抗慢性充血性心力衰竭的藥物

1、抗慢性充血性心力衰竭的藥物慢性或充血性心力衰竭慢性或充血性心力衰竭 各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。在適當(dāng)各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心輸出量減少，不能滿足外周組織的靜脈回流下，心輸出量減少，不能滿足外周組織所需的一種病理生理狀態(tài)，臨床癥狀包括呼吸短促、所需的一種病理生理狀態(tài)，臨床癥狀包括呼吸短促、疲乏、外周水腫或肺水腫等。疲乏、外周水腫或肺水腫等。（chronic or congestive heart failure, CHF）Introduction to HF 提高運(yùn)動耐量 防止心臟進(jìn)一步受損 防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，重構(gòu) 改善預(yù)后，降低死亡率 提高病人

2、生活質(zhì)量CHF 藥物治療目標(biāo)前 負(fù) 荷后 負(fù) 荷心收縮力心 率室壁肌張力心肌氧耗影響心功能的幾種因素 第一節(jié) CHF的病理生理學(xué) 及治療CHF藥物分類 一、一、CHFCHF時心肌的功能變化時心肌的功能變化 收縮功能障礙收縮功能障礙： 正性肌力作用藥，血管擴(kuò)張藥正性肌力作用藥，血管擴(kuò)張藥 舒張功能障礙舒張功能障礙： -受體阻斷藥，受體阻斷藥，ACEI血流動力參數(shù)的變化血流動力參數(shù)的變化 一、一、CHFCHF時心肌的結(jié)構(gòu)變化時心肌的結(jié)構(gòu)變化 心肌細(xì)胞的變化心肌細(xì)胞的變化：心肌細(xì)胞凋亡或壞死：心肌細(xì)胞凋亡或壞死 心肌細(xì)胞外基質(zhì)（心肌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）變化）

3、變化：ECM各成分增多堆積，膠原量增加，肌組織纖維各成分增多堆積，膠原量增加，肌組織纖維 化，化，引起心肌功能障礙。引起心肌功能障礙。 心肌肥厚與心室重構(gòu)心肌肥厚與心室重構(gòu) 心室重構(gòu)心室重構(gòu)（remodeling） 各種各種CHF發(fā)病過程中，心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)病過程中，心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)多種病理變化的總和多種病理變化的總和 CHF惡化進(jìn)展的基礎(chǔ)，最終發(fā)展惡化進(jìn)展的基礎(chǔ)，最終發(fā)展為心力衰竭為心力衰竭二、二、CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化時神經(jīng)內(nèi)分泌變化 早期有代償意義，后期使病情惡化早期有代償意義，后期使病情惡化 交感神經(jīng)及腎素交感神經(jīng)及腎素-血緊張素系統(tǒng)（血緊張素系統(tǒng)（RAS）系統(tǒng)激活）系統(tǒng)激活收縮全身小動脈，

4、增加外周阻力收縮全身小動脈，增加外周阻力收縮腎小球出球小動脈，維持或提高小球?yàn)V過壓收縮腎小球出球小動脈，維持或提高小球?yàn)V過壓促生長及引起心肌重構(gòu)肥厚促生長及引起心肌重構(gòu)肥厚n 其他神經(jīng)內(nèi)分泌變化三、三、CHF時心肌時心肌-受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 心肌心肌1- -受體密度降低，使心肌免受過量受體密度降低，使心肌免受過量NA之害之害 1 1- -受體與興奮性受體與興奮性GS蛋白脫耦聯(lián)蛋白脫耦聯(lián) GS量減少或活性降低，使交感效應(yīng)降低量減少或活性降低，使交感效應(yīng)降低四、四、CHF藥物治療的演變藥物治療的演變抗抗CHF藥物分類藥物分類1 腎素腎素血管緊張素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制藥醛固酮系

5、統(tǒng)抑制藥 血管緊張素血管緊張素I 轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利 血管緊張素血管緊張素 II 受體（受體（AT1）拮抗藥：氯沙坦）拮抗藥：氯沙坦 醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯 2 利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯等利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯等 3 -受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等受體阻斷藥：美托洛爾、卡維洛爾等 4 強(qiáng)心苷類藥：地高辛等強(qiáng)心苷類藥：地高辛等 5 治療治療CHF的血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、肼屈嗪的血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、肼屈嗪 6 其他其他: 非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等 鈣拮抗藥：氨氯地平等鈣拮抗藥：氨氯地平等

