原料藥生產(chǎn)企業(yè)國(guó)外客戶審計(jì)前的預(yù)檢

1、共享知識(shí)分享快樂原料藥生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估細(xì)則（適用于FDA認(rèn)證、國(guó)外客戶審計(jì)前的預(yù)檢）內(nèi)部資料嚴(yán)禁翻印項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果1質(zhì)里官理口是/口否1.1.公司組織機(jī)構(gòu)圖、部門職責(zé)、關(guān)鍵人員情況是否符合Q7A的要求；口是/口否1.2是否有質(zhì)量管理體系一一質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)包括組織結(jié)構(gòu)、程序、工藝和資源，以及確保原 料藥會(huì)符合其預(yù)期的質(zhì)量與純度要求所必需的活動(dòng)?？谑?口否1.3所有與質(zhì)量有美活動(dòng)是否有執(zhí)行記錄?？谑?口否1.4任何偏離確定程序的情況是否都有文字記錄并加以解釋。對(duì)于關(guān)鍵性偏差是否進(jìn)行調(diào)查，并記錄調(diào)查經(jīng)過及其結(jié)果。口是/口否1.8在質(zhì)量部門對(duì)物料完成滿意的評(píng)價(jià)之前，任何物料是否都不發(fā)放或使用。口是/口

2、否1.9是否有程序能確保公司的責(zé)任管理人員能及時(shí)得到有關(guān)藥政檢查、嚴(yán)重的GMP缺陷、產(chǎn)品缺陷及其相關(guān)活動(dòng)（如質(zhì)量投訴，召回，藥政活動(dòng)等）的通知?？谑?口否1.10產(chǎn)品質(zhì)量審核是否每年進(jìn)彳L次，并記錄，是否包括口是/口否關(guān)鍵工藝控制和原料藥關(guān)鍵測(cè)試結(jié)果的審核；口是/口否所后不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品批號(hào)的審核；口是/口否所有美鍵的偏差或違規(guī)行為及有美調(diào)查的審核；口是/口否任何X2或分析方法變動(dòng)的審核；口是/口否穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)結(jié)果的審核；口是/口否所有與質(zhì)量有美的退貨、投訴和召回的審核；口是/口否整改措施的適當(dāng)性的審核；口是/口否1.11是量審計(jì)一一重點(diǎn)是糾正措施的落實(shí)；糾正措施的理由是否用文件化來證明。（

3、自檢）口是/口否2人員要求2.1員工的資質(zhì)2.1.1從事和監(jiān)管原料藥和中間體生產(chǎn)的足夠數(shù)量員工是否具備教育、培訓(xùn)和/或經(jīng)歷等資格。口是/口否2.1.2參與原料藥和中間體生產(chǎn)的所有人員的職責(zé)是否書面規(guī)定?？谑?口否2.1.3是否由有資格的人員定期進(jìn)行培訓(xùn)，內(nèi)容至少是否包括員工所從事的特定操作和與其職能 有關(guān)的GMP。培訓(xùn)記錄是否保存，并是否定期對(duì)培訓(xùn)進(jìn)行評(píng)估?？谑?口否2.2員工的衛(wèi)生2.2.1員工是否養(yǎng)成良好的衛(wèi)生和健康習(xí)慣?？谑?口否2.2.2員工是否穿著適合其所從事生產(chǎn)操作的干凈服裝，必要時(shí)是否更換。口是/口否2.2.3員工是否避免與中間體或原料藥的直接接觸?？谑?口否2.2.4吸煙、吃、

4、喝、咀嚼及存放食品是否僅限于與生產(chǎn)區(qū)隔開的指定區(qū)域。口是/口否2.2.5患傳染性疾病或身體表面有開放性創(chuàng)傷的員工是否從事危及原料藥質(zhì)量的生產(chǎn)活動(dòng)?？谑?口否3建筑和設(shè)施口是/口否3.1廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計(jì)和建造是否便于清潔，維護(hù)和適應(yīng)一定類型和階段的生產(chǎn)操作。生產(chǎn)廠房、設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)設(shè)施條件是否符合原料藥生產(chǎn)的要求；口是/口否3.2廠房和設(shè)施是否有足夠空間，以便有秩序地放置設(shè)備和物料，防止混淆和污染?？谑?口否3.3物流和人流的設(shè)計(jì)是否能防止混雜或污染（物流傳遞距離越短越好）口是/口否3.4下列活動(dòng)是否有指定區(qū)域來料的接收、鑒別、取樣和待檢，放行或拒收；口是/口否中間體和原料藥放行或拒收前的待驗(yàn)

5、；口是/口否中間體和原料藥的取樣；口是/口否不合格物料處理（如退貨，返H或銷毀）前的貯存；口是/口否已放行物料的貯存；口是/口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果生產(chǎn)操作；口是/口否包裝及貼標(biāo)簽操作；口是/口否實(shí)驗(yàn)室操作?？谑?口否3.5是否為員工提供足夠和清潔的盥洗設(shè)施。這些盥洗設(shè)施是否裝有冷熱水（視情況而定卜肥皂或洗滌劑，干手機(jī)。盥洗室是否與生產(chǎn)區(qū)隔離，是否根據(jù)情況提供足夠的淋浴和/或更衣設(shè)施?？谑?口否3.6實(shí)驗(yàn)室區(qū)域僚作是否與生產(chǎn)區(qū)隔離。中間控制可以位于生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，只要生產(chǎn)工藝操作對(duì)實(shí) 驗(yàn)室測(cè)量的準(zhǔn)確性沒有負(fù)面影響，而且，實(shí)驗(yàn)室及其操作對(duì)生產(chǎn)過程，或中間體或原料藥也沒 有負(fù)面影響?？谑?口否3.7公用設(shè)施口是

6、/口否3.7.1對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)有影響的所有公用設(shè)施（如蒸汽，氣體，壓縮空氣和加熱，通風(fēng)及空調(diào)）是否確認(rèn)合格，并進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)控，在超出限度時(shí)是否采取相應(yīng)措施。是否有這些公用設(shè)施的系統(tǒng)圖（非工程圖、也是DM內(nèi)的圖）?？谑?口否3.7.2是否根據(jù)情況，提供足夠的通風(fēng)、空氣過濾和排氣系統(tǒng)。這些系統(tǒng)是否設(shè)計(jì)和建造成將污染和交叉污染降至最低限度，并包括控制壓差、微生物（如果適用卜灰塵、濕度和溫度的設(shè)備。精烘包建議做成三十萬級(jí).潔凈空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證，如 DO頊目可/、做。口是/口否3.7.3如果空氣冉循環(huán)到生產(chǎn)區(qū)域，是否米取適當(dāng)?shù)拇胧┛刂莆廴竞徒徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)?？谑?口否3.7.4永久性安裝的管道是否有適宜的標(biāo)識(shí)。

