液體除菌過濾器完整性測試課件

1、Celebrating over 65 Yearsof Connecting People, Science and RegulationSMSterilizing Filtration of LiquidsTechnical Report No. 26 (2008 Revision)完整性測試完整性測試 第第7.0節(jié)節(jié)液體的除菌過濾液體的除菌過濾Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 27.0 完整性測試完整性測試 內(nèi)容內(nèi)容7.1完整性測試結(jié)果和細菌截留之間的關系完整性測試結(jié)果和細菌截留之間的關系7.1.1驗證測試驗證測試7

2、.1.2生產(chǎn)用過濾器的完整性測試生產(chǎn)用過濾器的完整性測試7.1.3濾出液無菌保證濾出液無菌保證7.2 產(chǎn)品濕潤完整性測試產(chǎn)品濕潤完整性測試7.2.1產(chǎn)品濕潤起泡點測試產(chǎn)品濕潤起泡點測試7.2.1.1 起泡點值分析法起泡點值分析法 7.2.1.2 起泡點統(tǒng)計法起泡點統(tǒng)計法7.2.2產(chǎn)品濕潤擴散流產(chǎn)品濕潤擴散流/順流測試順流測試 7.3完整性測試自動儀器完整性測試自動儀器Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 37.0 完整性測試完整性測試 內(nèi)容內(nèi)容7.4 大濾殼多筒過濾器的完整性測試大濾殼多筒過濾器的完整性測試7.5 完整性測試

3、設備的確認完整性測試設備的確認7.6 什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整性測什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整性測試試7.6.1連續(xù)過濾連續(xù)過濾7.6.2 使用前完整性測試的考慮因素使用前完整性測試的考慮因素7.6.3 過濾后完整性測試的考慮因素過濾后完整性測試的考慮因素7.7失敗分析失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題發(fā)現(xiàn)并解決問題7.7.1 不充分濕潤的失敗分析不充分濕潤的失敗分析Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 4過濾器的結(jié)構過濾器的結(jié)構不規(guī)則形狀的孔不規(guī)則形狀的孔 有效的孔徑由截留決定有效的孔徑由截留決定 0.2 m 過濾器的表面0

4、.2 m 過濾器的截面Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 5 頂端和截面頂端和截面用每平方厘米用每平方厘米5 x 108 cfu B. diminuta 挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)0.2 m 級的膜，這是膜的頂面和頂級的膜，這是膜的頂面和頂端端20 m橫截面。橫截面。20m用細菌挑戰(zhàn)用細菌挑戰(zhàn)0.2 m 膜膜* 通常膜的厚度是通常膜的厚度是160 m綠色圓圈標注的是綠色圓圈標注的是B. diminuta 細胞細胞* Osumi et al., PDA J. Pharma. Sci. & Technol., v. 50: pp. 30

5、-34, (1996)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 67.0完整性測試完整性測試過濾器完整性測試的目標過濾器完整性測試的目標細菌截留測試是破壞性的w不能用于鑒別生產(chǎn)中使用的過濾器完整性測試是非破壞性的物理性測試可以用于預測細菌截留的效果w發(fā)現(xiàn)影響濾出液無菌性的缺陷 并非僅僅 “發(fā)現(xiàn)過較大濾孔”w確認過濾器等同于供應商在標準條件下驗證了細菌截留性能的過濾器。 過濾器廠商通過對過濾器就進行細菌挑戰(zhàn)，基于一系列測試數(shù)值為每個型號的過濾器設置物理測試要求。w確認膜類似于在過程相關條件下經(jīng)過了細菌截流驗證的膜。Copyrigh

6、t 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 7什么是膜的完整性什么是膜的完整性?完整的膜不完整的膜上游的污染物大于膜孔 下游存在污染物下游沒有污染物缺陷允許上游的污染物穿透Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 87.0 完整性測試完整性測試過濾器完整性測試的原理過濾器完整性測試的原理在一系列壓力值下評估濕潤過濾膜的氣流特性膜上所有的孔必須充分沾濕。氣體在較低壓力下引入膜的上游。毛細管力阻止液體離開孔。氣體溶入液體，在濕的膜上擴散開。氣體在下游釋放 通常在大氣壓下Copyrigh

7、t 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 97.0 完整性測試完整性測試過濾器完整性測試的原理過濾器完整性測試的原理由于上游的氣體壓力增加， 擴散速度增加在增加的上游氣體壓力下，較大濾孔克服了毛細管力, w液體從較大濾孔中排出w敞開的孔允許大的氣體流通過 大的氣體流 擴散流 擴散流和大的氣體流理論將在附錄A中進一步討論。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 10Figure 7.0-1 氣體在濕潤濾膜上擴散氣體在濕潤濾膜上擴散圖7.0-1 顯示了氣體在低壓下擴散漫過濕潤濾膜的

8、孔，而液體在毛細管力的作用下留在孔里, 允許“擴散流”通過Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 11圖圖 7.0-2 濕潤濾膜的起泡點濕潤濾膜的起泡點圖 7.0-2 顯示了氣流在較高壓力下穿過濕潤濾膜的孔，液體被擠出較大濾孔，允許“大的氣流”通過。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 12圖圖 7.0-3 膜特性曲線圖膜特性曲線圖測量氣體在壓力作用下的運動情況測量氣體在壓力作用下的運動情況被測量的氣流穿過的濕潤濾膜的孔徑和分布都一樣，只是測量區(qū)域不同。被測

