鉑類，也可以單藥或聯(lián)合化療，但單純骨轉移患者一般不主張采用聯(lián)合化療。（四）放射治療放射治療是乳腺癌骨轉移姑息性治療的有效方法。骨疼痛是骨轉移的常見癥狀，也是影響患者生活質(zhì)量及活動能力的

11、主要原因之一。脊椎、股骨等負重部分骨轉移并發(fā)病理性骨折的危險約為30%。病理性骨折將顯著影響患者的生活質(zhì)量和生存時間。放射治療用于乳腺癌骨轉移治療的主要作用是緩解骨疼痛和降低病理性骨折危險。放射治療包括體外照射與放射性核素治療兩類。針對骨轉移局部病灶的體外照射是骨轉移姑息性放療的首選方法。主要適應證為：有癥狀的骨轉移灶，用于緩解疼痛及恢復功能；選擇性用于負重部位骨轉移的預防性放療，如脊柱或股骨轉移。骨轉移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有3種方案：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，單次照射。3種照射方法的緩解骨疼痛療效及耐受性無顯著差異。單次放療方案的

12、治療費用顯著低于分次照射，但再放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療。骨轉移單次照射技術尤其適用于活動及搬運困難的晚期癌癥患者8。放射性核素治療對緩解全身廣泛性骨轉移疼痛有一定療效，但有些患者在核素治療后骨髓抑制發(fā)生率較高，而且恢復較慢（約需12周）,可能會影響化療的進行。因此，臨床上使用放射性核素治療前應充分考慮選擇合適的病例和恰當?shù)闹委煏r機。放射治療緩解骨痛的有效率為59%88%，但需一定的時間才能顯效。因此，對于放療明顯顯效前的患者及放療不能完全控制疼痛的患者，仍需根據(jù)疼痛程度來使用止痛藥和雙膦酸鹽，而且可以根據(jù)病情使用負荷劑量。（五）手術治療骨轉移外科治療的目的是提高患者生活質(zhì)量，骨外科技

13、術的進步可最大限度地解決癌癥骨轉移患者腫瘤壓迫神經(jīng)的問題，并可減輕疼痛、恢復肢體功能，從而改善患者生活質(zhì)量。對骨轉移患者進行密切的隨訪觀察以便早期發(fā)現(xiàn)骨轉移灶，對具有潛在病理骨折的長骨作出恰當?shù)呐袛嘁詻Q定是否需要手術，是提高患者生活質(zhì)量的重要保證。外科手術治療乳腺癌骨轉移的方法包括：骨損傷固定術、置換術和神經(jīng)松解術。固定術可以考慮選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預期生存時間4周的乳腺癌骨轉移患者。預防性固定術可以考慮選擇性用于股骨轉移灶直徑2.5cm、股骨頸骨轉移、骨皮質(zhì)破壞50%或預期生存時間4周的乳腺癌骨轉移患者。專家組建議及時請骨科醫(yī)生參與決定手術時機【9。（六）止痛藥治療止痛藥是緩解乳

14、腺癌骨轉移疼痛的主要方法。骨轉移疼痛的止痛藥治療應遵循WHO癌癥三階梯止痛指導原則：首選口服及無創(chuàng)給藥途徑，按階梯給藥，按時給藥，個體化給藥及注意細節(jié)10。止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥、阿片類止痛藥、輔助用藥。常用非甾體類抗炎藥包括：乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、萘普生、塞來昔布、氯諾昔康等。常用阿片類止痛藥包括：嗎啡緩釋片、芬太尼透皮貼劑、羥考酮控釋片、嗎啡即釋片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治療。輔助用藥包括三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、NMDA受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素類、a2腎上腺素能受體激動藥等。非甾體類抗炎藥是骨轉移疼痛止痛治療的基礎用藥，當止痛效果不佳或出現(xiàn)中、重度

15、疼痛時，推薦聯(lián)用阿片類止痛藥。選擇阿片類緩釋劑按時用藥有利于持續(xù)緩解骨疼痛。然而，骨轉移疼痛患者在持續(xù)慢性疼痛的同時，約63%的患者伴有突發(fā)性（爆發(fā)性）疼痛。對頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛患者，可以通過增加止痛藥的按時用藥劑量來緩解，但該法對少數(shù)患者無效，因為無法耐受藥物不良反應而不能增加按時用藥的劑量。控制突發(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥，后者單次用藥劑量一般為日用劑量的5%10%。對于難治的突發(fā)性疼痛患者可以考慮使用自控藥泵法給藥。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時，應根據(jù)病情選擇輔助用藥，例如出現(xiàn)燒灼痛、墜脹痛等表現(xiàn)時，可選擇聯(lián)用阿米替林、去甲替林或多塞平等三環(huán)類抗抑郁劑；出現(xiàn)電擊樣疼痛或槍擊樣疼痛