7、管道的安裝處是否有防止污染中間體或原料藥的措 施?？谑?口否3.7.5排水溝是否有足夠的尺寸，而且是否根據(jù)情況裝有水封或適當(dāng)?shù)难b置，防止倒吸?？谑?口否3.8水口是/口否3.8.1原料藥生產(chǎn)中使用的水是否證明適合于其預(yù)定的用途。工藝用水最低限度是否符合國(guó)際衛(wèi) 生組織（WHO）的飲用水質(zhì)量指南。若中國(guó)的制藥企業(yè)同時(shí)進(jìn)行國(guó)內(nèi)的原料銷售精烘包設(shè)備清洗 必須用純化水；若上純化水系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行 TOO測(cè)（USP從24版開始收載該項(xiàng)檢測(cè)）.口是/口否3.8.2如果飲用水不足以確保原料藥的質(zhì)量，并要求更為嚴(yán)格的化學(xué)和/或微生物水質(zhì)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，是否制定合適的物理/化學(xué)特性、微生物總、數(shù)、控制菌和/或內(nèi)毒素的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)

8、?？谑?口否3.8.3工藝用水為達(dá)到規(guī)定質(zhì)量由制造商進(jìn)行純化處理時(shí)，處理工藝是否經(jīng)過驗(yàn)證，并用合適的 處置限度來監(jiān)測(cè)?？谑?口否3.8.4當(dāng)非無菌原料藥的制造商擬用該原料藥適用于進(jìn)一步加工生產(chǎn)無菌藥品時(shí)，最終分離和精 制階段的用水是否進(jìn)行微生物總數(shù)、致病菌和內(nèi)毒素方面的監(jiān)測(cè)和控制?？谑?口否3.9生產(chǎn)專用區(qū)的要求限制3.91在高致敏性物質(zhì)，如青霉素或頭抱菌素類的生產(chǎn)中，是否使用專用的生產(chǎn)區(qū)，包括設(shè)施、 空氣處理設(shè)備和/或工2設(shè)備。口是/口否3.92當(dāng)涉及具有感染性、高藥理活性或毒性的物料時(shí)，是否有專用的生產(chǎn)區(qū)，除非已建立并維 持一套經(jīng)驗(yàn)證的滅活和/或清洗程序?？谑?口否3.93是否建立并實(shí)施相

9、應(yīng)措施，防止由于在各專用區(qū)域間流動(dòng)的人員和物料而造成的交叉污染口是/口否3.94劇毒的非藥用物質(zhì)，如除草劑、殺蟲劑的任何生產(chǎn)活動(dòng)（包括稱重、研磨或包裝）都是否不使用生產(chǎn)原料藥所使用的廠房和 /或設(shè)備。這類劇毒非藥用物質(zhì)的處理和儲(chǔ)存是否與原料藥分開?？谑?口否3.10照明：所有區(qū)域都是否提供充足的照明，以便于清洗、保養(yǎng)或其他操作.生產(chǎn)操作區(qū)域一般為200至600LX.口是/口否3.11排污和垃圾：進(jìn)入和流出廠房及鄰近區(qū)域的污水、垃圾和其他廢物（如生產(chǎn)中的固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)的副產(chǎn)物），是否安全、及時(shí)、衛(wèi)生地處理。廢物的容器和/或管道是否顯著地標(biāo)明?？谑?口否3.12清潔和保養(yǎng)3.12.1生產(chǎn)中間體和

10、原料藥的廠房是否適當(dāng)?shù)乇ｐB(yǎng)、維修并保持清潔?？谑?口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果3.12.2是否制訂書面程序來分配衛(wèi)生工作的職責(zé)，并描述用于清潔廠房和設(shè)施的清潔的計(jì)劃、 方法、設(shè)備和材料。口是/口否3.12.3是否對(duì)滅鼠藥、殺蟲劑、殺真菌劑、煙熏劑和清潔消毒劑的使用制訂書面程序，以避免 對(duì)設(shè)備、原料、包裝/標(biāo)簽、中間體和原料造成影響 .口是/口否4工藝設(shè)備口是/口否4.1設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)口是/口否4.1.1設(shè)備是否有合理的設(shè)計(jì)和足夠的尺寸，并且放置在適用于其使用、清潔、消毒（根據(jù)情況而定）和保養(yǎng)的地方?？谑?口否4.1.2設(shè)備與原料、中間體或原料藥接觸表面是否會(huì)改變中間體和原料藥的質(zhì)量而使其不符合法 定的或其它已

11、規(guī)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。口是/口否4.1.3生產(chǎn)設(shè)備是否只在確認(rèn)的操作參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行?？谑?口否4.1.4主要設(shè)備（如反應(yīng)釜、貯存容器）和永久性安裝的工藝管道，是否有適當(dāng)?shù)臓顟B(tài)標(biāo)志。口是/口否4.1.5設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)所需的任何物質(zhì)，如潤(rùn)滑劑、加熱液或冷卻劑，是否影響中間體或原料藥質(zhì)量， 可能的話應(yīng)使用食用級(jí)的潤(rùn)滑劑和油類。口是/口否4.1.6是否盡量使用關(guān)閉的或封閉的設(shè)備。若使用開放設(shè)備或設(shè)備被打開時(shí)，是否采取適當(dāng)?shù)念A(yù) 防措施，將污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最小?？谑?口否4.1.7是否保存一套現(xiàn)在的設(shè)備和關(guān)鍵裝置的圖紙（如測(cè)試設(shè)備）?？谑?口否4.2設(shè)備保養(yǎng)和清潔4.2.1是否制訂設(shè)備預(yù)防性保養(yǎng)的計(jì)劃和程序（包括職責(zé)的

12、分配）。口是/口否4.2.2是否制訂設(shè)備清洗的書面程序。清潔程序是否盡量詳細(xì)，使操作者能對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行有效 的清洗。這些程序是否包括 如下內(nèi)容：設(shè)備清洗職責(zé)分配清洗方法、使用的工具及清潔劑的配制方法設(shè)備拆卸和安裝的方法前批標(biāo)識(shí)的去除使用前對(duì)清潔效果的檢查規(guī)定生產(chǎn)結(jié)束和清洗之間允許的最大時(shí)間間隔及清潔后的有效期。清洗頻率可接受標(biāo)準(zhǔn)（前批產(chǎn)品的殘留和清潔劑殘留）口是/口否4.2.3設(shè)備和用具是否清潔、存放地是否合理，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行消毒或滅菌，以防止污染或遺留 物質(zhì)影響質(zhì)里。口是/口否4.2.4若設(shè)備指定用于同一中間體或原料藥的連續(xù)生產(chǎn)，或連續(xù)批號(hào)的集中生產(chǎn)，是否在適宜的 時(shí)間間隔對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗，以