9、量的氣流穿過的濕潤濾膜的孔徑和分布都一樣，只是測量區(qū)域不同。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 13圖圖 7.0-3膜特性曲線圖膜特性曲線圖上游低壓線性部分上游低壓線性部分氣體擴散穿過濕潤濾膜孔里的液體“擴散流” 隨著壓力的增加，氣流不再呈線性關隨著壓力的增加，氣流不再呈線性關系系 從單純的擴散流轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟮臍饬骱蛿U散流混合體“起泡點區(qū)”曲線圖的三個特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎：曲線圖的三個特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎：024681012141618202500300035004000Pr e s s u r e

10、 (m b ar )Flo w (m l/m in )Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cm EFA)142 mm disc (100 cm EFA)Increasing PressureIncreasing Flowrate (mil/min)1 2 3Continued next slideCopyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 14圖圖7.0-3膜特性曲線圖膜特性曲線圖在在“起泡點區(qū)起泡點區(qū)”以上，在高壓作用下又以上，在高壓作用下又

11、變成線性相關了變成線性相關了 大部分氣流是因為自由流動的氣體穿過了敞開的膜孔。小部分氣流是因為氣體擴散穿過依舊濕的膜孔。曲線圖的三個特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎：曲線圖的三個特征部分是膜過濾器完整性測試的基礎：024681012141618202500300035004000Pr e s s u r e (m b ar )Flo w (m l/m in )Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cm EFA)142 mm disc (100 cm EFA)Increasing PressureIncrea

12、sing Flowrate (mil/min)1 2 3Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 15氣流決定完整性氣流決定完整性完整的膜完整的膜 液體打濕的液體打濕的不完整的膜不完整的膜 液體打濕的液體打濕的使氣體壓力使氣體壓力 低于低于 起泡點區(qū)起泡點區(qū)氣體壓力使液體離開較較大濾孔或缺陷處大量氣流穿過膜大量氣流穿過膜液體停留在膜孔中，氣體溶解于液體中并擴散 少量氣流穿過膜少量氣流穿過膜P使氣體壓力使氣體壓力位于或大于位于或大于 起泡點區(qū)起泡點區(qū)PCopyright 2008 Parenteral Drug Associati

13、on, Inc. Page 167.1 完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系物理完整性測試只有物理完整性測試只有 與過濾器截留特性結(jié)合起來才有意義細菌截留驗證需要細菌截留驗證需要 進行細菌挑戰(zhàn)試驗來檢驗細菌的通過情況細菌截留不能在生產(chǎn)用過濾器上進行細菌截留不能在生產(chǎn)用過濾器上進行 在實驗室里把它和非破壞性的物理完整性測試聯(lián)系起來。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 177.1完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系截留能力通過以下手段評估截留能力通過以下手段評估 在標準測試條件下

14、挑戰(zhàn)一個比一個更“緊實”的膜樣品 分析細菌通過的結(jié)果觀察到的截留典型觀察到的截留典型 辨認沒有細菌穿過情況下的物理測試值 聯(lián)系濾出液無菌性建立完整性測試要求。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 18圖圖7.1-1 氣流特征數(shù)值和濾出液無菌性氣流特征數(shù)值和濾出液無菌性 使用只有孔徑分布不同的一系列過濾器比較氣流特征數(shù)使用只有孔徑分布不同的一系列過濾器比較氣流特征數(shù)值和的濾出液無菌性的關系值和的濾出液無菌性的關系 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 19用

15、于證實除菌級過濾器完整性的典型非破壞用于證實除菌級過濾器完整性的典型非破壞性測試性測試: 起泡點測試 擴散流/順流測試 壓力保持 /衰減測試擴散流/順流變化測試 用于親水和疏水膜過濾器都可以。用于親水和疏水膜過濾器都可以。可以人工實施，或使用完整性測試自動工具可以人工實施，或使用完整性測試自動工具進行。進行。7.1完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 20起泡點測試起泡點測試 與膜上最大孔的有效直徑相關與膜上最大孔的有效直徑相關 截留作用的首要決定因素截留作用還決定

16、于膜厚度 + 孔扭曲度 + 吸附作用, 不能由起泡點直接決定 “起泡點起泡點”壓力的精確度隨著過濾面積的增加而壓力的精確度隨著過濾面積的增加而減小減小 根據(jù)觀察到的突增大氣流處的壓力來主觀決定 最好應用于較小面積膜過濾器清晰的 “起泡點” 壓力可能被“起泡點區(qū)”的高度擴散氣流弄得模糊。7.1完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 217.1完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系擴散流擴散流/順流測試順流測試 擴散本身與孔的大小沒有直接關系擴散本身

17、與孔的大小沒有直接關系 反映總的多孔性和膜的厚度。提供了以下量化的工具：提供了以下量化的工具： 建立最大氣流限制 制定的測試壓力小于最小起泡點值w由過濾器廠商建立細菌挑戰(zhàn)研究和長期以來令人滿意的使用效果細菌挑戰(zhàn)研究和長期以來令人滿意的使用效果 基于實驗建立了可靠的聯(lián)系 應用于較大面積膜過濾器最適宜小面積膜過濾器顯示低擴散流量Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 22多點測試多點測試繪制氣流圖繪制氣流圖 從低壓下的擴散 到壓力增加后的起泡點區(qū)結(jié)合了起泡點和單點擴散流結(jié)合了起泡點和單點擴散流/順流完整性測試的順流完整性測試的優(yōu)點