6、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 抑制抑制ACE的活性，阻止的活性，阻止Ang I向向Ang II轉(zhuǎn)化，降低血及轉(zhuǎn)化，降低血及組織中組織中AngII。 減少緩激肽降解，提高緩激肽含量減少緩激肽降解，提高緩激肽含量 直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內(nèi)皮素含量，直接或間接降低血中兒茶酚胺、加壓素、內(nèi)皮素含量，恢復(fù)下調(diào)的恢復(fù)下調(diào)的1受體量，增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞受體量，增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞內(nèi)內(nèi)cAMP量量循環(huán)和局部組織中的ACEAng I緩激肽ACE抑制藥Ang II血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，水鈉潴留失活肽PGI2NO抗生長增殖、抗肥厚促進(jìn)促進(jìn)

7、血管內(nèi)皮B2受體食糜酶(chymases)AT1促進(jìn)Ang IAng IIACE抑制藥治療心衰的作用機(jī)制 ACE抑制藥對血流動力學(xué)的影響抑制藥對血流動力學(xué)的影響 降低全身血管阻力，降低平均動脈壓，肺楔壓，增加心降低全身血管阻力，降低平均動脈壓，肺楔壓，增加心排出量排出量 降低左室充盈壓、舒張末壓及容積降低左室充盈壓、舒張末壓及容積 增加腎血流量增加腎血流量 降低室壁肌張力，改善心舒張功能降低室壁肌張力，改善心舒張功能ACE抑制藥臨床應(yīng)用與評價抑制藥臨床應(yīng)用與評價 消除或緩解消除或緩解CHF癥狀，提高運(yùn)動耐力，改進(jìn)生活質(zhì)癥狀，提高運(yùn)動耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率。量，防止和

8、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率。 與利尿藥、地高辛合用等藥合用，作為治療與利尿藥、地高辛合用等藥合用，作為治療CHF 的的基礎(chǔ)藥物。基礎(chǔ)藥物。 引起咳嗽，血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。引起咳嗽，血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。 AT1受體拮抗藥受體拮抗藥 氯沙坦（氯沙坦（losartan） 厄貝沙坦（厄貝沙坦（irbesartan） 坎地沙坦（坎地沙坦（candesartan） 纈沙坦（纈沙坦（valsartan） 依普沙坦（依普沙坦（eprosartan） 替米沙坦（替米沙坦（telmisartan）AT1拮抗藥循環(huán)和局部組織中的ACEAng IAng II血管平滑肌增殖收縮，外周阻力升高腎上腺皮質(zhì)分泌醛固

9、酮，水鈉潴留促進(jìn)食糜酶(chymases)AT1促進(jìn)Ang IAng IIAT1拮抗藥治療心衰的作用機(jī)制三、醛固酮拮抗藥三、醛固酮拮抗藥 依普利酮依普利酮 新一代選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮新一代選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮（eplerenone）是由輝瑞）是由輝瑞/法瑪西亞法瑪西亞公司開發(fā)，商品名為公司開發(fā)，商品名為Inspra，2002年年首次在美國上市，目前已在英國、法國、首次在美國上市，目前已在英國、法國、德國等上市，用于高血壓、心力衰竭和心德國等上市，用于高血壓、心力衰竭和心肌梗死的治療。肌梗死的治療。醛固酮受體拮抗劑（SARA）是一類治療重度心力衰竭（需與其他藥綜合治療）和重度高血壓（

10、與其他降壓藥聯(lián)用）的重要藥物 。利尿藥治療利尿藥治療CHF中效：噻嗪類，如氫氯噻嗪 高效： 如呋塞米 低效：如螺內(nèi)酯 利尿藥治療利尿藥治療CHF的機(jī)制的機(jī)制 促促Na+、水排泄，減少容量超負(fù)荷，降低心臟的前、水排泄，減少容量超負(fù)荷，降低心臟的前、后負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血及其所引發(fā)的肺水腫后負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。和外周水腫。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 輕度輕度CHF：常單用噻嗪類利尿藥，對：常單用噻嗪類利尿藥，對CHF伴有明顯充伴有明顯充血和淤血者尤為適用。血和淤血者尤為適用。 中度中度CHF：口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥：口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。