13、防污染物（如微生物）的積累。口是/口否4.2.5非專用設(shè)備是否在生產(chǎn)不同物料之間作清潔，以防止交叉污染?？谑?口否4.2.6對(duì)殘留物的可接受限量、清洗程序和清潔劑的選擇是否明確規(guī)定?？谑?口否4.2.7設(shè)備內(nèi)容物及其清潔狀況是否用合適的方法標(biāo)明。口是/口否4.3校驗(yàn)口是/口否4.3.1用于保證質(zhì)量控制的稱量、測(cè)量、監(jiān)測(cè)和測(cè)試設(shè)備是否按照書面程序和規(guī)定的計(jì)劃周期進(jìn) 行校驗(yàn)，如電子稱等必須用外置二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)法碼進(jìn)行校正。口是/口否4.3.2如果可能的話，是否用已檢定的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行設(shè)備校驗(yàn)?？谑?口否4.3.3校驗(yàn)記錄是否加以保存?？谑?口否4.3.4是否知道并可證實(shí)關(guān)鍵設(shè)備的當(dāng)前校驗(yàn)狀態(tài)。口是/口否4.

14、3.5不符合校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的儀器是否使用。口是/口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果4.3.6是否調(diào)查關(guān)鍵儀器相對(duì)于合格校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的偏差，以便確定這些偏差對(duì)自上次成功校驗(yàn)以 來，用該設(shè)備生產(chǎn)的中間體或原料藥的質(zhì)量是否有影響?？谑?口否4.4計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)口是/口否4.4.1與GMP（指生產(chǎn)設(shè)備米用計(jì)算機(jī)控制）相關(guān)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)是否驗(yàn)證。驗(yàn)證的深度和廣度取決 于計(jì)算機(jī)應(yīng)用的差異性、復(fù)雜性和關(guān)鍵性 （經(jīng)證明合格的商用軟件不需要進(jìn)行相同水平的驗(yàn)證。如果現(xiàn)行系統(tǒng)在安裝時(shí)沒有進(jìn)行驗(yàn)證，有合適的文件證明時(shí)可進(jìn)行回顧性驗(yàn)證）?？谑?口否4.4.2安裝確認(rèn)和操作確認(rèn)是否能證明計(jì)算機(jī)硬件和軟件適合于執(zhí)行指定的任務(wù)?？谑?口否4.43計(jì)算機(jī)系

15、統(tǒng)是否有進(jìn)入的控制，以防止未經(jīng)許可存取或改動(dòng)數(shù)據(jù)。是否有防止數(shù)據(jù)丟失（如系統(tǒng)關(guān)閉而數(shù)據(jù)未捕獲）的控制。任何數(shù)據(jù)的更改、上一次輸入、誰作的更改和什么時(shí)候更改都 是否有記錄?？谑?口否4.44是否有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)操作和維護(hù)的書面程序。口是/口否4.45手工輸入關(guān)鍵性數(shù)據(jù)時(shí)，是否另外檢查輸入準(zhǔn)確性（可由第二位操作者或系統(tǒng)本身來進(jìn)行）?？谑?口否4.46是否記錄可能影響中間體或原料藥質(zhì)量、或者記錄或測(cè)試結(jié)果可靠性偶發(fā)事件，并作調(diào)查?？谑?口否4.47對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)所做的變更是否按照變更程序進(jìn)行。口是/口否4.48如果系統(tǒng)的故障或失效會(huì)導(dǎo)致記錄的永久丟失，是否提供備份系統(tǒng)。所有計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng) 都是否有數(shù)據(jù)

16、保護(hù)措施?？谑?口否5文件和記錄口是/口否5.1文件系統(tǒng)和規(guī)格口是/口否5.1.1與生產(chǎn)有關(guān)的所有文件都是否按照書面程序進(jìn)行擬定、審核、批準(zhǔn)和分發(fā)。所有文件的發(fā) 放、修訂、替換和收回是否受控?？谑?口否口是/口否5.1.2是否制訂一個(gè)保存所有適用文件（如開發(fā)歷程報(bào)告、擴(kuò)產(chǎn)報(bào)告、技術(shù)轉(zhuǎn)移報(bào)告、工藝驗(yàn)證報(bào) 告、培訓(xùn)記錄、生產(chǎn)記錄、控制記錄和分發(fā)記錄）的程序。是否規(guī)定這些文件的保存期。口是/口否5.1.3是否所有生產(chǎn)、控制、銷售記錄都應(yīng)保留至該批的有效期后至少一年。對(duì)于有復(fù)驗(yàn)期的原 料藥，記錄是否保留至該批全部發(fā)出后三年?？谑?口否5.1.4做記錄時(shí)，是否在剛做操作活動(dòng)后就在所提供的空白處填寫，并標(biāo)

17、明填寫者。修改記錄時(shí) 是否注明日期、簽名并保持原來的記錄仍可識(shí)讀。口是/口否5.1.5記錄的原件和副本都應(yīng)保留在規(guī)定地方（建議保留在QA。口是/口否5.1.6質(zhì)量規(guī)格、指導(dǎo)書、程序和記錄保存方式可以是原件或復(fù)制件?？谑?口否5.1.7是否制訂原料、中間體（必要時(shí)）、原料藥和標(biāo)簽及包裝材料的規(guī)格?？谑?口否5.1.8如果文件采用電子簽名，它們是否經(jīng)過證實(shí)，并且安全?？谑?口否5.1.9下列主要SOP是否具有：年度質(zhì)量審核SOP;變更控制SOP;穩(wěn)定性失敗SOP;工藝驗(yàn)證SOP;分析方法驗(yàn)證SOP;設(shè)備確認(rèn)SOP;人員培訓(xùn)SOP口是/口否5.2設(shè)備的清潔和使用記錄口是/口否5.2.1主要設(shè)備的使用