18、優(yōu)點 顯示了孔徑的分布 對于小面積膜過濾器來說由于較低的擴散流/順流而受到限制。024681012141618202500300035004000Pre s s ure (m bar)Flow (m l/m in)Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cm EFA)142 mm disc (100 cm EFA)Increasing PressureIncreasing Flowrate (mil/min)7.1 完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系完整性測試結(jié)果和細菌截留的關系Copyright 2008 Par

19、enteral Drug Association, Inc. Page 237.1.1驗證測試驗證測試驗證建立了完整性測試方法驗證建立了完整性測試方法/數(shù)值和細菌截留之數(shù)值和細菌截留之間的關系。間的關系。生產(chǎn)用過濾器單點完整性要求的基礎生產(chǎn)用過濾器單點完整性要求的基礎 起泡點 擴散流 / 順流 壓力保持 / 衰減 多點擴散流多點擴散流/順流測試顯示順流測試顯示 擴散流/順流曲線的斜度 起泡點轉(zhuǎn)變區(qū) 不同的液體情況下的變化 過濾器廠商建立單點測試要求時使用Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 247.1.2 生產(chǎn)用過濾器的完整

20、性測試生產(chǎn)用過濾器的完整性測試 要得到可靠的結(jié)果，選擇測試的方法應基于要得到可靠的結(jié)果，選擇測試的方法應基于 過濾器的性質(zhì)，產(chǎn)品以及過程條件 公認的測試包括公認的測試包括起泡點 (單點)擴散流 / 順流 (單點)壓力保持 / 衰減 (單點)多點測試(擴散流 / 順流 + 起泡點) 每一種都有長處和限制每一種都有長處和限制 根據(jù)特定的條件來評估 附錄附錄B包含更多關于過濾器完整性測試方法的討論。包含更多關于過濾器完整性測試方法的討論。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 25除菌過濾器的完整性測試是無菌性保證的基本要除菌過濾器

21、的完整性測試是無菌性保證的基本要素素 但是僅靠完整性測試本身并不足以確保無菌。另外兩個因素必須到位另外兩個因素必須到位: 生產(chǎn)控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)過濾器廠商用它來確保膜和成品過濾器的質(zhì)量和一致性。特定產(chǎn)品的細菌截留研究證明由產(chǎn)品、過程條件和除菌級過濾器組成的特定組合能達到細菌挑戰(zhàn)測試的要求。7.1.3 濾出液的無菌性保證濾出液的無菌性保證Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 267.1.3 濾出液的無菌保證濾出液的無菌保證一旦這三個因素到位一旦這三個因素到位1. 完整性測試與細菌截留相聯(lián)系2. 過濾器生產(chǎn)控制和QA系統(tǒng)3. 特

22、定產(chǎn)品細菌截留驗證研究完整性測試的限制被最小化完整性測試的限制被最小化 前面提到的任何完整性測試都可以在適當情況下使用。 過濾器廠商和使用者應確保所有的因素都到位并將持續(xù)過濾器廠商和使用者應確保所有的因素都到位并將持續(xù)保持到位。保持到位。 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 27使用一種恰當?shù)臐駶櫫黧w是取得持續(xù)而精確的合格使用一種恰當?shù)臐駶櫫黧w是取得持續(xù)而精確的合格/失失敗完整性測試數(shù)值的關鍵敗完整性測試數(shù)值的關鍵 通常來說使用過濾器廠商推薦的液體。 例如水或規(guī)定的酒精:水混合物。有些情況下，用產(chǎn)品作為濕潤流體可能是更恰當

23、的有些情況下，用產(chǎn)品作為濕潤流體可能是更恰當?shù)?必須對照參照液的數(shù)值來決定適當?shù)臏y試參數(shù)和要求。 與細菌截留建立間接的關聯(lián)。7.2 產(chǎn)品濕潤完整性測試產(chǎn)品濕潤完整性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 28“產(chǎn)品濕潤產(chǎn)品濕潤” 指一種溶劑，不是水，也不是一種指一種溶劑，不是水，也不是一種產(chǎn)品或過程流體產(chǎn)品或過程流體“產(chǎn)品濕潤產(chǎn)品濕潤”測試的結(jié)果不同是因為測試的結(jié)果不同是因為:濕潤流體的表面張力 也指濕潤液體的粘性在擴散流/順流的情況下 測試氣體的溶解性 測試氣體的擴散能力(擴散率). 7.2 產(chǎn)品濕潤完整性測試產(chǎn)品濕潤完

24、整性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 29驗證驗證 “產(chǎn)品濕潤產(chǎn)品濕潤”完整性測試數(shù)值完整性測試數(shù)值1. 執(zhí)行最初研究執(zhí)行最初研究2. 取得持續(xù)的產(chǎn)品屬性數(shù)據(jù)取得持續(xù)的產(chǎn)品屬性數(shù)據(jù) 定期測量產(chǎn)品表面張力 與一種已確立的標準相比較 定期測量起泡點值 避免過程流體與濕潤流體相混合。 產(chǎn)品殘余或流體之間的反應可能會妨礙徹底而穩(wěn)定地濕潤過濾膜。 7.2 產(chǎn)品濕潤完整性測試產(chǎn)品濕潤完整性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 30決定多個批次過濾器樣品的起