11、合用。 嚴(yán)重嚴(yán)重CHF、慢性、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫腫：靜脈給予大劑量呋塞米。：靜脈給予大劑量呋塞米。對擴(kuò)張型心肌病伴對擴(kuò)張型心肌病伴CHF患者：患者： 對心功能與血流動力學(xué)的作用對心功能與血流動力學(xué)的作用 上調(diào)上調(diào)1受體，拮抗過高的交感效應(yīng)受體，拮抗過高的交感效應(yīng) 抑制抑制RAS，減輕心臟的前后負(fù)荷，減輕心臟的前后負(fù)荷 抗心律失常與抗心肌缺血作用抗心律失常與抗心肌缺血作用-受體阻斷藥美托洛爾 受體阻斷藥的應(yīng)用注意受體阻斷藥的應(yīng)用注意 觀察時間要長，一般心功能改善平均奏效時間為觀察時間要長，一般心功能改善平均奏效時間為3 個月。個月。 從小劑量開始

12、，逐漸增加劑量，使患者能夠耐受又不致從小劑量開始，逐漸增加劑量，使患者能夠耐受又不致引起引起CHF。 對擴(kuò)張型心肌病對擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好。的療效最好。 應(yīng)合并使用其它抗應(yīng)合并使用其它抗CHF藥，如利尿藥、藥，如利尿藥、ACE抑制藥和地抑制藥和地高辛，作為基礎(chǔ)治療措施。高辛，作為基礎(chǔ)治療措施?？ňS地洛卡維地洛 腎上腺素受體阻斷作用腎上腺素受體阻斷作用 抗氧化作用抗氧化作用 與美托洛爾、比索洛爾的不同之處：與美托洛爾、比索洛爾的不同之處： 1. 進(jìn)展性進(jìn)展性CHF患者能較好耐受卡維地洛患者能較好耐受卡維地洛 2. 與美托洛爾和比索洛爾比較，其反激動劑與美托洛爾和比索洛爾比較，其反激動劑

13、活性較弱活性較弱 3. 對心率的影響對心率的影響 4. 可防止長期單用可防止長期單用ACE抑制藥后所產(chǎn)生的抑制藥后所產(chǎn)生的ACE “逃逸逃逸”現(xiàn)象現(xiàn)象 強(qiáng)心苷類（洋地黃類）Digoxin分子式藥理作用藥理作用（一）對心臟的作用（一）對心臟的作用1. 正性肌力作用正性肌力作用博功心臟LVEDP心排血量的關(guān)系正性肌力作用機(jī)制（一）對心臟的作用2 負(fù)性頻率作用 negative chronotropic action舒張期延長，心臟休息充分心肌自身供血利于衰竭心臟恢復(fù)HR機(jī)制：繼發(fā)于正性肌力作用，使迷走神經(jīng)興奮。（一）對心臟的作用 3.對心肌耗氧量的影響 4 .對 傳 導(dǎo) 組 織 和 心 肌 電 生

14、 理 特性的影響5.對心電圖的影響早期：T波改變，ST-段下降呈魚鉤狀后期：P-R間期，Q-T間期 二二. 對神經(jīng)對神經(jīng) - - 體液的作用體液的作用直接抑制交感神經(jīng)活性，抑制直接抑制交感神經(jīng)活性，抑制RAS 增強(qiáng)迷走神經(jīng)功能增強(qiáng)迷走神經(jīng)功能 敏化竇弓壓力感受器敏化竇弓壓力感受器 興奮迷走中樞，增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動興奮迷走中樞，增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動 增敏心肌對增敏心肌對Ach的敏感性的敏感性 是其減慢心動頻率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)。是其減慢心動頻率和治療室上性心律失常的主要依據(jù)?；謴?fù)壓力感受器敏感性恢復(fù)壓力感受器敏感性 （改善神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)）（改善神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)）三、對腎臟的作用三、對

15、腎臟的作用四、對血管的作用 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用（1）CHF凡有收縮功能障礙，均可用地高辛凡有收縮功能障礙，均可用地高辛伴房顫的伴房顫的CHF 是地高辛的最佳適應(yīng)證是地高辛的最佳適應(yīng)證對嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎者無效對嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎者無效（2）心律失常）心律失常心房顫動心房顫動 心房撲動心房撲動陣發(fā)性室上性心動過速陣發(fā)性室上性心動過速 胃腸道反應(yīng)：如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。胃腸道反應(yīng)：如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛。 神經(jīng)癥狀：如頭痛、眩暈、譫妄、幻覺，驚厥，黃、綠視癥神經(jīng)癥狀：如頭痛、眩暈、譫妄、幻覺，驚厥，黃、綠視癥及視力模糊等視覺障礙。及視力模糊等視覺障礙。 心臟毒性

