第03章--毒物在機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化課件

1、1.1.生物轉(zhuǎn)化的概念生物轉(zhuǎn)化的概念 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）是指外源化學(xué)物是指外源化學(xué)物 在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化而發(fā)生的一系列化學(xué)變化，產(chǎn)在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化而發(fā)生的一系列化學(xué)變化，產(chǎn) 生一些分解產(chǎn)物或衍生物的過(guò)程。生一些分解產(chǎn)物或衍生物的過(guò)程。 擔(dān)負(fù)生物轉(zhuǎn)化的器官主要是擔(dān)負(fù)生物轉(zhuǎn)化的器官主要是肝臟肝臟。其他器官如腎臟、。其他器官如腎臟、 小腸、肺臟和皮膚等的生物轉(zhuǎn)化能力明顯低于肝臟。小腸、肺臟和皮膚等的生物轉(zhuǎn)化能力明顯低于肝臟。 代謝物代謝物 (metabolites)是指生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。是指生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物。 解毒解毒(detoxification)(detox

2、ification) or 生物失活生物失活(biological (biological deactivation): deactivation): 大部分外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物毒性降低或消大部分外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物毒性降低或消失，易于排出體外。失，易于排出體外。 致死性合成致死性合成(metabolic activation(metabolic activation，metabolic metabolic toxication) or toxication) or 生物活化生物活化(biological activation)(biological activat

3、ion)： 部分外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象。部分外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象。代謝解毒：化學(xué)物代謝解毒：化學(xué)物( (毒性毒性) ) 中間產(chǎn)物中間產(chǎn)物( (低毒性或無(wú)毒性低毒性或無(wú)毒性) ) 產(chǎn)物產(chǎn)物( (無(wú)毒性無(wú)毒性) ) 代謝活化：化學(xué)物代謝活化：化學(xué)物( (無(wú)毒性無(wú)毒性) ) 活性中間產(chǎn)物活性中間產(chǎn)物( (毒性毒性) ) 產(chǎn)物產(chǎn)物( (無(wú)毒性無(wú)毒性) ) 2.2.外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程(1)(1) 第一相反應(yīng)（第一相反應(yīng)（phase biotransformationphase biotransformation） 相反應(yīng)相反應(yīng)(ph

4、ase I biotransformation)(phase I biotransformation)指經(jīng)過(guò)氧化、還原指經(jīng)過(guò)氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如-OH-OH、-NH-NH2 2、-SH-SH、-COOH-COOH等，水溶性增高并成為適合于等，水溶性增高并成為適合于相反應(yīng)的底物。相反應(yīng)的底物。氧化（氧化（oxidation） 還原（還原（reduction） 水解（水解（hydrolysis） 毒性毒性改變改變（升高或降低），極性（升高或降低），極性 類型類型 (2) (2) 第二相反應(yīng)（第二相反應(yīng)（phase b

5、iotransformationphase biotransformation） 類型類型：結(jié)合反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)（conjugation reaction ）水溶性水溶性,易排泄易排泄 相反應(yīng)相反應(yīng)(phase biotransformation )(phase biotransformation )指具有一指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子( (結(jié)合基團(tuán)結(jié)合基團(tuán)) )進(jìn)行化學(xué)結(jié)進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)合的反應(yīng)(conjugation)(conjugation)。內(nèi)源性輔因子需要經(jīng)生物合成來(lái)提。內(nèi)源性輔因子需要經(jīng)生物合成來(lái)提供。供。 除乙?；图谆Y(jié)合反應(yīng)外，其他

6、除乙酰基和甲基結(jié)合反應(yīng)外，其他相反應(yīng)都使外源化相反應(yīng)都使外源化學(xué)物的學(xué)物的水溶性水溶性顯著增加，顯著增加，促進(jìn)其排泄促進(jìn)其排泄。3.3.外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化結(jié)果外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化結(jié)果1 1）極性）極性 ，水溶性，水溶性，易排泄，易排泄2 2）毒性）毒性，代謝物毒性低于母體化合物，代謝物毒性低于母體化合物3 3）有些代謝產(chǎn)物毒性）有些代謝產(chǎn)物毒性 eg: eg:對(duì)硫磷對(duì)硫磷 對(duì)氧磷對(duì)氧磷 13 13mg/kg 3.5 3.5mg/kg 致癌物的活化：致癌物的活化：大多數(shù)致癌物本身并不致癌，但在大多數(shù)致癌物本身并不致癌，但在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成的中間代謝物往往具有致癌作用。生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成的中間

