人工合成抗菌藥物

1、人工合成抗菌藥物第第3737章章 人工合成抗菌藥物人工合成抗菌藥物(Artificial synthetic antibacterial drugs) 第第1 1節(jié)節(jié) 喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物(quinolones) 第第2 2節(jié)節(jié) 磺胺類藥物磺胺類藥物(sulfonamides) 第第3 3節(jié)節(jié) 其他合成抗菌藥物其他合成抗菌藥物 2思考題思考題 1.1.喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系及分類（根據(jù)開(kāi)發(fā)時(shí)間及抗菌譜）。喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系及分類（根據(jù)開(kāi)發(fā)時(shí)間及抗菌譜）。 2.2.喹諾酮類藥物的藥理作用（第喹諾酮類藥物的藥理作用（第3 3、4 4代）。代）。 3.3.喹諾酮類藥物的抗菌作用機(jī)制是什么？喹

2、諾酮類藥物的抗菌作用機(jī)制是什么？ 4.4.細(xì)菌對(duì)喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制有哪些？細(xì)菌對(duì)喹諾酮類藥物產(chǎn)生耐藥性的作用機(jī)制有哪些？ 5.5.臨床常用喹諾酮類藥物的作用特點(diǎn)比較（諾氟沙星、環(huán)丙沙星、臨床常用喹諾酮類藥物的作用特點(diǎn)比較（諾氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）左氧氟沙星） 3一、構(gòu)效關(guān)系一、構(gòu)效關(guān)系 N N1 1引入環(huán)丙基，對(duì)引入環(huán)丙基，對(duì)G G+ +、衣、衣原體、支原體作用增強(qiáng)。環(huán)丙原體、支原體作用增強(qiáng)。環(huán)丙沙星沙星 引入引入FF抗菌作抗菌作用明顯用明顯。第第1 1節(jié)節(jié) 喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物 (quinolones) 哌嗪環(huán)哌嗪環(huán)抗綠抗綠膿桿菌。膿桿菌。F F或或ClCl內(nèi)服生物

3、內(nèi)服生物利用度、抗利用度、抗G G+ +和厭和厭氧菌活性氧菌活性。45二、發(fā)展二、發(fā)展 第第1代代：萘啶酸（萘啶酸（nalidixic acid） 窄、差、多。窄、差、多。 第第2代代：吡哌酸（：吡哌酸（pipemidic acid） 1974，抗菌活性萘啶酸，口服，抗菌活性萘啶酸，口服少量吸收，不良反應(yīng)少，少量吸收，不良反應(yīng)少， 用于敏感菌尿路感染與腸道感染。用于敏感菌尿路感染與腸道感染。 第第3代代：含氟的新喹諾酮類藥（：含氟的新喹諾酮類藥（fluoroquinolones） 1990年前年前：諾氟、環(huán)丙、氧氟、培氟、依諾沙星。：諾氟、環(huán)丙、氧氟、培氟、依諾沙星。 1990年后年后：左氧氟

4、、洛美、氟羅、司帕、阿拉、巴洛、帕珠、西他、：左氧氟、洛美、氟羅、司帕、阿拉、巴洛、帕珠、西他、吉米沙星。吉米沙星。 第第4代代：莫西沙星、：莫西沙星、加替沙星加替沙星、克林沙星、佳諾沙星。、克林沙星、佳諾沙星。6三、作用特點(diǎn)三、作用特點(diǎn) 1.抗菌譜廣、活性強(qiáng)抗菌譜廣、活性強(qiáng) 包括包括G+、G-桿菌，某些藥物對(duì)厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體、桿菌，某些藥物對(duì)厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體、支原體有作用；支原體有作用； 2.作用機(jī)制獨(dú)特作用機(jī)制獨(dú)特，與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性；，與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性； 3.藥代動(dòng)力學(xué)特性好：生物利用度較高，體內(nèi)分布廣，藥代動(dòng)力學(xué)特性好：生物利用度較高，體內(nèi)分布廣，t1

5、/2長(zhǎng)；長(zhǎng)； 4.臨床應(yīng)用廣泛，臨床應(yīng)用廣泛，PAE較長(zhǎng)較長(zhǎng)（26h）；）； 5.不良反應(yīng)較少，使用方便。不良反應(yīng)較少，使用方便。7四、作用機(jī)制四、作用機(jī)制 主要靶位是主要靶位是DNADNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶。 1.1.抑制細(xì)菌抑制細(xì)菌DNADNA螺旋酶（螺旋酶（DNA gyraseDNA gyrase），），干擾干擾DNADNA復(fù)制復(fù)制。 DNADNA回旋酶是回旋酶是A A亞基和亞基和B B亞基組成。亞基組成。A A亞基將亞基將正超螺旋后鏈切開(kāi)缺口，正超螺旋后鏈切開(kāi)缺口，B B 亞基將亞基將DNADNA前鏈經(jīng)缺口后移，前鏈經(jīng)缺口后移，A A亞基將切亞基將切 口封閉，形成口封