25、泡點值決定多個批次過濾器樣品的起泡點值 用參考流體濕潤 用測試產(chǎn)品濕潤起泡點值受以下影響起泡點值受以下影響 濕潤流體的表面張力 濕潤流體的溫度 還有濕潤流體的粘性表面活性劑的吸附性建立起泡點說明的兩個方法建議建立起泡點說明的兩個方法建議7.2.1產(chǎn)品濕潤起泡點測試產(chǎn)品濕潤起泡點測試關于起泡點測試的更多討論見附錄附錄B Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 31選擇多個濾膜樣品選擇多個濾膜樣品 起泡點值與膜上最大的那部分孔相關。 可以使用濾盤把膜盤放入適當?shù)墓潭ㄆ靼涯けP放入適當?shù)墓潭ㄆ饔脺y試流體沖洗用測試流體沖洗 水或產(chǎn)品為每

26、個盤上的盤進行起泡點試驗為每個盤上的盤進行起泡點試驗去掉濕潤流體去掉濕潤流體 把膜弄干或用產(chǎn)品重新濕潤或沖洗（如果易混合的話）膜。執(zhí)行產(chǎn)品濕潤起泡點測試執(zhí)行產(chǎn)品濕潤起泡點測試7.2.1.1 起泡點值的得出方法起泡點值的得出方法結(jié)果用于計算結(jié)果用于計算product-wet起泡點限值起泡點限值Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 32使用下面的公式計算產(chǎn)品濕潤膜的起泡點限值使用下面的公式計算產(chǎn)品濕潤膜的起泡點限值:把產(chǎn)品濕潤起泡點數(shù)據(jù)和最小水濕潤測試限值相聯(lián)系把產(chǎn)品濕潤起泡點數(shù)據(jù)和最小水濕潤測試限值相聯(lián)系(等式1)其中:PBP

27、min = 最小產(chǎn)品濕潤起泡點 (經(jīng)過驗證的最小產(chǎn)品濕潤起泡點)WBPmin = 最小水濕潤起泡點 (細菌截流測試過濾器的最小水濕潤起泡點)PBPavg = 平均產(chǎn)品濕潤起泡點WBPavg = 平均水濕潤起泡點 7.2.1.1起泡點值的得出方法起泡點值的得出方法Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 337.2.1.2 起泡點值的統(tǒng)計方法起泡點值的統(tǒng)計方法計算改正后的產(chǎn)品濕潤起泡點計算改正后的產(chǎn)品濕潤起泡點 用于生產(chǎn)中產(chǎn)品過濾的較低可接受起泡點 包括在產(chǎn)品濕潤起泡點測量基礎上估計的標準偏差 應提供合理依據(jù) 指出產(chǎn)品濕潤起泡點值

28、由于以下原因有差異指出產(chǎn)品濕潤起泡點值由于以下原因有差異 測量差異 過濾器之間以及不同批次過濾器之間的差異 產(chǎn)品批次之間的差異使用學生們常用的使用學生們常用的T-分布法。分布法。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 34統(tǒng)計方法公式統(tǒng)計方法公式:(等式 1a)其中： CPBP = 改正后的產(chǎn)品濕潤起泡點 (生產(chǎn)過濾器使用的起泡點限值)PBPmin = 最小產(chǎn)品濕潤起泡點 (經(jīng)驗證的最小產(chǎn)品濕潤起泡點)t ,df = t 表中的t值 (與alpha的置信水以及自由度有關)s = 標準偏差Appendix C contains

29、a corrected product-wetted bubble point example.7.2.1.2 起泡點值的統(tǒng)計方法起泡點值的統(tǒng)計方法Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 35兩步法兩步法:決定產(chǎn)品濕潤測試的壓力決定產(chǎn)品濕潤測試的壓力 和產(chǎn)品濕潤起泡點的方法相同 結(jié)果取決于流體和膜之間的相互作用 2. 決定產(chǎn)品的擴散流決定產(chǎn)品的擴散流/順流速度，與參考濕潤流體相對順流速度，與參考濕潤流體相對比。比。7.2.2 產(chǎn)品濕潤擴散流產(chǎn)品濕潤擴散流/順流測試順流測試Copyright 2008 Parenteral Dr

30、ug Association, Inc. Page 36測試壓力公式測試壓力公式:其中:TPPW = 測試壓力, 產(chǎn)品濕潤 (因表面張力而不同)MTPWW = 廠商測試壓力，水濕潤 (或其他測試溶劑, 見附錄附錄B)PBPavg = 平均產(chǎn)品濕潤起泡點WBPavg = 平均水濕潤起泡點等式 27.2.2 產(chǎn)品濕潤擴散流產(chǎn)品濕潤擴散流/順流測試順流測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 37過濾組件要重復進行幾次水濕潤測試過濾組件要重復進行幾次水濕潤測試如果能精確地決定氣流，可以使用小規(guī)模的裝置采用過濾器廠商規(guī)定的壓力弄干過