7、代謝物往往具有致癌作用。4 4）有些外源化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)不被代謝）有些外源化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)不被代謝4.4.外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的第外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的第相反應(yīng)類型相反應(yīng)類型5.5.外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的第外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的第相反應(yīng)類型相反應(yīng)類型 終毒物終毒物(ultimate toxicant) 是指外源化學(xué)物可直接與內(nèi)源性靶分子反應(yīng)并造成機(jī)體損害時(shí)的化學(xué)形態(tài)。終毒物是外源化學(xué)物引起毒作用的關(guān)鍵。6.6.外源化學(xué)物代謝活化產(chǎn)物外源化學(xué)物代謝活化產(chǎn)物終毒物終毒物一、外源化學(xué)物本身就是終毒物一、外源化學(xué)物本身就是終毒物，如強(qiáng)酸，強(qiáng)堿，尼古丁， 氨基糖苷類，環(huán)氧乙烷，異氰酸甲酯，重金屬離子， 氰化氫，一氧

8、化碳和蛇毒等。二、外源化學(xué)物本身相對(duì)無(wú)毒性二、外源化學(xué)物本身相對(duì)無(wú)毒性，經(jīng)體內(nèi)的代謝活化后， 毒性增強(qiáng)，轉(zhuǎn)為終毒物（親電子劑、自由基、親核劑、 氧化還原產(chǎn)物）。三、外源化學(xué)物經(jīng)某種代謝過(guò)程激發(fā)了內(nèi)源性毒物的產(chǎn)生三、外源化學(xué)物經(jīng)某種代謝過(guò)程激發(fā)了內(nèi)源性毒物的產(chǎn)生， 如氧自由基爆發(fā)，脂質(zhì)過(guò)氧化物大量蓄積等。 生物解毒生物解毒又稱代謝解毒代謝解毒(metabolic detoxification)，是指外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化形成毒性低而易于排泄的代謝產(chǎn)物。 生物轉(zhuǎn)化對(duì)大部分外源化學(xué)物起代謝解毒代謝解毒作用，因此一般將催化生物轉(zhuǎn)化相反應(yīng)和相反應(yīng)得酶統(tǒng)稱為解毒酶類解毒酶類(detoxification e

9、nzymes)。 對(duì)某些化學(xué)物來(lái)說(shuō)，解毒代謝可與活化代謝競(jìng)爭(zhēng)。解毒可通過(guò)多種途徑進(jìn)行，依賴于毒物的化學(xué)性質(zhì)。 7. 7. 生物解毒生物解毒(1) 無(wú)功能基團(tuán)毒物的解毒 (2) 親電子劑的解毒 (3) 自由基的解毒 (4) 親核劑的解毒 (5) 蛋白毒素的解毒 胞內(nèi)或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中發(fā)現(xiàn)的幾種毒素(如a，-環(huán)蛇毒素，永良部海蛇毒素(erabutoxin)，磷酯酶)中含有分子內(nèi)二硫鍵，這些二硫鍵是其保持活性必不可少的。硫氧化還原蛋白(thioredoxin)可使上述幾種蛋白失活。硫氧化還原蛋白是一種可還原必需二硫鍵的內(nèi)源性二巰基蛋白。 (1)(1)外源化學(xué)物的代謝