6、閉，形成DNADNA負(fù)超螺旋。負(fù)超螺旋。 藥物作用于藥物作用于DNADNA螺旋酶螺旋酶A A亞基，抑制其切口亞基，抑制其切口和封口和封口阻礙細(xì)菌阻礙細(xì)菌DNADNA合成合成細(xì)菌細(xì)菌 死亡。死亡。82.抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，干擾，干擾DNA復(fù)制。復(fù)制。 拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶由由2個(gè)個(gè)C亞基和亞基和2個(gè)個(gè)E亞基組成。亞基組成。C亞基負(fù)責(zé)亞基負(fù)責(zé)DNA的的斷裂和重接；斷裂和重接；E亞基催化亞基催化ATP水解。水解。 喹諾酮類藥物抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶喹諾酮類藥物抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，影響子代，影響子代DNA解環(huán)連而干擾解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。復(fù)制。 9G-G+喹諾酮類抗菌機(jī)制示意圖10五、耐藥性五、耐藥性

7、 1.螺旋酶螺旋酶A亞基基因突變亞基基因突變螺旋酶螺旋酶A亞基變異，藥物與螺亞基變異，藥物與螺 旋酶親旋酶親和力和力。 2.細(xì)胞膜孔通道蛋白的改變細(xì)胞膜孔通道蛋白的改變細(xì)胞膜通透性細(xì)胞膜通透性，菌體內(nèi)，菌體內(nèi) 藥濃藥濃。 3.細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出作用激活，將藥物排出菌體。細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出作用激活，將藥物排出菌體。 4.產(chǎn)生保護(hù)藥物靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)，阻擋藥物與酶的結(jié)合。產(chǎn)生保護(hù)藥物靶點(diǎn)的蛋白質(zhì)，阻擋藥物與酶的結(jié)合。 11首選首選“環(huán)丙環(huán)丙”六、臨床應(yīng)用六、臨床應(yīng)用 用于各種敏感菌感染。用于各種敏感菌感染。 1.1.泌尿生殖道感染：首選泌尿生殖道感染：首選“加替加替”、“環(huán)丙環(huán)丙”、“氧氧 氟氟” ，

8、對(duì)細(xì)菌性前列腺炎、淋菌性尿道炎、宮頸炎等，對(duì)細(xì)菌性前列腺炎、淋菌性尿道炎、宮頸炎等 效果好。效果好。 綠膿桿菌性尿道炎綠膿桿菌性尿道炎122.腸道感染腸道感染：治療志賀菌腸炎、大：治療志賀菌腸炎、大腸桿菌、傷寒等。腸桿菌、傷寒等。3.呼吸道感染呼吸道感染：肺炎球菌、金黃色：肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、支原葡萄球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、支原體、流感桿菌。體、流感桿菌。 對(duì)結(jié)核桿菌（對(duì)結(jié)核桿菌（TB）有效：氧）有效：氧氟、環(huán)丙、左氧、司帕沙星。氟、環(huán)丙、左氧、司帕沙星。4.骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染。骨關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染。131.1.胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)2.2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)-

9、-興奮癥狀：興奮癥狀： 焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺(jué)和焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺(jué)和癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作。3.3.過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng): :4.4.軟骨損害、腱炎、軟骨損害、腱炎、腱斷裂腱斷裂。七、不良反應(yīng)七、不良反應(yīng)1415161.1.體外抗菌活性最強(qiáng)的藥物是體外抗菌活性最強(qiáng)的藥物是 A A、環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星 B B、氧氟沙星、氧氟沙星C C、諾氟沙星、諾氟沙星D D、洛美沙星、洛美沙星E E、氟羅沙星、氟羅沙星2.2.不屬于氟喹諾酮類藥物的共同特點(diǎn)的是不屬于氟喹諾酮類藥物的共同特點(diǎn)的是 A A、口服吸收好、口服吸收好B B、細(xì)菌對(duì)其不產(chǎn)生耐藥性、細(xì)菌對(duì)其不產(chǎn)生耐藥性C C、抗菌譜廣、抗菌譜廣D D

10、、抗菌作用強(qiáng)、抗菌作用強(qiáng) E E、不良反應(yīng)少不良反應(yīng)少3.3.喹諾酮類藥物不宜應(yīng)用于喹諾酮類藥物不宜應(yīng)用于 A A、潰瘍病患者、潰瘍病患者B B、肝病患者、肝病患者C C、嬰幼兒、嬰幼兒D D、老年人、老年人E E、婦女、婦女4.4.喹諾酮類藥物抗菌作用機(jī)制是喹諾酮類藥物抗菌作用機(jī)制是 A A、抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶、抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶B B、抑制細(xì)菌、抑制細(xì)菌DNADNA回旋酶回旋酶C C、抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶、抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶D D、抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成E E、抑制細(xì)菌二氫葉酸合酶、抑制細(xì)菌二氫葉酸合酶175.5.不屬于第三代氟喹諾酮的是不屬于第三代氟喹諾酮的是 A A、環(huán)丙沙