31、濾組件，用產(chǎn)品重新濕潤弄干過濾組件，用產(chǎn)品重新濕潤(或沖洗或沖洗)重復進行幾次產(chǎn)品濕潤擴散流重復進行幾次產(chǎn)品濕潤擴散流/順流測試順流測試適當時使用調(diào)整過的測試壓力使用下面的公式計算擴散流使用下面的公式計算擴散流/順流測試限值順流測試限值:7.2.2 產(chǎn)品濕潤擴散流產(chǎn)品濕潤擴散流/順流測試順流測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 38擴散擴散 / 順流公式順流公式:(等式 3)其中:DFL pw = 產(chǎn)品濕潤擴散流/順流限值DFL ww = 水濕潤擴散流/順流限值DFP w =產(chǎn)品濕潤擴散流/順流DF ww =水濕潤擴散流

32、/順流7.2.2 產(chǎn)品濕潤擴散流產(chǎn)品濕潤擴散流/順流測試順流測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 39擴散流擴散流/順流測試壓力順流測試壓力 (和起泡點和起泡點) 受以下影響受以下影響: 濕潤流體和過濾膜之間的相互作用 表面張力，溫度和接觸濕潤角度擴散流擴散流/順流限值受以下影響順流限值受以下影響: 測試氣體在濕潤流體中的溶解性 穿過濕潤流體的擴散率 不受流體與過濾器之間相互作用的影響可以使用一個可以使用一個 (或更多或更多)過濾器決定流量過濾器決定流量 測試結(jié)果的差異可以通過重復幾次地將一個（或更多）過濾器用參考流體(

33、如水）濕潤后測試，接著重復幾次地將相同的過濾器用產(chǎn)品濕潤后測試，取平均值。7.2.2 產(chǎn)品濕潤擴散流產(chǎn)品濕潤擴散流/順流測試順流測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 407.3 完整性測試自動儀器完整性測試自動儀器人工完整性測試需要下游的操作人工完整性測試需要下游的操作 可能影響下游系統(tǒng)的無菌性自動完整性測試裝置從過濾器的上游自動完整性測試裝置從過濾器的上游(非無菌非無菌)開始執(zhí)行開始執(zhí)行完整性測試完整性測試 確保無菌性在測試過程中不受影響自動儀器必須經(jīng)過確認自動儀器必須經(jīng)過確認w包括硬件和軟件 (Section 7.5

34、)向儀器廠商索要向儀器廠商索要 w文件w關于確認的信息Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 41相比人工測試的優(yōu)點相比人工測試的優(yōu)點:敏感度更高 w壓力傳感器，流量表操作人員可變性最小化結(jié)果的重復性更高測試結(jié)果可打印存檔軟件安全性好確保系統(tǒng)無菌 w只接觸上游7.3 完整性測試自動儀器完整性測試自動儀器Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 427.4大濾殼多筒過濾器的完整性測試大濾殼多筒過濾器的完整性測試無論擴散流無論擴散流/順流測試和起泡點測試都可以用于順

35、流測試和起泡點測試都可以用于測試小型的或大型的過濾器。測試小型的或大型的過濾器。 對于大型過濾組件對于大型過濾組件30” 過濾器或多個濾筒擴散流的積累增加可能會減小完整性測試的實際有效性。對于這些情況的各種解決辦法改裝系統(tǒng)，改變測試要求 基于風險評估征求過濾器廠商的建議Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 437.4大濾殼多筒過濾器的完整性測試大濾殼多筒過濾器的完整性測試需要考慮的各點需要考慮的各點 起泡點測試起泡點測試 當接近最小起泡點壓力時，總積累氣流可能會掩蓋某個單個邊緣不完整模塊的起泡點轉(zhuǎn)化。 整個組件的明顯起泡點可

36、能比最低起泡點濾筒的起泡點高，有可能導致氣流的不通過，從而不能檢查出不完整過濾器。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 447.4大濾殼多筒過濾器的完整性測試大濾殼多筒過濾器的完整性測試需要考慮的各點需要考慮的各點擴散擴散 / 順流測試順流測試 總積累氣流在規(guī)定測試壓力下同樣可能掩蓋某個單個不完整過濾器的氣流的增加。 總擴散流可能低于用單個模塊最大擴散流限值乘以組件中模塊的個數(shù)得到的限值（線性倍增限值). 這有可能導致氣流的不通過從而不能檢查出不完整過濾器。 Copyright 2008 Parenteral Drug As

37、sociation, Inc. Page 457.4大濾殼多筒過濾器的完整性測試大濾殼多筒過濾器的完整性測試一個辦法是得出一個低于線性倍增限值的組件特定值一個辦法是得出一個低于線性倍增限值的組件特定值 線性限值 = 單個模塊限值 x n個模塊 非線性限值 = 線性限值 安全限度減少氣流不通過的風險 由于整體組件的掩蓋作用不能檢查出位于邊緣的不完整模塊。為使該方法更具合理性，應進行風險評估為使該方法更具合理性，應進行風險評估 非線性限值可能增加失敗的風險如果組件的擴散氣流超過了修正后的限值，可以測試單個的過濾器來證實完整性Copyright 2008 Parenteral Drug Associ

38、ation, Inc. Page 467.5 完整性測試設備的確認完整性測試設備的確認與其他測試設備的確認類似。與其他測試設備的確認類似。涉及確認和設備開發(fā)文件涉及確認和設備開發(fā)文件由設備廠商建立 文件為過濾器使用者確認文件包的一部分操作確認操作確認 (OQ)應覆蓋設備的主要功能可以不覆蓋所有的功能和構造組合。 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 477.5完整性測試設備的確認完整性測試設備的確認風險評估應包括風險評估應包括檢查設備主要功能的步驟檢查錯誤的條件和信息數(shù)據(jù)的控制: 正確的數(shù)據(jù)輸入和輸出，避免錯誤輸入 測量本身