10、可能涉及連續(xù)的步驟。外源化學(xué)物的代謝可能涉及連續(xù)的步驟。相反應(yīng)之后可接著進(jìn)行一種或幾種相反應(yīng)。而且，外源化學(xué)物可能經(jīng)歷幾種相反應(yīng)，也可以發(fā)生循環(huán)的代謝方式或可逆的代謝方式，在進(jìn)一步的代謝轉(zhuǎn)化中，可能將解毒產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成毒性產(chǎn)物。 (2)(2)很多外源化學(xué)物可有多種可能的代謝途徑，產(chǎn)生多種生物很多外源化學(xué)物可有多種可能的代謝途徑，產(chǎn)生多種生物學(xué)活性不同的代謝產(chǎn)物。學(xué)活性不同的代謝產(chǎn)物。在這些途徑之間、代謝解毒和代謝活化之間的平衡和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)于外源化學(xué)物的毒性有重要的意義?；钚灾虚g代謝產(chǎn)物不穩(wěn)定，所以在其產(chǎn)生部位附近的生物大分子就成了活性中間代謝產(chǎn)物毒作用的靶。由于肝細(xì)胞是體內(nèi)主要的代謝器官，所以肝臟成為

11、許多外源化學(xué)物的靶器官。外源化學(xué)物被代謝活化速度與代謝解毒速度之間的平衡就左右著受損害的組織部位和強(qiáng)度。 8. 8. 外源化學(xué)物的代謝活化和代謝解毒外源化學(xué)物的代謝活化和代謝解毒 (3)(3)外源化學(xué)物的代謝可能是解毒，也可能是活化。外源化學(xué)物的代謝可能是解毒，也可能是活化。代謝活化可涉及幾個(gè)不同的生物轉(zhuǎn)化酶，可涉及I相反應(yīng)或相反應(yīng)，并可需要幾個(gè)組織的配合或轉(zhuǎn)運(yùn)到特定部位再進(jìn)行代謝，甚至包含腸道菌群的生物轉(zhuǎn)化。如腸道菌群催化的硝基還原對(duì)某些硝基芳香化學(xué)物的毒性起重要的作用。 (4)(4)某些外源化學(xué)物的代謝過(guò)程中自身并不轉(zhuǎn)變成活性代謝某些外源化學(xué)物的代謝過(guò)程中自身并不轉(zhuǎn)變成活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)物，但

12、伴有氧化應(yīng)激，生成具有細(xì)胞毒性的超氧陰離子、過(guò)氫氧自由基、過(guò)氧化氫、羥自由基，如醌的一電子還原等。氧化應(yīng)激是某些外來(lái)化學(xué)物毒作用的重要機(jī)制。 (5) (5)機(jī)體對(duì)外來(lái)化學(xué)物的代謝能力是有限度的。機(jī)體對(duì)外來(lái)化學(xué)物的代謝能力是有限度的。并且其代謝反應(yīng)的速率也可以改變，這可能由于涉及輔因子(如NADPH)和輔底物(如GSH，PAPS，O2)的供應(yīng)、在特定組織中酶的濃度、與其他底物(可能為內(nèi)源性底物)的競(jìng)爭(zhēng)等。當(dāng)外源化學(xué)物的一種代謝途徑的飽和及代謝速率的改變可影響代謝產(chǎn)物在組織中的濃度及化學(xué)物原型和代謝產(chǎn)物的半衰期，也可引起中間代謝產(chǎn)物的蓄積，并影響其毒性作用。例如，對(duì)乙酰氨基酚(acetaminop

13、hen，撲熱息痛)的過(guò)氧化物酶依賴性共氧化反應(yīng)和經(jīng)P-450催化脫氫的活化代謝產(chǎn)物的解毒是依賴GST催化的GSH結(jié)合反應(yīng)。 毒物代謝酶的毒物代謝酶的分布分布： 肝臟肝臟：毒物代謝的主要器官：毒物代謝的主要器官 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體微粒體）或脂質(zhì)的可溶部分（）或脂質(zhì)的可溶部分（胞漿胞漿） 肝藥酶肝藥酶（肝臟微粒體細(xì)胞色素（肝臟微粒體細(xì)胞色素P450P450酶系統(tǒng)）酶系統(tǒng)） 毒物代謝的主要承擔(dān)者毒物代謝的主要承擔(dān)者 毒物代謝酶的毒物代謝酶的特點(diǎn)特點(diǎn)： 特異性低；特異性低； 具有個(gè)體差異；具有個(gè)體差異； 具有多種功能；具有多種功能； 可以被誘導(dǎo)或抑制?？梢员徽T導(dǎo)或抑制。毒物代謝酶毒物代謝酶外源化學(xué)物