16、反應(yīng)：各種心律失常，室性早搏為多見早見，約心臟毒性反應(yīng)：各種心律失常，室性早搏為多見早見，約占心臟反應(yīng)的占心臟反應(yīng)的33%不良反應(yīng) 停藥 過速性心律失常： 靜脈滴注鉀鹽 苯妥英鈉 利多卡因：室性過速及心室顫動 靜脈注射地高辛抗體Fab片段 心動過緩或II、III度房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品解救 中毒救治 擴(kuò)張小動脈擴(kuò)張小動脈 血管擴(kuò)張藥血管擴(kuò)張藥 擴(kuò)張靜脈擴(kuò)張靜脈 血壓血壓 外周阻力外周阻力 回心血量回心血量 冠脈供血冠脈供血 后負(fù)荷后負(fù)荷 前負(fù)荷前負(fù)荷 改善心功能改善心功能 LVFP LVEDP 氧耗氧耗 肺楔壓肺楔壓 CHF 好轉(zhuǎn)治療治療CHF的血管擴(kuò)張藥的血管擴(kuò)張藥二、常用藥物比較二、常用藥物

17、比較藥物藥物 作用部位及機(jī)制作用部位及機(jī)制 前負(fù)荷前負(fù)荷 后負(fù)荷后負(fù)荷硝酸酯類硝酸酯類主要擴(kuò)張靜脈主要擴(kuò)張靜脈 + +肼屈嗪肼屈嗪 擴(kuò)張小動脈擴(kuò)張小動脈 0 +硝普鈉硝普鈉 擴(kuò)張靜脈、動脈擴(kuò)張靜脈、動脈 + + 哌唑嗪哌唑嗪 擴(kuò)張靜脈、動脈擴(kuò)張靜脈、動脈 + + 鈣拮抗藥鈣拮抗藥 擴(kuò)張動脈擴(kuò)張動脈 0 + ACEACE抑制藥抑制藥 擴(kuò)張靜脈、動脈擴(kuò)張靜脈、動脈 + + 前負(fù)荷升高為主：擴(kuò)張靜脈為主的硝酸酯類，前負(fù)荷升高為主：擴(kuò)張靜脈為主的硝酸酯類， 后負(fù)荷升高為主：擴(kuò)張動脈為主的肼屈嗪等，后負(fù)荷升高為主：擴(kuò)張動脈為主的肼屈嗪等， 前后負(fù)荷都升高者：兼顧用藥前后負(fù)荷都升高者：兼顧用藥 劑量參考血

18、壓及肺楔壓，一般以維持血壓于劑量參考血壓及肺楔壓，一般以維持血壓于90-100 mmHg/50-60 mmHg、肺楔壓在、肺楔壓在1518 mmHg 為宜。為宜。藥物的選用磷酸二酯酶抑制藥磷酸二酯酶抑制藥 抑制抑制PDE-III而明顯提高心肌細(xì)胞內(nèi)而明顯提高心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增含量，增加心肌收縮性，擴(kuò)張動、靜脈，是一類正肌擴(kuò)管藥加心肌收縮性，擴(kuò)張動、靜脈，是一類正肌擴(kuò)管藥（inodilating drugs） 選擇性抑制選擇性抑制PDE-III活性，提高細(xì)胞內(nèi)活性，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增含量，增加心肌收縮性和擴(kuò)張血管。加心肌收縮性和擴(kuò)張血管。 嚴(yán)重嚴(yán)重CHF者短期靜脈給藥的首選正性肌力藥。改善心收者短期靜脈給藥的首選正性肌力藥。改善心收縮舒張功能，緩解癥狀，提高運(yùn)動耐力?？s舒張功能，緩解癥狀，提高運(yùn)動耐力。 現(xiàn)僅供短期靜脈給藥治療急性心衰用?，F(xiàn)僅供短期靜脈給藥治療急性心衰用。 米力農(nóng)（milrino