39、的確認精確度和限值測量壓力和測量壓力和/或氣流的完整性測試設備應該或氣流的完整性測試設備應該 用相關的校準標準校準 根據(jù)當?shù)胤ㄒ?guī)建立記錄 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 487.5完整性測試設備的確認完整性測試設備的確認典型的確認活動典型的確認活動:方案評估測試參數(shù)，測試方法為裝置和測試制定方案裝置敏感性評估裝置啟動裝置校準 執(zhí)行完整性測試w起泡點，擴散流/順流，壓力保持完整性測試執(zhí)行評估(接下張幻燈片)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 497.

40、5完整性測試設備的確認完整性測試設備的確認典型的確認活動典型的確認活動:測試其他功能w決定體積w失敗模式w拒絕無效輸入測試打印評估計算機軟件評估口令保密確認次要功能評估w日期/時間, 記憶, 清潔Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 50當過濾器的目的是除菌時，應進行完整性測試當過濾器的目的是除菌時，應進行完整性測試 選擇在線測試還是外部測試取決于過程 在線測試同樣確保裝置的完整性建議進行使用前和過濾后（使用后）完整性測試建議進行使用前和過濾后（使用后）完整性測試 GMP要求使用后測試 對使用前測試的監(jiān)管要求因地區(qū)而不同 使

41、用前和使用后測試的目的不同 7.6什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整性測試什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 51使用前完整性測試使用前完整性測試 高度模仿細菌截留研究中使用的測試條件 測試數(shù)值與那些研究中得到的數(shù)據(jù)高度相關 可以在滅菌前進行，更推薦在滅菌后（使用前）進行滅菌前測試能確定過濾器完整、孔徑大小適合，在濾殼中的安裝適當。 滅菌后完整性測試還能顯示滅菌器是否在滅菌過程中遭受了損害。 進行滅菌后完整性測試時確保系統(tǒng)的下游保持無菌7.6什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整什么時候?qū)Τ夁^濾

42、器進行完整性測試性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 52使用后使用后 (過濾后過濾后)完整性測試完整性測試 檢查過濾過程中可能出現(xiàn)的泄漏或穿孔。 可能受濕潤特征變化的影響 可能受大量顆粒介入的影響由于明顯的堵塞和涌量減弱導致多孔性發(fā)生變化？7.6什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整性測試性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 53使用前（過濾后）完整性測試使用前（過濾后）完整性測試與過濾前完整性測試數(shù)值相比較濕潤變化導致

43、起泡點降低或擴散流/順流增加？多孔性降低導致擴散流/順流減弱?大孔的堵塞導致起泡點值升高？不要放過發(fā)現(xiàn)災難性錯誤的機會如果不做使用前測試，那么如果在過濾前過濾器出現(xiàn)多孔性的改變或大孔的堵塞，可能會掩蓋膜的缺陷，導致非無菌過濾7.6什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整什么時候?qū)Τ夁^濾器進行完整性測試性測試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 54如果一個過濾器已經(jīng)過驗證對某個產(chǎn)品除菌如果一個過濾器已經(jīng)過驗證對某個產(chǎn)品除菌 它必須成功地通過使用后完整性測試如果需要連續(xù)過濾，并且已經(jīng)過驗證對某個產(chǎn)品除菌如果需要連續(xù)過濾，并且已經(jīng)過驗

44、證對某個產(chǎn)品除菌 該過濾器組合被認為是滅菌裝置 其中的所有滅菌級過濾器必須成功通過使用后完整性測試7.6.1 連續(xù)過濾連續(xù)過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 55對兩個過濾器連續(xù)進行滅菌后使用前完整性測試可能對兩個過濾器連續(xù)進行滅菌后使用前完整性測試可能比較困難比較困難 測試第二個過濾器時可能影響第一個過濾器下游的無菌性。 咨詢過濾器廠商的建議。7.6.1 連續(xù)過濾連續(xù)過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 56冗余過濾冗余過濾在過濾器組合中放

45、入一個額外的滅菌級過濾器，以確保避免產(chǎn)品的損失。在主除菌過濾器完整性失敗情況下發(fā)揮作用該額外過濾器不需要使用后完整性測試，除非主過濾器失敗。 w如果第二個(冗余)過濾器通過了使用后完整性測試，該批產(chǎn)品可以作為無菌產(chǎn)品放行。 w主過濾器位于過濾組合的頂端7.7.1連續(xù)過濾連續(xù)過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 57對于要求連續(xù)完整性測試的過程對于要求連續(xù)完整性測試的過程 (如兩個過濾器連續(xù)滅菌的情如兩個過濾器連續(xù)滅菌的情況下況下) 滅菌過程中所有的閥門都必須完全打開，以允許蒸汽穿透。每個過濾器必須單獨測試。每個過濾器必