18、、清潔、消毒和 成滅菌和保養(yǎng)記錄是否記有日期、時(shí)間、產(chǎn)品、批號(hào)以及 進(jìn)行清潔和保養(yǎng)的人?？谑?口否5.2.2如果設(shè)備專用一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，而且具有可追蹤性，那就不需要有單獨(dú)的設(shè) 備記錄。專用設(shè)備的清潔、保養(yǎng)及使用記錄可以作為批記錄的一部分或單獨(dú)保存?？谑?口否5.3原料、中間體、原料藥的標(biāo)簽和包裝材料的記錄口是/口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果5.30需保存的文字記錄是否包括：制造商名稱，每批的原料藥標(biāo)簽和包裝材料的每次到貨的標(biāo)識(shí)和數(shù)量； 供應(yīng)商名稱；供貨者的管理編號(hào)，識(shí)別號(hào)碼；接收號(hào)；接收日期；所進(jìn)行的任何測(cè)試或檢查結(jié)果，以及由此得出的結(jié)論；跟蹤物料使用的記錄；檢查和審核原料藥的標(biāo)簽和包裝材料與規(guī)定

19、標(biāo)準(zhǔn)符合度的證明文件； 拒收原料、中間體或原料藥的標(biāo)簽和包裝材料的最終決定?？谑?口否5.31批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)簽是否保留，用來與發(fā)放的標(biāo)簽作比較?？谑?口否5.4生產(chǎn)工藝規(guī)程（主生產(chǎn)和控制記錄）口是/口否5.40為確保批與批的一致性，每種中間體和原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程是否由一人擬定、注明日期 并簽名，并由質(zhì)量部門的另一人獨(dú)立進(jìn)行檢查、填寫日期和簽名?？谑?口否5.41生產(chǎn)工藝規(guī)程是否包括：要生產(chǎn)的中間體或原料藥的名稱，如有可能，寫明文件編號(hào)；完整地列出原料和中間體的名稱或代碼；準(zhǔn)確說明所用的每種原料或中間體的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不是固定的，是否寫明每批的批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法及合理

20、的量的偏差；生產(chǎn)地點(diǎn)及使用的主要設(shè)備；詳細(xì)的生產(chǎn)規(guī)程，包括：操作順序：工藝參數(shù)的范圍取樣指南，中間控制及其標(biāo)準(zhǔn)，某些情況下，要說明完成某一工序和 /或整個(gè)工藝過程的時(shí)間按工藝步驟或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期產(chǎn)率范圍；根據(jù)情況，寫明注意事項(xiàng)、要遵循的預(yù)防措施，或它們的相互參照；中間體或原料藥的適宜貯存規(guī)定，包括標(biāo)簽、包裝材料，某些情況下寫明特殊的貯存條件、 時(shí)間限制，以確保其使用。口是/口否5.5批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)和控制記錄）口是/口否5.5.1是否為每種中間體和原料藥準(zhǔn)備批生產(chǎn)記錄，內(nèi)容是否包括與各批生產(chǎn)和控制有關(guān)的完整 資料。批記錄發(fā)放之前，是否檢查版本是否正確，是否是相應(yīng)生產(chǎn)工藝規(guī)程的準(zhǔn)確明了的再現(xiàn)。

21、口是/口否5.5.2批記錄在發(fā)放時(shí)是否有一個(gè)唯一的批號(hào)或標(biāo)識(shí)號(hào)，有日期和簽名。連續(xù)生產(chǎn)時(shí)，在最終批 號(hào)確定前，可以將產(chǎn)品代碼、日期和時(shí)間結(jié)合起來作為唯一的識(shí)別符?？谑?口否口是/口否5.5.3批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)記錄和控制記錄）是否包括：日期，某些情況下還有時(shí)間；主要設(shè)備（如反應(yīng)釜，干燥器，磨粉機(jī)等）的標(biāo)識(shí)；每一批的識(shí)別特征，包括原料、中間體或任何用于生產(chǎn)的返工物料重量、計(jì)量單位、批號(hào)；記錄關(guān)鍵工藝參數(shù)的實(shí)際值；取樣；每個(gè)關(guān)鍵操作步驟的操作者和復(fù)核者的簽名；中間控制和化驗(yàn)室的測(cè)試結(jié)果；適當(dāng)階段或時(shí)間的實(shí)際產(chǎn)率；中間體或原料藥的包裝材料和標(biāo)簽的描述；原料藥或中間體的商業(yè)標(biāo)簽的樣張；發(fā)現(xiàn)的任何異常情

22、況，進(jìn)行的評(píng)估、調(diào)查（視情況而定）；口是/口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果放行測(cè)試的結(jié)果及化驗(yàn)證書。5.5.4是否建立并執(zhí)彳L種書面程序，對(duì)在符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)上有重大偏差或不合格的一批中間體或 原料藥進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查還是否延伸到與這批失誤或偏差有關(guān)的其他批號(hào)。口是/口否5.6實(shí)驗(yàn)室控制記錄口是/口否5.6.1實(shí)驗(yàn)室控制記錄是否包括卜列檢查和測(cè)定：所收到檢測(cè)樣品的描述，包括物料名稱、來源、批號(hào)或其它編號(hào)、取樣日期，某些情況下， 記錄收到樣品的量和時(shí)間；每個(gè)所用檢測(cè)方法的陳述或參引；按方法描述的所用樣品的稱重；標(biāo)準(zhǔn)品、試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制和測(cè)試的數(shù)據(jù)或相互參照； 是否有特定物料和批號(hào)的實(shí)驗(yàn)室儀器的圖譜、圖表和光譜外，及

23、與圖表對(duì)應(yīng)的測(cè)試的原始 數(shù)據(jù)的完整記錄；與測(cè)試有關(guān)的所有計(jì)算記錄，包括測(cè)量單位、轉(zhuǎn)換因子等；檢測(cè)結(jié)果的陳述以及與規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)的比較；每項(xiàng)測(cè)試的操作者的簽名以及測(cè)試日期；復(fù)核人簽名及復(fù)核日期，表明對(duì)原記錄的準(zhǔn)確性、完整性和規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的符合性已復(fù)核過?？谑?口否5.61是否保存完整的卜列記錄：規(guī)定的分析方法的任何修改；實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備、儀表和記錄裝置的周期性校驗(yàn)；原料藥的所有穩(wěn)定性測(cè)試；超標(biāo)（OOS）的調(diào)查?？谑?口否5.7批生產(chǎn)記錄審核口是/口否5.7.1批準(zhǔn)批生產(chǎn)記錄、實(shí)驗(yàn)室控制記錄等是否制訂審核程序并執(zhí)行審核?？谑?口否5.7.2在一批原料藥放行或分發(fā)之前，關(guān)鍵工序的批生產(chǎn)記錄和實(shí)驗(yàn)室控

