腹腔熱灌注新進展

1、腹腔熱灌注新進展研 究 背 景理 論 基 礎臨 床 應 用質 量 控 制研 究 背 景理 論 基 礎臨 床 應 用臨 床 研 究研 究 背 景常見腫瘤腹腔種植轉移發(fā)生率研 究 背 景胃 癌大 腸 癌黏 液 瘤卵 巢 癌肝 膽 系 癌惡 性 腹 水早、多、重、差！研 究 背 景侵犯漿膜+手術創(chuàng)傷淋巴受侵+淋巴清掃血管受侵+術中出血腹腔內(nèi)游離癌栓纖維包裹炎癥細胞滲透生長因子激發(fā)腫瘤種植胃癌種植機制研 究 背 景研 究 背 景研 究 背 景 種子-土壤學說癌細胞脫落 形成適合癌細胞種植的 “土壤環(huán)境” 種子 術后機體免疫力降低腹膜損傷間皮組織 裸露纖維素沉著生長因子炎性細胞廣州保瑞醫(yī)療技術有限公司研

2、 究 背 景理 論 基 礎臨 床 應 用質 量 控 制研 究 背 景理 論 基 礎臨 床 應 用臨 床 研 究概念：將含有化療藥物的灌注液經(jīng)過精確控溫，恒溫 充盈腹腔并循環(huán)灌注一定時間。目的：用于容量清除游離癌細胞、 亞臨床病灶和3mm以下微 小癌結節(jié)，預防和治療腹膜 種植轉移。Hyperthermic Intraperitoneal ChemotherapyHIPEC理 論 基 礎精準控溫：測溫精度：0.1 ， 控溫精度：0.1 ， 流量精度：400-600 ml5%。精準定位：內(nèi)交叉置管方法使熱灌注液體充盈整個腹腔， 不留治療盲區(qū)，發(fā)揮HIPEC的最佳效果。精準清除：超微過濾精度：15-2

3、0 m，容量清除游離癌細 胞、亞臨床病灶和3 mm以下微小癌結節(jié)。理 論 基 礎理 論 基 礎理 論 基 礎 細胞水平：激活溶酶體,破壞胞漿、胞膜直接殺滅S期和 M期腫瘤細胞組織水平： 干擾糖無氧酵解，造成酸性環(huán)境癌組織散熱下降/微小血管栓塞,造成癌細胞缺氧/酸中毒/營養(yǎng)障礙,腫瘤變性壞死增加抗癌藥的滲透力，甚至穿透至腹膜或漿膜下層的癌細胞 分子水平： 癌細胞膜上的蛋白質變性使得多分子復合物如受體、轉導或轉錄酶等功能失調(diào)干擾蛋白質的合成上調(diào)E-Cad、gamma-cat的表達,下調(diào)beta-cat的表達下調(diào)P53、Bcl-2的表達；上調(diào)Bax的表達理 論 基 礎HIPEC機理-2理 論 基 礎

4、在相同時間、濃度下，5-FU、DDP、THP進行HIPEC，癌細胞凋亡率明顯高于單純熱療與單純化療之和。 4042：增敏作用 4345：協(xié)同作用CHOI EK, et al. Hyperthermia. 2003，19(4)：431-443EHLERS E M，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：208-212（1+12）熱化療增敏-1理 論 基 礎熱化療增敏-2 熱量和藥物以高濃度均勻分布在整個腹腔內(nèi)，提高化療藥物的穿透力，進入腫瘤深部； 對順鉑的藥代動力學研究表明：腹腔平

5、均藥物濃度是血漿中的73倍，約在給藥后11.5 h達到血漿最大藥物濃度，腹腔液體排出后仍有65的順鉑留在體內(nèi)。 熱可增強卡鉑細胞毒作用，當以8001200 mg/m2進行HIPEC時，灌流液中藥物峰濃度是血漿峰濃度的815倍Kunisaki C, et al. Hpatogastroenterology. 2006;53(69):473-478. Kim JY, et al. Gastric Cancer. 2001;4(1):27-33.Yonemura Y, et al. Hepatogastroenterol 2001; 48:17761782. Panteix G, et al. An

6、ticancer Res. 2002; 22(2)：1329-1336理 論 基 礎 CDDP和PTX按100 mg/m2和175 mg/m2 劑量，根據(jù)體表面積計算實際劑量。 入體溫度在43到48之間，使腹腔溫度達到4143。 HIPEC進行90分鐘。藥代動力學-1理 論 基 礎藥代動力學-2 CDDP和PTX在腹腔灌注液藥物濃度分別為g/ml和 g/ml； 血漿中的平均最大藥物濃度分別是g/ml 和 g/ml。 灌注結束后腹膜中CDDP和PTX的平均藥物濃度分別是g/g 和g/g。質譜成像測定PTX滲透理 論 基 礎腹膜-血漿屏障 腹膜-血漿屏障可以調(diào)節(jié)化療藥物在腹腔及血漿中的比例，延緩抗