11、星、環(huán)丙沙星 B B、吡哌酸、吡哌酸C C、依諾沙星、依諾沙星D D、洛美沙星、洛美沙星E E、氧氟沙星、氧氟沙星6.6.不符合氟喹諾酮類的敘述是不符合氟喹諾酮類的敘述是 A A、多口服吸收良好、多口服吸收良好B B、口服吸收受多價(jià)陽(yáng)離子影響、口服吸收受多價(jià)陽(yáng)離子影響C C、血漿蛋白結(jié)合率高、血漿蛋白結(jié)合率高D D、可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)等組織可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)等組織E E、大多主要以原形經(jīng)腎排出、大多主要以原形經(jīng)腎排出7.7.屬非氟喹諾酮類藥物的是屬非氟喹諾酮類藥物的是 A A、培氟沙星、培氟沙星B B、諾氟沙星、諾氟沙星C C、環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星D D、依諾沙星、依諾沙星E E、吡哌酸、吡哌酸8.8.

12、目前不良反應(yīng)最小的喹諾酮類藥物是目前不良反應(yīng)最小的喹諾酮類藥物是 A A、諾氟沙星、諾氟沙星B B、環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星C C、氧氟沙星、氧氟沙星D D、左氧氟沙星、左氧氟沙星E E、依諾沙星、依諾沙星18思考題思考題 1.1.依據(jù)口服吸收的難易程度和臨床應(yīng)用，磺胺類藥物的分依據(jù)口服吸收的難易程度和臨床應(yīng)用，磺胺類藥物的分類。類。 2.2.磺胺類藥物的抗菌作用機(jī)制是什么？磺胺類藥物的抗菌作用機(jī)制是什么？ 3.3.細(xì)菌如何對(duì)磺胺類藥物產(chǎn)生耐藥性？細(xì)菌如何對(duì)磺胺類藥物產(chǎn)生耐藥性？ 4.4.磺胺類藥物有哪些臨床應(yīng)用？磺胺類藥物有哪些臨床應(yīng)用？ 5.5.磺胺類藥物有哪些不良反應(yīng)？磺胺類藥物有哪些不良反應(yīng)

13、？19第第2 2節(jié)節(jié) 磺胺類藥物磺胺類藥物（sulfonamides）一、基本結(jié)構(gòu)一、基本結(jié)構(gòu)對(duì)氨基苯磺酰胺。對(duì)氨基苯磺酰胺。20二、磺胺類藥分類二、磺胺類藥分類1.1.用于全身性感染的磺胺藥用于全身性感染的磺胺藥 （1 1）短效（）短效（t t1/21/210h10h）：磺胺異噁唑（）：磺胺異噁唑（SIZSIZ） （2 2）中效（）中效（10-24h10-24h）：磺胺嘧啶）：磺胺嘧啶(SD)(SD)，磺胺甲噁唑，磺胺甲噁唑(SMZ)(SMZ) （3 3）長(zhǎng)效（）長(zhǎng)效（t t1/21/224h24h）：磺胺多辛（）：磺胺多辛（SDMSDM） 2.2.用于腸道感染：柳氮磺吡啶（用于腸道感染：柳

14、氮磺吡啶（SASPSASP） 3.3.外用：外用： 磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶銀(SD-Ag)(SD-Ag)，磺胺米隆，磺胺米隆(SML)(SML)，磺胺醋酰，磺胺醋酰(SA)(SA)。21三、抗菌譜三、抗菌譜廣譜、慢效抑菌劑。廣譜、慢效抑菌劑。 1.敏感菌：敏感菌：G菌（溶血性鏈球菌、肺炎球菌）、菌（溶血性鏈球菌、肺炎球菌）、G-菌（腦膜炎球菌、菌（腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌）；淋球菌、鼠疫桿菌）； 2.次敏感菌：次敏感菌：G-桿菌（流感桿菌、大腸、痢疾、變形、肺炎桿菌、桿菌（流感桿菌、大腸、痢疾、變形、肺炎桿菌、變形桿菌、布魯桿菌等；沙眼衣原體。變形桿菌、布魯桿菌等；沙眼衣原體。 3.寄生蟲(chóng)：瘧