16、時，可選擇聯(lián)用加巴噴丁或卡馬西平等抗驚厥藥。乳腺癌骨轉移的治療1. 綜合治療的主要目標：預防和治療骨相關事件（SREs）;緩解疼痛；恢復功能，改善生活質(zhì)量；控制腫瘤進展，延長生存期。2. 全身治療為主，其中化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療作為復發(fā)轉移乳腺癌的基本藥物治療，針對骨轉移局部病灶的體外照射是骨轉移姑息性放療的首選方法。主要適應證為：有癥狀的骨轉移灶，用于緩解疼痛及恢復功能；選擇性用于負重部位骨轉移的預防性放療，如脊柱或股骨轉移。3. 對骨轉移患者進行密切的隨訪觀察以便早期發(fā)現(xiàn)骨轉移灶，對具有潛在病理骨折的長骨作出恰當?shù)呐袛嘁詻Q定是否需要手術，是提高患者生活質(zhì)量的重要保證。專家組建議及時

17、請骨科醫(yī)生參與決定手術時機止痛藥是緩解乳腺癌骨轉移疼痛的主要方法。骨轉移疼痛的止痛藥治療應遵循WHO癌癥三階梯止痛指導原則：首選口服及無創(chuàng)給藥途徑，按階梯給藥，按時給藥，個體化給藥及注意細節(jié)證據(jù)級別：II；推薦級別：A五、乳腺癌骨轉移雙膦酸鹽臨床應用專家共識（一）雙膦酸鹽類藥物的共性和個性1作用原理雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物。破骨細胞聚集于礦化骨基質(zhì)后，通過酶水解作用而導致骨重吸收，而雙膦酸鹽恰恰可以抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用，還可抑制破骨細胞的成熟，并且抑制成熟破骨細胞的功能和破骨細胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，同時抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質(zhì)11。2適應證高鈣血癥；骨痛；治療

18、和預防骨相關事件（SREs）。SREs包括病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、緩解疼痛進行的骨放療、預防或治療脊髓壓迫和病理性骨折而進行的骨手術。臨床研究已經(jīng)證實，雙膦酸鹽可以用于乳腺癌骨轉移SREs相關的并發(fā)癥。還可以預防乳腺癌骨轉移患者發(fā)生SRE。所以明確有乳腺癌骨轉移患者應首先考慮給予雙膦酸鹽作為基礎治療。雙膦酸鹽除用于骨轉移和預防骨礦物質(zhì)丟失外，也可考慮用于絕經(jīng)后早期乳腺癌患者12。早期乳腺癌臨床研究協(xié)作組（EBCTCG）的一項立足于隨機對照試驗中個體患者數(shù)據(jù)的Meta分析研究結果顯示，對于早期乳腺癌患者，雙膦酸鹽輔助治療降低絕經(jīng)后女性患者的骨轉移風險34%（p=0.00001），降低乳腺

19、癌相關死亡率17%（p=0.004），且風險降低率與ER狀態(tài)，淋巴結狀態(tài)，及是否接受化療無關。由于雙膦酸鹽化學結構中與中心碳原子連接的側鏈有所不同，因此雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同13。第一代雙膦酸鹽以氯屈膦酸鹽為代表，該藥于30年前已經(jīng)開始用于臨床。用量和用法：氯屈膦酸二鈉，口服1600mg/d，主要經(jīng)腎臟清除，因此在治療過程中一定要保持攝入足夠的水分。氯屈膦酸二鈉膠囊應整粒吞服，每日劑量為1600mg，建議單次用藥，若日劑量高于1600mg，超過的部分建議作為第二劑量分次給藥。在任何情況下都不能將氯屈膦酸鹽與含有鈣或其他二價陽離子的牛奶、食物或藥物同服，因為它們會減少氯屈膦酸鹽

20、的吸收。氯屈膦酸鹽可方便在家使用，也方便與口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)用。第二代為雙膦酸鹽，包括帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉，抑制骨吸收的作用強于第一代藥物。用量和用法：帕米膦酸鹽6090mg，靜脈滴注2小時，1次/34周。第三代為雙膦酸鹽，包括唑來膦酸和伊班膦酸，在作用強度和療效方面比第二代又有了進一步提高。用量和用法：唑來膦酸4mg,靜脈滴注15分鐘，1次/34周；伊班膦酸6mg靜脈滴注15分鐘，1次/34周。伊班膦酸治療轉移性骨病常規(guī)劑量：6mg，每34周靜脈滴注1次，每次滴注不短于15分鐘。伊班膦酸的負荷劑量：6mg/d，連續(xù)3天靜脈滴注，以后每34周常規(guī)使用1次。伊班膦酸負荷劑量可快速緩解轉