14、代謝酶的誘導(dǎo)外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo) 誘導(dǎo)誘導(dǎo)(induction)指有些外源化學(xué)物可使某些代謝過(guò)程催化指有些外源化學(xué)物可使某些代謝過(guò)程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強(qiáng)。能引起酶誘導(dǎo)酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強(qiáng)。能引起酶誘導(dǎo)的物質(zhì)稱為的物質(zhì)稱為誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑(inducer)。 P-450 P-450系的誘導(dǎo)劑有系的誘導(dǎo)劑有5 5類：類： 巴比妥類；巴比妥類；多環(huán)芳烴類；多環(huán)芳烴類；醇酮醇酮 甾類；甾類；氯貝特氯貝特( (安妥明安妥明) )類過(guò)氧化物酶體誘導(dǎo)劑類過(guò)氧化物酶體誘導(dǎo)劑 誘導(dǎo)劑的影響：誘導(dǎo)劑的影響：(1)(1)若僅經(jīng)若僅經(jīng)一個(gè)途徑一個(gè)途徑代謝，誘導(dǎo)可增加其代謝速率。若

15、經(jīng)代代謝，誘導(dǎo)可增加其代謝速率。若經(jīng)代謝解毒，誘導(dǎo)可降低毒性。謝解毒，誘導(dǎo)可降低毒性。 (2)(2)若經(jīng)若經(jīng)幾個(gè)途徑幾個(gè)途徑代謝，而僅有一個(gè)途徑被誘導(dǎo)，誘導(dǎo)可改代謝，而僅有一個(gè)途徑被誘導(dǎo)，誘導(dǎo)可改變這些代謝途徑間的平衡，增強(qiáng)或降低毒性。變這些代謝途徑間的平衡，增強(qiáng)或降低毒性。(3)(3)如被誘導(dǎo)的同工酶如被誘導(dǎo)的同工酶不涉及不涉及某化學(xué)物的某化學(xué)物的代謝代謝，則誘導(dǎo)不影，則誘導(dǎo)不影響該化學(xué)物的代謝。響該化學(xué)物的代謝。(4)(4)誘導(dǎo)還誘導(dǎo)還可改變可改變酶促反應(yīng)的酶促反應(yīng)的立體化學(xué)特異性立體化學(xué)特異性。 外源化學(xué)物代謝酶的抑制外源化學(xué)物代謝酶的抑制抑制類型抑制類型(1)(1)可逆或不可逆性結(jié)合可

16、逆或不可逆性結(jié)合; (2); (2)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制; ;(3)(3)減少酶的合成減少酶的合成; (4); (4)破壞酶破壞酶; ;(5)(5)變構(gòu)作用變構(gòu)作用; (6); (6)缺乏輔因子缺乏輔因子. . eg: 許多藥物能對(duì)肝微粒體中酶產(chǎn)生抑制作用，從而使許多藥物能對(duì)肝微粒體中酶產(chǎn)生抑制作用，從而使 其他藥物代謝減慢，導(dǎo)致藥理活性及毒副作用增加。其他藥物代謝減慢，導(dǎo)致藥理活性及毒副作用增加。 酶抑制劑：西咪替丁、酮康唑、口服避孕藥等。酶抑制劑：西咪替丁、酮康唑、口服避孕藥等。 （1）遺傳生理因素）遺傳生理因素有動(dòng)物的有動(dòng)物的物種、性別、年齡物種、性別、年齡等。等。 （2）代謝是化學(xué)物毒作用的決定因素。）代謝是化學(xué)物毒作用的決定因素。常體現(xiàn)在代謝常體現(xiàn)在代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差異上，酶的種類、數(shù)