24、制記錄是否由質(zhì)量部門 審核和批準(zhǔn)。非關(guān)鍵性工序的生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室控制記錄可按照經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的程序，由有資格 的生產(chǎn)人員或其他部門審核?？谑?口否5.7.3在一批產(chǎn)品放行前，所有偏差，調(diào)查和超標(biāo)報(bào)告是否作為批記錄的一部分進(jìn)行審核?？谑?口否6物料管理口是/口否6.1控制通則口是/口否6.1.1是否有書面程序闡明物料的接收、鑒別、待驗(yàn)、貯存、搬運(yùn)、取樣、測(cè)試和批準(zhǔn)或拒收?？谑?口否6.1.2原料藥和/或中間體制造商是否有對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估體系?？谑?口否6.1.3是否能按照經(jīng)過質(zhì)量部門核準(zhǔn)的一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購(gòu)買物料?？谑?口否6.1.4如果關(guān)鍵物料的供應(yīng)商不是該物料的制造商，是否獲知該物料

25、制造商的名稱和地址?？谑?口否6.125關(guān)鍵原料的供應(yīng)商的變更是否參照Q7部13章“變更控制”進(jìn)行?？谑?口否6.2接收和待驗(yàn)口是/口否6.2.1 一旦收到物料而尚未驗(yàn)收，是否目測(cè)檢查物料的每個(gè)或每組包裝容器的標(biāo)簽是否正確、容 器是否損壞、密封處和開啟證據(jù)有無破裂或污染。物料在批準(zhǔn)放行使用前是否存放在待檢區(qū)。口是/口否6.2.2在進(jìn)廠的物料與現(xiàn)有的庫存（如儲(chǔ)倉(cāng)中的溶劑或貨物）混合之前，是否確認(rèn)進(jìn)廠物料是否正確，必要時(shí)進(jìn)行測(cè)試并放行。是否有程序來防止把來料錯(cuò)放到現(xiàn)有的庫存中?？谑?口否6.2.3.對(duì)于非專用槽車運(yùn)送的大宗物料，是否確保沒有來自槽車的交叉污染?？捎靡韵碌囊环N或幾種方法來提供這種保證

26、：清潔證書、殘留物的測(cè)試、供應(yīng)商審計(jì)。口是/口否6.2.4大的貯存容器及其隨附的管路和排放管是否有適當(dāng)標(biāo)明。口是/口否6.2.5每個(gè)或每組物料容器（幾批）的物料都是否指定并標(biāo)上編號(hào)、批號(hào)或接收號(hào)。此號(hào)碼應(yīng)當(dāng)用 于記錄每批的處置情況。是否有一個(gè)識(shí)別每批狀態(tài)的系統(tǒng)?？谑?口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果6.3進(jìn)廠物料的取樣和測(cè)試口是/口否6.3.1每批物料是否至少要作一個(gè)鑒別試驗(yàn)。在制造商對(duì)供應(yīng)商一套審計(jì)體系的前提下，供應(yīng) 商的分析報(bào)告可以用來替代其它項(xiàng)目的測(cè)試，這是否有SOP勺規(guī)定（物料卞驗(yàn)的簡(jiǎn)化 SOP口是/口否6.3.2對(duì)供應(yīng)者核準(zhǔn)是否包櫛-次評(píng)估，提供足夠的證據(jù)（如過去質(zhì)量記錄）證明該制造商始終都能提供符

27、合規(guī)格的物料。在減少內(nèi)部測(cè)試之前至少是否對(duì)三批物料作全檢。然而，最低限度每 隔一定時(shí)間是否進(jìn)次全檢，并與分析報(bào)告進(jìn)行比較。分析報(bào)告的可靠性是否定期進(jìn)行檢查。口是/口否6.3.3工藝用催化劑、有害或劇毒的原料、其它特殊物料、或轉(zhuǎn)移到公司控制范圍內(nèi)的另一個(gè)部 門的物料可以不用測(cè)試，前提是能取得制造商的分析報(bào)告，證明這些原料符合規(guī)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。 對(duì)這些物料不作現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試是否說明理由，并用文件作證?？谑?口否6.3.4取樣是否代表被取的那批物料。取樣方法是否規(guī)定：取樣的容器數(shù)，取樣部位，每個(gè)容器 的取樣量。取樣容器數(shù)和取樣量是否根據(jù)取樣方案來決定?？谑?口否6.3.5是否在規(guī)定的地點(diǎn)，用規(guī)定的方法取樣，

28、以避免取樣的物料被污染，或污染其它物料?？谑?口否6.3.6被取樣的容器是否小心開啟，隨后重新密封。這些容器是否作標(biāo)記表明樣品已抽取?？谑?口否6.4儲(chǔ)存口是/口否6.4.1物料的搬運(yùn)和貯存是否能防止降解、污染和交叉污染?？谑?口否6.4.2纖維板筒、袋子或盒裝物料是否離地貯存，并根據(jù)情況留出適當(dāng)空間口是/口否6.4.3物料是否在對(duì)其質(zhì)量沒有不良影響的條件下和時(shí)限內(nèi)貯存，而且通常是否加以控制，做到 先進(jìn)先出。口是/口否6.4.4某些裝在適當(dāng)容器中的物料存放在室外，是否識(shí)別標(biāo)簽保持清晰，而且容器在開啟和使用 前進(jìn)行適當(dāng)清潔?？谑?口否6.4.5不合格物料是否作標(biāo)識(shí)，并用隔離系統(tǒng)控制，以防止未經(jīng)許

29、可而用于生產(chǎn)?？谑?口否6.5重新評(píng)估口是/口否6.5.1是否根據(jù)情況對(duì)物料進(jìn)行重新評(píng)估以便確定其使用的適合性（例如長(zhǎng)期存放或暴露于熱或潮濕的環(huán)境中）。口是/口否7生產(chǎn)和中間控制口是/口否7.1生產(chǎn)操作口是/口否7.1.1用于生產(chǎn)中間體和原料藥的原料是否在適宜的條件下稱重或測(cè)量，稱重和測(cè)量裝置是否有 適合其精度要求?？谑?口否7.1.2如果某物料分出一部分留待以后的生產(chǎn)操作中使用，是否用適合的容器來接受該物料，并是否表明下列消息：物料的名稱和/或貨號(hào)； 接收號(hào)或控制號(hào)；新容器中物料的重量或計(jì)量。如有必要，表明復(fù)驗(yàn)期?？谑?口否7.1.3關(guān)鍵的稱重、測(cè)量或分裝操作是否有人復(fù)核或接受相應(yīng)的控制。使