15、原蟲(chóng)、卡氏肺囊菌、弓形蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)：瘧原蟲(chóng)、卡氏肺囊菌、弓形蟲(chóng)等 4.其他：其他： SML和和SD-Ag對(duì)銅綠假單胞菌有抑制作用；對(duì)銅綠假單胞菌有抑制作用；SMZ對(duì)傷寒桿菌。對(duì)傷寒桿菌。 5.無(wú)效：立克次體，無(wú)效：立克次體，G桿菌、螺旋體、支原體。桿菌、螺旋體、支原體。22四、抗菌機(jī)制四、抗菌機(jī)制干擾葉酸代謝：干擾葉酸代謝： 化學(xué)結(jié)構(gòu)與化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABAPABA相似，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合菌體二氫葉酸合成酶，阻相似，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合菌體二氫葉酸合成酶，阻止二氫葉酸的合成，影響核酸合成而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。止二氫葉酸的合成，影響核酸合成而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。 注：注： 1.1.二氫葉酸合成酶親和力：二氫葉酸合成酶親和力

16、：PABAPABA較磺胺類強(qiáng)千倍以上較磺胺類強(qiáng)千倍以上- -首劑加倍；首劑加倍； 2.2.膿液及壞死組織、普魯卡因膿液及壞死組織、普魯卡因- -減弱磺胺藥作用。減弱磺胺藥作用。23 磺胺藥和甲氧芐啶抗菌機(jī)制磺胺藥和甲氧芐啶抗菌機(jī)制24五、臨床應(yīng)用五、臨床應(yīng)用（一）全身性感染藥物（一）全身性感染藥物 磺胺嘧啶：流腦首選；磺胺嘧啶：流腦首選； 磺胺甲噁唑：流腦預(yù)防、呼吸道、泌尿道感染，與磺胺甲噁唑：流腦預(yù)防、呼吸道、泌尿道感染，與TMPTMP合用協(xié)同抗菌。合用協(xié)同抗菌。（二）腸道難吸收藥物（二）腸道難吸收藥物 柳氮磺吡啶：潰瘍性結(jié)腸炎。柳氮磺吡啶：潰瘍性結(jié)腸炎。（三）外用藥物（三）外用藥物 磺胺米

17、隆、磺胺嘧啶銀：銅綠假單胞菌感染（燒傷創(chuàng)面感染）；磺胺米隆、磺胺嘧啶銀：銅綠假單胞菌感染（燒傷創(chuàng)面感染）； 磺胺醋酰：眼科感染?；前反柞＃貉劭聘腥?。25六、不良反應(yīng)六、不良反應(yīng) 1. 1.腎損害：在酸性尿中易形成結(jié)晶，刺激腎，致結(jié)晶尿、血尿、腎損害：在酸性尿中易形成結(jié)晶，刺激腎，致結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以管型尿，以SDSD多見(jiàn)多見(jiàn)； （1 1）多飲水：大于）多飲水：大于1.5L/d;1.5L/d; （2 2）堿化尿液（）堿化尿液（NaHCONaHCO3 3）； （3 3）老年）老年人、腎功能不全慎用；人、腎功能不全慎用； 2.2.過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、固定型藥疹、藥熱等，注意用藥史過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、固

18、定型藥疹、藥熱等，注意用藥史; ; 3 3. .造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞，血小板，血小板，再障，再障; ; 4 4. .消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服可減輕消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服可減輕； 5 5. .神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、乏力神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、乏力。26甲氧芐啶甲氧芐啶（trimethoprim）硝基呋喃類硝基呋喃類（nitrofurans）硝基咪唑類硝基咪唑類(nitronidazoles)27甲氧芐啶甲氧芐啶（trimethoprin, TMP） 【特點(diǎn)】【特點(diǎn)】 1. 1.抗菌譜：與磺胺相似，較廣抗菌譜：與磺胺相似，較廣 2.2.機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶，機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶，

19、與磺胺合用協(xié)同增效如：與磺胺合用協(xié)同增效如：SD+TMPSD+TMP，SMZ+TMPSMZ+TMP。 3.3.與磺胺合用，不單用與磺胺合用，不單用。 用于呼吸道、泌尿道、胃腸道感染及用于呼吸道、泌尿道、胃腸道感染及 傷寒桿菌。傷寒桿菌。28 硝基呋喃類硝基呋喃類（nitrofurans）抗菌譜廣、作用強(qiáng)、不易耐藥、毒性大抗菌譜廣、作用強(qiáng)、不易耐藥、毒性大呋喃妥因呋喃妥因（nitrofurantoin） 尿藥濃度高，用于尿路感染。主要用于下尿藥濃度高，用于尿路感染。主要用于下尿路感染。尿路感染。 呋喃唑酮（呋喃唑酮（furazolidone，痢特靈），痢特靈） 難吸收（僅難吸收（僅5%），），主要用于腸炎、菌痢主要用于腸炎、菌痢、霍亂等腸道感染性疾病，也可用于胃