21、移性骨痛患者伴隨的嚴重疼痛。伊班膦酸目前在國外有靜脈、口服兩種劑型供患者選擇。（二）雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機14表2-1雙磷酸鹽用藥適應癥及時機推薦使用雙膦酸鹽不推薦使用雙膦酸鹽骨轉移引起的高鈣血癥V骨轉移引起的骨痛VECT異常，X線（或CT、或MRI）證實的骨轉移VECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞V影像學診斷是骨破壞，即使沒有骨痛癥狀VECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞V存在骨轉移風險（乳酸脫氫酶高或堿性磷酸酶升高）的患者V（三）雙膦酸鹽的使用方法及注意事項（1）在使用雙膦酸鹽前應檢測患者的血清電解質(zhì)水平，重點關注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽、鎂等指標。（2）臨

22、床研究表明，第一代氯屈膦酸鹽、第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來膦酸和伊班膦酸鹽都具有治療SREs。SREs。乳腺癌骨轉移的作用，都可以用于治療高鈣血癥、骨痛、預防和治療（3）選擇藥物治療應考慮患者的一般狀況、疾病的總體情況以及同時接受的治療藥物。（4）雙膦酸鹽可以與放療、化療、內(nèi)分泌治療、止痛藥聯(lián)用。（5）長期使用雙膦酸鹽應注意每天補充500mg鈣和適量的維生素D。（6）對于腎功能不全（肌酐清除率30ml/min）的患者，雙膦酸鹽應根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進行減量調(diào)整或延長輸注時間。（7）鑒于有文獻報告少數(shù)患者在長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生頜骨壞死的風險，因此使用前應注意進行口腔檢查、對進行適當?shù)念A防性治

23、療，使用期間注意口腔衛(wèi)生，盡量避免包括拔牙在內(nèi)的口腔手術，如治療期間無誘因或口腔操作后出現(xiàn)頜面部骨暴露、不能愈合，應盡早聯(lián)系?？铺幚?5。如須行牙科手術操作，建議唑來膦酸用藥窗口期為3個月，即手術前后3個月內(nèi)不宜使用唑來膦酸。（四）用藥時間及停藥指征（1）用藥時間：雙膦酸鹽用于乳腺癌患者治療和預防SREs的臨床研究中，不同臨床試驗中位用藥時間為618個月，已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實踐中推薦用藥時間可達2年或更長時間，但應根據(jù)患者大安全性和臨床獲益情況采取合理的用藥時間。雙磷酸鹽有時可能成為晚期骨轉移患者唯一保留的全身用藥。雙膦酸鹽用藥時間超過2年的臨床研究均是回顧性研究。中國的一

24、項臨床研究結果顯示，乳腺癌骨轉移患者（n=181）使用雙膦酸鹽治療超過24個月（平均36個月），仍可顯著降低SREs的發(fā)生率，且安全性良好，1-2級和3級腎臟不良事件的發(fā)生率分別為3.9%和0.7%，僅1例發(fā)生下頜骨壞死16。中國開展的另一項研究中，乳腺癌骨轉移患者分組接受唑來膦酸治療6-24個月，（n=124），或唑來膦酸治療24個月（n=119），結果與治療6-24個月的患者相比，超過24個月治療的患者，其無病生存時間（DFS）顯著延長13.3個月（P=0.000）,總生存時間（OS）顯著延長55.9個月（P=0.000）。提示超過2年的雙膦酸鹽治療可能具有更好的生存優(yōu)勢口7】。超過2年后

25、的雙膦酸鹽用藥頻率需要進一步的數(shù)據(jù)，可應根據(jù)臨床實際情況使用，如患者腎功能、是否需要口腔手術操作等。（2）停藥指征：用藥過程中監(jiān)測到明確與雙膦酸鹽相關嚴重不良反應；治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉移并危及生命；臨床醫(yī)生認為繼續(xù)用藥患者不能獲益時需要停藥。但專家組指出，經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征。（3）發(fā)生SREs后是否可換藥預防再次SREs的問題：如果在應用磷酸鹽的過程中發(fā)生了某些特殊的SREs（高鈣、骨手術、放療），作為臨床研究的觀察終點停止使用該類藥物，但臨床實踐中不應停用，應該繼續(xù)用藥。如果在雙磷酸鹽治療期間發(fā)生了SREs，則可以考慮換用另外一種雙磷酸鹽。一項II期臨