30、用前，生產(chǎn)人員是否確 認(rèn)該物料是在生產(chǎn)的批記錄中指定的?？谑?口否7.1.4其他關(guān)鍵活動(dòng)是否有人復(fù)核或接受相應(yīng)的控制?？谑?口否7.1.5在生產(chǎn)過程中的指定步驟，實(shí)際收率是否與預(yù)計(jì)的收率作比較。具有合適范圍的預(yù)計(jì)收率 是否根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試規(guī)?；蛏a(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。是否調(diào)查與關(guān)鍵工藝步驟有關(guān)的收率 偏差，以確定其對(duì)相關(guān)批號(hào)最終質(zhì)量的影響或潛在影響。口是/口否7.1.6任何偏差是否都有記錄，并作解釋。任何關(guān)鍵的偏差是否做調(diào)查。口是/口否7.1.7是否標(biāo)明主要設(shè)備的生產(chǎn)狀態(tài)，可以標(biāo)在每個(gè)設(shè)備上?？谑?口否7.1.8對(duì)需要進(jìn)行返新加工的物料是否適當(dāng)?shù)丶右钥刂?，防止未?jīng)許可就使用?？谑?口否7.2時(shí)

31、間限制口是/口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果7.2.1如果生產(chǎn)工藝規(guī)程中規(guī)定了時(shí)間限制，這些時(shí)間限制是否遵守。所有偏差是否有記錄并解釋原因。在加工到一個(gè)目標(biāo)值時(shí) （例如，調(diào)節(jié)pH、氫化、干燥到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)），時(shí)間限制可能就不合 適了，因?yàn)榉磻?yīng)或加工步驟的完成是取決于過程中的取樣和測(cè)試的?？谑?口否7.2.2留作進(jìn)一步加工的中間體是否在適宜的條件下儲(chǔ)存，以保證其適宜于使用?？谑?口否7.3工序間的取樣和控制口是/口否7.3.1是否制定書面程序來監(jiān)測(cè)會(huì)造成中間體和原料藥質(zhì)量特性變異的工藝步驟的進(jìn)程，并控制 其生產(chǎn)情況。工序間控制及其接受標(biāo)準(zhǔn)是否根據(jù)項(xiàng)目開發(fā)階段或者以往的生產(chǎn)數(shù)據(jù)來確定?？谑?口否7.3.2前期生產(chǎn)的中

32、間體控制標(biāo)準(zhǔn)可以松一些，越接近成品，中間控制標(biāo)準(zhǔn)是否越嚴(yán)（如分離，純化）?？谑?口否7.3.3關(guān)鍵的中間控制（和工藝監(jiān)測(cè)），包括控制點(diǎn)和方法，是否有書面規(guī)定，并經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)。口是/口否7.3.4中間控制可以由合格的生產(chǎn)部門的人員來進(jìn)行，而調(diào)節(jié)的工藝可以事先未經(jīng)質(zhì)量部門批 準(zhǔn)，只要該調(diào)節(jié)在由質(zhì)量部門批準(zhǔn)的預(yù)先規(guī)定的限度以內(nèi)。所有測(cè)試及結(jié)果是否都作為批記錄 的一部分，全部歸檔作證。口是/口否7.3.5是否制定書面程序，說明中間物質(zhì)、中間體和原料藥的取樣方法。取樣方案和程序是否基 于科學(xué)合理的取樣實(shí)踐?？谑?口否7.3.6工序間取樣是否能防止污染所取的樣品，是否制訂保證樣品收集后的完整性的程序。口

33、是/口否7.4中間體或原料藥的混合口是/口否7.4.1超標(biāo)的批號(hào)不能與其他批號(hào)混合在一起來達(dá)到符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的目的。混合的每一個(gè)批號(hào)是否都是用規(guī)定的工藝生產(chǎn)的，混合前是否單獨(dú)檢測(cè)，并符合相應(yīng)的質(zhì)量規(guī)格同一批號(hào)幾部分（例如，收個(gè)結(jié)晶批號(hào)出來的幾次離心機(jī)裝的料）的工藝間的混和，或者混和從幾個(gè)批號(hào)來的部分作進(jìn)一步加工，看作是生產(chǎn)工藝的一部分，而不是混合口是/口否7.4.2混合操作包括但不限于：將小批混和，增大批量；將多批同一中間體或原料藥的零料混合成才-個(gè)批號(hào)?？谑?口否7.4.3混粉過程是否充分控制并記錄，混合后的批號(hào)是否根據(jù)情況進(jìn)行測(cè)試，以確認(rèn)是否達(dá)到規(guī) 格標(biāo)準(zhǔn)。口是/口否7.4.4混合過程的批記

34、錄是否允許追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批號(hào)?？谑?口否7.4.5如果原料藥的物理性質(zhì)至關(guān)重要（例如，用于固體口服制劑或混懸劑的原料藥），混合工藝是否驗(yàn)證，以顯示混合后批號(hào)的均勻性。驗(yàn)證是否包括測(cè)試可能受混粉過程影響的關(guān)鍵屬性（例如，粒徑分布，松密度和緊密度）?？谑?口否7.4.6如果混合會(huì)對(duì)穩(wěn)定性有不良影響，是否對(duì)最終混合批號(hào)進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試?？谑?口否7.4.7混合批號(hào)的有效期或復(fù)驗(yàn)日期是否以混料中生產(chǎn)日期最早的零料或批號(hào)為基準(zhǔn)。口是/口否7.5污染的控制口是/口否7.5.1在得到充分控制的前提下，上一批號(hào)的同一中間體或原料藥的剩余物可以帶入下幾個(gè)連續(xù) 批號(hào)。例如，黏附在微粉機(jī)壁上的殘留，離心出料

35、后殘留在離心機(jī)筒體內(nèi)的潮濕的結(jié)晶，將物 料轉(zhuǎn)至下一步工序時(shí)無法從反應(yīng)器中徹底放盡的物料。此類帶入是否導(dǎo)致因帶入降解物或微生 物的污染而對(duì)已建立的原料藥的雜質(zhì)情況有不良影響，但這種帶入是否有一定的控制?？谑?口否7.5.2生產(chǎn)操作是否防止中間體或原料藥被其他物料污染?？谑?口否7.5.3處理精制后的原料藥是否米取預(yù)防污染的措施?？谑?口否8原料藥和中間體的包裝和貼簽口是/口否8.1總則口是/口否8.1.1是否有書面程序描述包裝和貼簽用物料的接收、鑒別、待檢、取樣、檢查和/或測(cè)試、放行和搬運(yùn)?？谑?口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果8.1.2包裝和貼簽用物料是否符合規(guī)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，不合格者是否拒收口是/口否8.1.