46、須單獨測試。 可能需要維持兩個過濾器之間液體通道的無菌性可能需要維持兩個過濾器之間液體通道的無菌性預防措施包括利用更多的除菌過濾器預防措施包括利用更多的除菌過濾器 放出來自第一個過濾器的完整性測試氣體 將測試氣體用于第二個過濾器的完整性測試(接下張幻燈片) 7.7.1連續(xù)過濾連續(xù)過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 58要測試第二個過濾器要測試第二個過濾器在第一個過濾器和第二個過濾器之間使用閥門 關閉該閥門使第二個過濾器與第一個過濾器隔絕在第二個過濾器濾殼的完整性測試點上安裝完整性測試軟管（氣壓）關閉放氣閥 (測試第一

47、個過濾器時是開放的） 正常測試第二個過濾器所有步驟必須在無菌情況下執(zhí)行使用的氣體必須經(jīng)過過濾器除菌，以避免兩個過濾器之間連接處不被污染。7.7.1連續(xù)過濾連續(xù)過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 59測試前應用液體沖洗過濾器以使膜濕潤測試前應用液體沖洗過濾器以使膜濕潤 7.6.2 使用前完整性測試考慮因素使用前完整性測試考慮因素 滅菌前測試滅菌前測試 最好在過程中（在線）測試過濾器也可能有出于過程的考慮需要線下測試的情況 滅菌后滅菌后 避免影響無菌性 必須在無菌條件下收集濕潤流體 加壓和測量在過濾器的上游進行 過濾器起

48、無菌屏障的作用Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 60對于連續(xù)對于連續(xù) (冗余冗余) 過濾器裝置，應該濕潤第一個過過濾器裝置，應該濕潤第一個過濾器濾器如果該過濾器失敗，可以測試第二個過濾器如果兩個過濾器之間的空間需要維持無菌（測試氣體必須無菌），就更復雜了 如果通過第一個過濾器測試第二個過濾器，如果通過第一個過濾器測試第二個過濾器，首先必須超過第一個過濾器的起泡點從大孔擠出液體第一個過濾器必須允許測試氣體的自由流動7.6.2 使用前完整性測試考慮因素使用前完整性測試考慮因素Copyright 2008 Parenteral

49、 Drug Association, Inc. Page 61完整性測試基于過濾膜之間的壓差完整性測試基于過濾膜之間的壓差下游一側(cè)應該向大氣開放或者必須空間足夠大，以避免壓力增加或者下游一側(cè)的壓力可以控制，上游壓力隨之調(diào)整，以保持特定的壓差如果下游壓力顯著增加則測試沒有意義7.6.2 使用前完整性測試考慮因素使用前完整性測試考慮因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 62過濾后測試的時間過濾后測試的時間過濾后完整性測試應該盡快完成。過濾后完整性測試應該盡快完成。 或者把過濾器貯存在避免細菌生產(chǎn)的條件下，如冷藏 如果把過濾器

50、冷藏了，在進行完整性測試前要使其與周圍溫度達到一致。 然后盡快進行完整性測試 避免使過濾器上的產(chǎn)品殘留干燥避免使過濾器上的產(chǎn)品殘留干燥 不要讓膜干掉 盡可能在存貯前去除產(chǎn)品使用一種適當?shù)娜軇_洗使用后過濾器(接下張幻燈片)7.6.3 過濾后完整性測試考慮因素過濾后完整性測試考慮因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 63過濾后測試的時間過濾后測試的時間(續(xù)續(xù))完整性測試后不要丟棄過濾器，直到測試結(jié)果完整性測試后不要丟棄過濾器，直到測試結(jié)果經(jīng)過了檢查。經(jīng)過了檢查。 貯存條件和時間應適當，避免產(chǎn)生不良影響貯存條件和時間應適當，

51、避免產(chǎn)生不良影響過濾器的完整性完整性測試結(jié)果7.6.3 過濾后完整性測試考慮因素過濾后完整性測試考慮因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 647.7失敗分析失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題發(fā)現(xiàn)并解決問題如果一個除菌過濾器在完整性測試中失敗如果一個除菌過濾器在完整性測試中失敗 它可能遭受了損害，或者 可能有其他原因 這些原因包括這些原因包括 組裝不正確 (封閉不完全) 濕潤不完全 (見第7.7.1節(jié))應在操作程序中寫明過濾器失敗調(diào)查或重新測應在操作程序中寫明過濾器失敗調(diào)查或重新測試的方案試的方案Copyright 2008 Par

52、enteral Drug Association, Inc. Page 657.7 失敗分析失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題發(fā)現(xiàn)并解決問題要把過濾器損害與測試問題或操作問題區(qū)別開要把過濾器損害與測試問題或操作問題區(qū)別開來，可以采取以下核實步驟來，可以采取以下核實步驟:選擇了恰當?shù)耐暾詼y試應用了正確的測試參數(shù)采用了正確的濕潤流體和濕潤程序測試系統(tǒng)沒有泄漏測試過程中液體和周圍溫度在規(guī)定范圍內(nèi)設備經(jīng)過了適當校準測試裝置組裝恰當，功能正常安裝了正確的過濾器Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 667.7 失敗分析失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題發(fā)