26、床試驗顯示：乳腺癌骨轉移患者（n=31）在第一、第二代雙磷酸鹽（氯屈膦酸鹽、帕米膦酸鹽）治療期間發(fā)生SREs或骨轉移病變進展后，換用唑來膦酸治療，第8周時患者疼痛顯著減輕（PV0.001），尿NTX水平也出現(xiàn)了下降趨勢（P=0.008）。但目前認為換藥是否獲益還有待于更多的臨床研究數(shù)據(jù)的證實。雙膦酸鹽治療乳腺癌骨轉移1. 明確有乳腺癌骨轉移患者應首先考慮給予雙膦酸鹽作為基礎治療。2. 使用雙膦酸鹽前應檢測患者的血清電解質(zhì)水平，重點關注血肌酐、血清鈣、磷酸鹽、鎂等指標。3. 臨床實踐中推薦用藥時間可達2年或更長時間，但應根據(jù)患者大安全性和臨床獲益情況采取合理的用藥時間。4. 超過2年的雙膦酸鹽治

27、療可能具有更好的生存優(yōu)勢。超過2年的雙膦酸鹽用藥頻率需要進一步的數(shù)據(jù)，可應根據(jù)臨床實際情況使用。5. 長期使用雙膦酸鹽應注意每天補充500mg鈣和適量的維生素D。6. 對于腎功能不全（肌酐清除率30ml/min）的患者，雙膦酸鹽應根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進行減量調(diào)整或延長輸注時間。7. 經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征。如果在雙磷酸鹽治療期間發(fā)生了SREs,則可以考慮換用另外一種雙磷酸鹽。證據(jù)級別：I；推薦級別：A（五）生化標記物的作用骨生化標記物可反應骨轉移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復程度。研究顯示基線和治療中的骨標記物水平如骨吸收標記物I型膠原N末端肽（NTX）水平、骨生

28、成標記物骨特異性堿性磷酸酶（BAP）等水平與骨轉移患者的預后相關。一項對接受唑來膦酸治療的乳腺癌患者2年的生存數(shù)據(jù)的回顧性分析顯示，唑來膦酸治療3個月后基線高NTX正?；幕颊咻^未能正常化的患者死亡風險低，提示唑來膦酸治療NTX正?；筛纳苹颊呱?。但該結果還有待進一步前瞻性、隨機臨床試驗證實18,19。目前乳腺癌雙膦酸鹽治療中骨標記物可作為參考指標，專家不建議臨床常規(guī)使用。CTIBL是應該引起臨床重視的問題，它可以發(fā)生在不同年齡的患者、化療、激素治療尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制劑治療后的患者更易發(fā)生。美國臨床腫瘤學會（ASCO）乳腺癌婦女骨健康指南推薦：乳腺癌婦女均應該接受骨質(zhì)疏松風險評

29、估。高危患者包括：年齡超過65歲；6064歲但具有以下危險因素之一：骨質(zhì)疏松家族史、體重<70kg、曾發(fā)生過非創(chuàng)傷性骨折或其他骨質(zhì)疏松導致病理性骨折的危險因素，正在接受芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)后婦女，正在接受可能導致早期絕經(jīng)的治療（化療、卵巢去勢）的絕經(jīng)前婦女。高危患者均應該常規(guī)檢查BMD。BMD評分（T-Score）低于-2.5時（一些國際組織推薦為-2.0）應開始使用雙膦酸鹽治療；當T-Score在-2.5至-1.0之間且有兩個危險因素時應開始使用雙膦酸鹽，無危險因素時可考慮使用；當T-Score高于-1.0時不建議使用雙膦酸鹽11。雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的用法和治療骨轉移的用法不一樣

30、，可以每3-6個月使用一次，并且要根據(jù)治療后BMD評分的改變調(diào)整用藥。3項大型臨床研究（Z-FAST,ZO-FAST和E-ZO-FAST19-21，23）觀察了唑來膦酸預防內(nèi)分泌治療引起的骨丟失的作用。結果顯示：與延遲治療相比，將唑來膦酸早期治療可顯著增加腰椎和髖部骨密度。提示乳腺癌患者接受芳香化酶抑制劑治療同時，每6個月注射唑來膦酸4mg可有效預防CTIBL。ABCSG-12研究在絕經(jīng)期前乳腺癌婦女，藥物性卵巢去勢聯(lián)合他莫昔芬或阿那曲唑治療，采用唑來膦酸（4mg/6個月）治療，5年隨訪的結果顯示：唑來膦酸能夠有效預防治療相關的骨丟失22,24。專家組意見為可考慮唑來膦酸用于預防乳腺癌內(nèi)分泌治

31、療引起的骨丟失。此外，地諾單抗也可有效預防乳腺癌骨質(zhì)丟失。在一項針對芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者中，隨機分組給予安慰劑（n=125）或地諾單抗（n=127）治療2年，結果與安慰劑相比，地諾單抗能顯著提升腰椎骨密度7.6%（P=0.0001）25。參考文獻ColemanRE.Metastaticbonedisease:clinicalfeatures,pathophysiologyandtreatmentstrategies.CancerTreatRev,2001,27(3):165-176.1. JohnsonJR,WilliamsG,etal.EndPointsandUnitedState

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