36、3每次運(yùn)來的標(biāo)簽和包裝材料是否有接收、檢查或測(cè)試、以及合格還是拒收的記錄?？谑?口否8.2包裝材料口是/口否8.2.1容器是否能夠?qū)χ虚g體和原料藥提供足夠的保護(hù)，使其在運(yùn)輸和建議的貯存條件下不會(huì)變 質(zhì)或受到污染。口是/口否8.2.2容器是否清潔，如果中間體或原料藥有要求時(shí)，是否進(jìn)行消毒，以確保適合于其預(yù)期的用 途。口是/口否8.2.3容器被重新使用時(shí)，是否按照規(guī)定程序進(jìn)行清潔，并除去或涂毀以前的所有標(biāo)簽?？谑?口否8.3標(biāo)簽的發(fā)放和控制口是/口否8.3.1只有獲準(zhǔn)人員才能進(jìn)入標(biāo)簽貯存區(qū)?？谑?口否8.3.2是否采用程序來平衡發(fā)出的、使用的和退回的標(biāo)簽的數(shù)量，并評(píng)估以貼簽的容器數(shù)和發(fā)出 的標(biāo)簽數(shù)

37、之間的偏差值（一般在 5/萬之內(nèi)）。此種差異是否加以調(diào)查，調(diào)查結(jié)果是否由質(zhì)量保 證部門批準(zhǔn)?？谑?口否8.3.3所有剩余的印有批號(hào)或與批有關(guān)內(nèi)容的標(biāo)簽是否都銷毀。收回的標(biāo)簽是否有防止混淆并提 供適當(dāng)標(biāo)識(shí)的方式加以保留和貯存。口是/口否8.3.4廢棄的和過期的標(biāo)簽是否銷毀。口是/口否8.3.5包裝操作中用于標(biāo)簽的打印設(shè)備是否加以監(jiān)控，以確保所有印刷內(nèi)容符合批生產(chǎn)記錄中的 內(nèi)容?？谑?口否8.3.6是否仔細(xì)檢查發(fā)放給某批的打印好的標(biāo)簽，其標(biāo)識(shí)是否正確，并符合主生產(chǎn)記錄的內(nèi)容。 檢查結(jié)果是否記錄在批生產(chǎn)記錄中。口是/口否8.3.7批生產(chǎn)記錄中是否附一張代表那些所用標(biāo)簽的印制好的標(biāo)簽。口是/口否8.4

38、包裝和貼簽操作口是/口否8.4.1是否用成文的程序確保使用正確的包裝材料和標(biāo)簽?？谑?口否8.4.2貼簽操作是否防止混淆。是否與涉及其它中間體或原料藥的操作有結(jié)構(gòu)上或空間的隔離?？谑?口否8.4.3用于中間體或原料藥容器的標(biāo)簽是否注明，確保中間體或原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵信息，如名稱、識(shí)別代碼、產(chǎn)品批號(hào)和儲(chǔ)存條件。口是/口否8.4.4如果中間體或原料藥要向制造商外運(yùn)，標(biāo)簽上還是否包括制造商的名稱、地址，裝量，特 殊的運(yùn)輸要求，和其他特殊的法定要求。對(duì)于有失效期的中間體或原料藥，標(biāo)簽和分析報(bào)告單 上是否注明失效期。 對(duì)于有復(fù)驗(yàn)期的中間體或原料藥，標(biāo)簽和/或分析報(bào)告單上是否注明失效期?？谑?口否8.4.5

39、包裝和貼標(biāo)設(shè)施是否在使用前進(jìn)行檢查，以確定下一次包裝操作不需要的所有物料都已清 除。該檢查是否記錄在批生產(chǎn)記錄、設(shè)備使用記錄或其它文件系統(tǒng)中?？谑?口否8.4.6是否檢查已包裝和貼標(biāo)的中間體原料藥，以確保該批的容器和包裝的標(biāo)簽正確。該檢查是 否作為包裝操作的一部分。檢查結(jié)果是否記錄在批生產(chǎn)或控制記錄中。口是/口否8.4.7原料藥的容器是否用一種密封形式，以至于一旦密封破損或遺失，收貨者會(huì)發(fā)現(xiàn)其內(nèi)容物 后可能被動(dòng)過?？谑?口否9儲(chǔ)存和分發(fā)口是/口否9.1入庫程序口是/口否9.1.1是否提供在適當(dāng)條件下（需要控制溫度和濕度）貯存所有物料的設(shè)施。是否記錄對(duì)保持物料 特性至關(guān)重要的貯存條件。口是/口否

40、9.1.2是否有防止待驗(yàn)的、不合格的、退回或召回的物料的誤用或未經(jīng)許可擅自使用，是否為其 臨時(shí)存放指定單獨(dú)的存放區(qū)域，直至其今后用途確定為止?？谑?口否9.2分發(fā)程序口是/口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果9.2.1原料藥和中間體是否經(jīng)質(zhì)量部門放行后才能分發(fā)給第三方。經(jīng)質(zhì)量部門授權(quán)，而且如果有 合適的控制并有文件證明，可允許待檢的原料藥和中間體在公司控制范圍下，轉(zhuǎn)移到另一部門。口是/口否9.2.2原料藥和中間體是否以對(duì)其質(zhì)量不產(chǎn)生負(fù)面影響的方式運(yùn)輸。口是/口否9.2.3原料藥或中間體的特殊運(yùn)輸或貯存條件是否在標(biāo)簽上注明。口是/口否9.2.4制造商是否確保運(yùn)輸原料藥或中間體的合同接受方（承包人）了解并遵從相關(guān)的運(yùn)

41、輸和貯存條件?？谑?口否9.2.5是否建立一個(gè)系統(tǒng)，可用它來對(duì)每批中間體和/或原料藥的分發(fā)隨時(shí)決定召回。口是/口否10實(shí)驗(yàn)室控制口是/口否10.1控制通則口是/口否10.1.1獨(dú)立的質(zhì)量部門是否有受其支配的、足夠的實(shí)驗(yàn)室設(shè)施和儀器。至少要有HPLC GC UM熔點(diǎn)儀、1/10000天平、旋光儀、pH十、水份測(cè)定儀、凈化工作臺(tái)等；最好有二臺(tái)自動(dòng)記錄的人 工氣候箱。口是/口否10.1.2是否備有闡述物料取樣、測(cè)試、物料批準(zhǔn)或拒絕，和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的記錄及保存的書面程 序。實(shí)驗(yàn)室記錄是否按規(guī)定彳存，實(shí)驗(yàn)室記錄本或/和紙發(fā)放是否受控?？谑?口否10.1.3所有的質(zhì)量規(guī)格，取樣方案和測(cè)試程序是否都科學(xué)合理，