7、癌藥物的清除，減輕化療毒性。Levi-Polyachenko: The Open Nanomedicine Journal, 2011, 3, 24-37廣州保瑞醫(yī)療技術有限公司理 論 基 礎HIPEC可有效清除FCC FCC(+)患者(39)根治性手術后生存率比較： FCC(-)患者(190)根治性手術后生存率比較：Kaibara等報告234例FCC(-)/(+)的AGCKaibara N. Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.理 論 基 礎治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細胞陽性。預防性：經(jīng)胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術都可做預防性治療。HI

8、PEC指征廣州保瑞醫(yī)療技術有限公司理 論 基 礎HIPEC對直徑5mm以下病灶有效主要對象：游離癌細胞和5mm以下病灶應盡量切除受累腹膜，減小腫瘤負荷HIPEC穿透深度 Yonemura Y, eds. Japan, Maeda Shoten Co, Ltd Kanazawa, 1998. 1-46, 175-190, 191-200, 237-258. Hirese K, Katayama K, lida A, et al. Oncology, 1999, 57: 106-114.廣州保瑞醫(yī)療技術有限公司理 論 基 礎 降低73%胃癌肝轉移 （）廣州保瑞醫(yī)療技術有限公司Study or Su

9、bgroup4.1.1 肝 轉 移Kuramoto 2009Wei 2005Subtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau = 0.00; Chi = 0.90, df = 1 (P = 0.34); I = 0%Test for overall effect: Z = 2.89 (P = 0.004)4.1.2 腹 膜 復 發(fā)Kuramoto 2009Rosen 1998Yonemura 2001Yu 2001Subtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau = 0.17; Chi = 4.92,

10、df = 3 (P = 0.18); I = 39%Test for overall effect: Z = 1.12 (P = 0.26)4.1.3 淋 巴 轉 移Kuramoto 2009Yu 2001Subtotal (95% CI)Total eventsHeterogeneity: Tau = 0.00; Chi = 0.00, df = 1 (P = 1.00); I = 0%Test for overall effect: Z = 1.21 (P = 0.23)Test for subgroup differences: Chi = 9.07, df = 2 (P = 0.01)

11、, I = 78.0%Events191023615196331821Total298711629469212529229125154Events115162647377421214Total29467529454712324429123152Weight9.7%90.3%100.0%14.9%17.6%26.7%40.9%100.0%14.7%85.3%100.0%M-H, Random, 95% CI1.00 0.06, 16.790.24 0.09, 0.600.27 0.11, 0.660.44 0.10, 1.971.54 0.40, 5.861.11 0.42, 2.950.42

12、0.22, 0.780.69 0.36, 1.331.56 0.24, 10.091.56 0.72, 3.391.56 0.76, 3.19ExperimentalControlOdds RatioOdds RatioM-H, Random, 95% CI0.010.1110100Favours experimentalFavours control徐惠綿教授資料：腹腔灌注化療對于胃癌治療的系統(tǒng)綜述和meta分析廣州保瑞醫(yī)療技術有限公司熱灌注化療效果-1理 論 基 礎肝膽系腫瘤腹腔轉移四次熱灌注后直腸癌術后四年肺轉移胸腔熱灌注一次4天后廣州保瑞醫(yī)療技術有限公司熱灌注化療效果-2理 論 基 礎

13、胃癌腹膜轉移行CRS+HIPEC療效腹膜轉移癌四次治療一周后理 論 基 礎4545-90-90嚴重熱損傷嚴重熱損傷 安全性動物實驗 崔書中等. 中國比較醫(yī)學雜志. 2009;19（10）:27-31 4545-90-90嚴重熱損傷嚴重熱損傷 4343-90-90無粘連無粘連4444-90-90輕度粘連輕度粘連測溫位置差異 國外： 測溫點位于腹腔內(nèi)優(yōu)點： 直接監(jiān)測腹腔內(nèi)溫度缺點： 為了追求41-43的平均溫度，入體溫度有時可高達48甚至50！國內(nèi)： 測溫點在入體前和出體后優(yōu)點： 腹腔內(nèi)任何時段溫度都不會超過入體溫度，保證了治療的安全性！缺點： 治療溫度相對較低（治療有效）思考：為什么國外報道并發(fā)