53、現(xiàn)并解決問題要確認糾正措施有效，可以采取重復測試步驟要確認糾正措施有效，可以采取重復測試步驟 根據(jù)要求重新濕潤過濾器 重復完整性測試如果過濾器完整性測試又一次失敗，可以采用更具侵如果過濾器完整性測試又一次失敗，可以采用更具侵略性的濕潤條件略性的濕潤條件, 增加沖洗量/時間 增加壓力差和/或 應用背壓進行完整性測試進行完整性測試 (不是不是 “重復測試重復測試”)(接下張幻燈片接下張幻燈片)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 677.7 失敗分析失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題發(fā)現(xiàn)并解決問題果過濾器完整性測試又一次失敗，可以采取果過

54、濾器完整性測試又一次失敗，可以采取以下步驟以下步驟: 用一種表面張力更低的參考流體來進行完整性測試 獨立于過濾器完整性評估過濾器的可濕性變化如果過濾器使用參考流體失敗如果過濾器使用參考流體失敗 過濾器完整性測試失敗 (不完整)如果過濾器在失敗分析過程中的任何一點通如果過濾器在失敗分析過程中的任何一點通過了完整性測試過了完整性測試 可以認為其是完整的，能夠得到無菌的液體。圖7.7-1提供了一個可以用于評估完整性測試失敗的決策樹Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 68圖圖 7.7-1 完整性測試失敗完整性測試失敗 分析決策樹分

55、析決策樹 1/3 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 69Figure 7.7-1 完整性測試失敗完整性測試失敗 分析決策樹分析決策樹 2/3 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 70Figure 7.7-1 完整性測試失敗完整性測試失敗 分析決策樹分析決策樹 3/3 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 717.7.1 不充分濕潤失敗分析不充分濕潤失敗分析過濾器完整性測試失敗通常是

56、由過濾器濕潤不充分引過濾器完整性測試失敗通常是由過濾器濕潤不充分引起的起的 測試物理性質(zhì)要求有濕潤的液體層 所有的濾孔都必須被液體完全潤濕潤濕不完全可能會導致以下情況：潤濕不完全可能會導致以下情況： 不充分的沖洗，無法潤濕所有濾孔 吸附疏水性的污染物 吸附其他配方中的成分濾膜的濕潤特性發(fā)生改變可能會影響完整性測試的結(jié)濾膜的濕潤特性發(fā)生改變可能會影響完整性測試的結(jié)果果 例如：上游的管材可能會濾入產(chǎn)品物流中濾膜的吸附作用會影響濕潤特性可能會導致完整性測試失敗Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 727.8.1 不充分濕潤失敗分析

57、不充分濕潤失敗分析下列因素對濾膜的濕潤有影響：下列因素對濾膜的濕潤有影響：濾膜聚合物濾膜聚合物 一些聚合物較其他聚合物更容易濕潤 膜材料的臨界濕潤表面張力濾孔尺寸濾孔尺寸 小的濾孔濕潤更困難潤濕液潤濕液 一些潤濕液會與過濾器的聚合物發(fā)生不利的相互作用產(chǎn)品殘留產(chǎn)品殘留 可以改變膜表面的濕潤性（親水性） 對潤濕液或較小的表面張力有排斥作用(接下張幻燈片)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 737.8.1 不充分濕潤失敗分析不充分濕潤失敗分析下列因素對濾膜的濕潤有影響：下列因素對濾膜的濕潤有影響：壓力條件，比如背壓壓力條件，比如

58、背壓 用過濾器廠商推薦的壓力條件濕潤濾膜矩陣溫度條件溫度條件 溫度對潤濕液的表面張力有影響污染物污染物 表面活性對膜的濕潤性會有不利影響（與產(chǎn)品殘留相同）Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 747.8.1 不充分濕潤失敗分析不充分濕潤失敗分析為了避免濕潤性的問題，應遵循過濾器廠商推薦為了避免濕潤性的問題，應遵循過濾器廠商推薦的條件的條件 一些工藝和應用可能未包含在廠商的使用說明中 要對這些情況進行根本的原因分析和失敗調(diào)查，以避免將來再次發(fā)生同樣的問題 故障排除的步驟在第 7.7節(jié)中講述過 圖7.7-1提供了決策樹 其他故障

59、排除資料見附錄D 為執(zhí)行指定的濕潤程序以及人工或自動的完整性測試，為執(zhí)行指定的濕潤程序以及人工或自動的完整性測試，工作人員需要經(jīng)過充分培訓工作人員需要經(jīng)過充分培訓 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 7510. 附錄附錄附錄A: 擴散流 (完整性測試)理論附錄B: 完整性測試的無損物理方法附錄C: 根據(jù)計算得到的產(chǎn)品濕潤起泡點進行 統(tǒng)計數(shù)據(jù)調(diào)整附錄D: 完整性測試故障分析指南Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 76附錄附錄A: 完整性測試理論完整性測試

60、理論 測試氣體對大氣壓的擴散量，是所用測試壓力的函測試氣體對大氣壓的擴散量，是所用測試壓力的函數(shù)數(shù)“擴散方程擴散方程” (Fick定律定律):其中：其中：N = 測試氣體的擴散量D = 通過潤濕液的測試氣體的擴散系數(shù)H = 測試氣體在潤濕液中的溶解度P = 所用的壓差 = 結(jié)構的總的孔隙度L = 濕潤層的厚度N = DHP L等式4Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 77附錄附錄A: 完整性測試理論完整性測試理論 潤濕液，測試氣體，過濾器的厚度，孔隙度和面積潤濕液，測試氣體，過濾器的厚度，孔隙度和面積是固定的是固定的擴散方程可進一