14、癥高達思考：為什么國外報道并發(fā)癥高達27-56%27-56%， 美國死亡率美國死亡率0-11%0-11%？而國內(nèi)六萬余例次？而國內(nèi)六萬余例次 治療沒有發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥？治療沒有發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥？理 論 基 礎HIPEC的安全性 結果：對各重要生命體征無明顯影響，臨床應用安全可靠！理 論 基 礎安全有效最大化 主動性自動降溫系統(tǒng) 測溫精度：0.1 控溫精度：0.1超微過濾系統(tǒng) 有效清除游離癌細胞BR-TRG系列體腔熱灌注治療系統(tǒng)Gomperz曲線-機會窗NSABP首席專家Fisher： 原發(fā)腫瘤切除后，24小時內(nèi)殘留癌細胞增殖動力學發(fā)生變化，由G0期進入S期。 首先徹底減瘤，抓住腫瘤對藥物最敏感的機

15、會，爭取術后三天內(nèi)開始化療。NSABP：美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組理 論 基 礎理 論 基 礎熱耐受與熱休克蛋白 Expression of HSP70 and P-glycoprotein (P-gp) in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced by heat shock and inhibiting effect of quercetin on them. Ai Zheng, 2003, 22(9): 954-958.再次受熱時，生物對熱所產(chǎn)生的耐受性稱為熱耐受。熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)：當機體暴露于

16、高溫時，激發(fā)合成熱休克蛋白自我保護，可提高細胞的應激能力，特別是耐熱能力。HSP形成時間：受熱1小時內(nèi)，24-72小時降解。24小時降解80%，治療間隔時間24小時。理 論 基 礎腫瘤標記物 癌胚抗原（CEA） 甲胎蛋白（AFP） 糖類抗原 125（CA125） 糖類抗原19-9（CA19-9） 糖類抗原72-4（CA72-4）建議：手術前后、HIPEC后檢測，對比腫瘤標記物變化廣州保瑞醫(yī)療技術有限公司理 論 基 礎1、2006年，美國第一屆癌癥局部治療國際研討會：來自美國和歐洲15個國家 的72位專家對“結腸癌腹膜癌”形成共識：CRS+HIPEC 3、2011年，Paul H. Sugarb

17、aker發(fā)表文獻：腹膜表面腫瘤管理新標準2、2006年，荷蘭癌癥研究所發(fā)表了阿姆斯特丹經(jīng)驗：CRS+HIPEC4、2014年，腹膜癌國際協(xié)作組向全世界推薦CRS+HIPEC用于結直腸癌的治療5、2015年，李雁、朱正剛、季加孚、崔書中等多位胃腸外科專家發(fā)表了治療 腹膜轉移癌的專家共識 2016年，多位專家共同發(fā)表HIPEC專家共識2016版6、國家衛(wèi)計委醫(yī)政司在“胃癌根治手術臨床路徑（2012年版）”已將HIPEC納入專家共識癌細胞根治理 論 基 礎腫瘤根治術：對原發(fā)灶連同其區(qū)域淋巴結的廣泛切除。 組織學根治。細胞減滅術(CRS, Cytoreductive Surgery)： 完整的細胞減滅

18、術要求達到CC-0或CC-1切除。 組織學根治。癌細胞根治術：在根治術或細胞減滅術基礎上，應用HIPEC 清除游離癌細胞、殘余癌組織和亞臨床病灶。 細胞學根治。腹膜癌指數(shù)（PCI）理 論 基 礎研 究 背 景理 論 基 礎臨 床 應 用質 量 控 制研 究 背 景理 論 基 礎臨 床 應 用臨 床 研 究治療性：腫瘤侵犯漿膜；游離癌細胞陽性。預防性：經(jīng)胸腔、腹腔入路的惡性腫瘤手術都可做預防性治療。HIPEC指征臨 床 應 用臨 床 應 用臨 床 應 用臨 床 應 用適應癥 胃腸外科： 胃癌、結直腸癌、間皮瘤、黏液腺癌、惡性腹水等； 肝膽胰外科： 膽管癌、肝癌腹膜轉移、肝癌破裂、胰腺癌等； 婦科

19、： 卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、黏液腺癌等； 胸外科： 惡性胸水、肺癌、胸膜轉移剝脫術后、間皮瘤、黑色 素瘤、淋巴結清掃破裂等； 泌尿外科： 膀胱癌、腺性膀胱炎、癌前病變等。臨 床 應 用禁忌癥 腹腔廣泛粘連形成無法突破的分隔，腹腔容量1000 ml； 有明顯腎功能不全者； 嚴重心血管系統(tǒng)病變、生命征不穩(wěn)定患者； 晚期惡性腫瘤預計生存期不超過兩個月者； 腸梗阻患者； 高熱患者等。臨 床 應 用灌注方法 1、術中開放式灌注： 優(yōu)點：加熱均勻，不會堵管 缺點：不易保溫，操作復雜2、手術或腹腔鏡后閉合式灌注：優(yōu)點：置管容易，加壓下使腹腔溫度比較均勻， 無化療藥物暴露風險，可多次灌注缺點：容易堵管，規(guī)

20、范操作基本都可解決。3、穿刺或小切口置管灌注： 適合惡性胸、腹水患者。臨 床 應 用置管方法 1、取腋前線水平置管；2、上腹向下至同側盆底（緊貼腹壁）；3、下腹向上至膈下（緊貼腹壁）；4、避免引流管置于腸管間；5、有較大創(chuàng)面，引流管末端越過創(chuàng)面；6、同色為一組做出水或入水。臨 床 應 用臨 床 應 用治療參數(shù) 胸腔灌注（HITHOC）： 45-48，60min，流量：400-600ml/min，容量1500-2000ml； 腹腔灌注（HIPEC）： 43，60-90min；流量：400-600ml/min，容量2000-4000ml； 膀胱灌注（HIVEC）： 45，45min，流量150ml

21、/min，容量150-300ml。臨 床 應 用臨 床 應 用確保療效三要素 完整的減滅：細胞減滅達CC-0或CC-1切除； 通暢的循環(huán)：溫度均勻、充分吸收熱量； 適當?shù)幕煟撼浞掷脽嵩雒艉蛥f(xié)同作用。灌注前準備 1、給予吸氧，心電、血氧飽和度監(jiān)測；2、麻醉下腹部充盈較好，有條件可全麻或靜滴丙泊酚；3、在病房灌注前30min給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物。一般給非那根 50mg、杜冷丁100mg（可先肌注半量，剩余半量視情況 酌情給予）；4、禁食，下胃管；如有必要，留置導尿管。臨 床 應 用臨 床 應 用用藥原則1、參考靜脈化療： 按體表面積計算一次給藥量； 2、順鉑使用必須水化； （單次劑量不超過100

22、mg）；3、不推薦單藥，建議聯(lián)合化療，并 按化療藥物作用性質依次給藥；4、每次只用一種化療藥。5、每種藥物只需使用一次量！臨 床 應 用藥物選擇臨 床 應 用 胃癌： 紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、順鉑、表柔比星 腸癌： 奧沙利鉑、順鉑、絲裂霉素（慎用，且在20mg以內(nèi)） 婦科腫瘤： 紫杉醇、泰素帝、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、表柔比星 腹膜假性黏液瘤： 奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、表柔比星 肝膽胰腺癌： 紫杉醇、泰素蒂、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、絲裂霉素、 表柔比星、吉西他濱灌注液選擇臨 床 應 用1、惡性胸腹水患者：采用低滲液滅菌注射用水作為灌注液； 腹水可直接參與循環(huán)，不必放出；2、有吻合口的患者

23、：采用等滲液生理鹽水作為灌注液；3、奧沙利鉑、卡鉑和吡柔比星必須用糖水作灌注液。 有腹水可以直接用5%葡萄糖溶解后注入；無腹水患者，采 用5%葡萄糖和等量的蒸餾水作為灌注液（2.5%葡萄糖）。 注意監(jiān)測血糖變化！臨 床 應 用臨 床 應 用堵管處理1、腹腔容量不足：耐受差的患者，在腹腔欠充盈狀 態(tài)即出現(xiàn)腹痛、腹脹。給予鎮(zhèn)靜、止痛藥物，并 耐心與患者溝通配合治療，使腹腔灌注量至少在 2000ml以上；2、凝血塊、壞死組織堵塞：反復擠壓引流管或測溫 管處，利用負壓將堵塞物沖出；3、纖維蛋白凝結：一般會形成長條索狀物漂浮于引 流管內(nèi)。消毒后，將引流管拔出至引流管側孔處， 再還納腹腔。重復一兩次后，基

24、本都可以解決。常見并發(fā)癥 臨 床 應 用低蛋白血癥：首次HIPEC治療因腹膜通透性增加，會丟失多 量的蛋白。應加強營養(yǎng)支持。水電解質平衡失調(diào)：HIPEC過程中，患者體溫會升高0.5-1， 排汗較多。注意補充液體和電解質。 一般比正常補液增加500-1000ml。吻合口與HIPEC臨 床 應 用吻合口瘺：多因吻合不嚴密、局部供血不良、吻合口有張力或應 用吻合器失誤等所致，早期瘺概率1-5%。即使在治療 技術及理念都屬于頂尖的醫(yī)療中心，吻合口瘺的發(fā)生 也不可避免地保持在一定比例。大量臨床數(shù)據(jù)表明：HIPEC不增加吻合口瘺的幾率。建議： 1、吻合前抗生素液灌洗腸道； 2、持續(xù)胃腸減壓； 3、HIPEC后放完灌注液，避免化療藥物浸泡吻合口； 4、經(jīng)引流管灌入生理鹽水再次沖洗腹腔； 5、有結直腸吻合口的患者不超過三次，首次灌注