42、以確保原料、中間體、原料藥，標(biāo)簽和包裝材料能達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量和/或純度標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量規(guī)格和測(cè)試方法是否與注冊(cè)/申報(bào)中的一致?？梢杂凶?cè)/申報(bào)以外的附加的質(zhì)量規(guī)格。質(zhì)量規(guī)格、取樣方案和測(cè)試程序，包括相應(yīng)的變 更，是否由相關(guān)的組織機(jī)構(gòu)起草，并由質(zhì)量部門審核、批準(zhǔn)?？谑?口否10.1.4是否根據(jù)已接受的標(biāo)準(zhǔn)和與生產(chǎn)工藝的一致性來制訂合適的原料藥質(zhì)量規(guī)格。質(zhì)量規(guī)格 是否對(duì)雜質(zhì)的控制（如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)，和殘留溶媒）。如果原料藥用微生物限度的質(zhì)量規(guī)格， 是否制訂并達(dá)到合適的總菌落數(shù)和致病菌的限度要求。如果原料藥有內(nèi)毒素的質(zhì)量規(guī)格，是否 制訂并達(dá)到合適的內(nèi)毒素的限度要求?？谑?口否10.1.5是否遵守實(shí)驗(yàn)室控

43、制，邊操作邊記錄。對(duì)上述程序的任何偏離是否都有記錄并作解釋， 保證記錄是原始記錄而不是抄與記錄?？谑?口否10.1.6得到的任何不符合質(zhì)量規(guī)格的結(jié)果是否都按照程序進(jìn)行調(diào)查并備案。該程序是否要求對(duì) 數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)是否有值得注意的問題存在，分配整改措施的任務(wù)和結(jié)論。發(fā)現(xiàn)不符合質(zhì) 量規(guī)格的結(jié)果后，任何重新取樣和 /或重新測(cè)試是否都按照成文的程序進(jìn)行?？谑?口否10.1.7是否按照書面程序來配制試劑和標(biāo)準(zhǔn)溶液和貼標(biāo)簽。分析試液或標(biāo)準(zhǔn)溶液是否酌情米用 “用至”日期。一般有用前現(xiàn)配、一周、一個(gè)月、三個(gè)月、六個(gè)月、一年。若能將新購(gòu)的原裝 試藥從開瓶之日起算有效期更合理?？谑?口否10.1.8原料藥生產(chǎn)時(shí)

44、是否酌情獲得合適的基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品。每一個(gè)基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的來源要備案。每一 個(gè)基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的供應(yīng)商建議的儲(chǔ)存和使用都是否有記錄。從一個(gè)官方認(rèn)可的貨源得到的基準(zhǔn)標(biāo) 準(zhǔn)品，通常無需測(cè)試就可使用，只要其儲(chǔ)存條件和供應(yīng)商建議的一致。二級(jí)參考標(biāo)準(zhǔn)品（工作 標(biāo)準(zhǔn)品）是否用合適的方法來制備、鑒別、測(cè)試、批準(zhǔn)和儲(chǔ)存。每一批二級(jí)參考標(biāo)準(zhǔn)品在第一 次使用前，是否與基本參考標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較，來確定其適用性。每一批二級(jí)參考標(biāo)準(zhǔn)品是否根 據(jù)書面方案，定期進(jìn)行重新確認(rèn)。口是/口否10.1.9從官方認(rèn)可的貨源處無法得到基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品時(shí)，應(yīng)該制備一個(gè)“工作標(biāo)準(zhǔn)品”。是否做合適的測(cè)試來全面制訂該基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品的鑒別和純度（工作標(biāo)準(zhǔn)品含量應(yīng)大于99.

45、5%,用HPLCfe做5個(gè)平行樣、每個(gè)二針、RS處于2.0% ,并在三個(gè)薄層展開系統(tǒng)上沒有雜質(zhì)班點(diǎn)）.該測(cè)試的相關(guān)證明文件是否保留?？谑?口否10.2中間體和原料藥的測(cè)試口是/口否10.2.1每一批中間體和原料藥是否都進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室測(cè)試，以確定是否符合質(zhì)量規(guī)格。口是/口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果10.2.2每一種原料藥是否都有雜質(zhì)概況，描述用一特別控制的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出的典型批號(hào)中存在的已確認(rèn)和未確認(rèn)的雜質(zhì)。雜質(zhì)概況是否包括每一個(gè)雜質(zhì)的鑒別或某個(gè)定量分析的標(biāo)志（如保留時(shí)間卜范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)的、無機(jī)的、溶劑）。雜質(zhì)概況一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和起源有關(guān)。從植物或動(dòng)物組織中得到的原料藥通常不一

46、質(zhì)概況?？谑?口否10.2.3每隔一段時(shí)間是否將雜質(zhì)概況與藥政申報(bào)中的雜質(zhì)概況，或與以往的數(shù)據(jù)比較，以查明原材料、設(shè)備操作參數(shù)和生產(chǎn)工藝的修改所造成的原料藥的變化。大于0.1%的雜質(zhì)是否確認(rèn)其是什么化合物.雜質(zhì)包括：A相關(guān)物質(zhì)、B溶劑殘留、C降解物質(zhì)口是/口否10.2.4是否有OOS調(diào)查的SOP、主要分析儀器的校準(zhǔn)和維護(hù) SOP、超出校準(zhǔn)范圍的儀器所米取的 措施SOP、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的SOP等口是/口否10.2.5 HPLC/GC的系統(tǒng)適應(yīng)實(shí)驗(yàn)是否含進(jìn)行；口是/口否10.2.6在規(guī)定微生物限量時(shí)，是否對(duì)每一批中間體和原料藥作適當(dāng)?shù)奈⑸餃y(cè)試?？谑?口否10.2.7實(shí)驗(yàn)室微生物方面的檢驗(yàn)是否具后卜列

47、要求：應(yīng)有SOP說明已配制的培養(yǎng)基可以使用多長(zhǎng)時(shí)間或多少次，培養(yǎng)基是否具有可追朔性準(zhǔn)備樣品時(shí)使用到的層流凈化罩經(jīng)過確認(rèn)介質(zhì)是否具后可追朔性是否具有介質(zhì)的配置及介質(zhì)的化學(xué)檢測(cè)的SOP介質(zhì)火菌后是否進(jìn)行陰性對(duì)照。培養(yǎng)箱的溫度應(yīng)受持續(xù)監(jiān)控微生物檢測(cè)方法應(yīng)按照美國(guó)約典進(jìn)行驗(yàn)證是否有培養(yǎng)基的接收程序微生物檢測(cè)失敗的調(diào)查，尤箕對(duì)純化水系統(tǒng)培養(yǎng)器具準(zhǔn)備的 SOP局壓火菌鍋的驗(yàn)證高壓火菌鍋的使用的 SOP未使用的和已使用的培養(yǎng)基的銷毀程序是否有圉種接種傳代SOP?？谑?口否10.2.7發(fā)酵工藝是否還考察到了卜列內(nèi)容 ：局壓火菌鍋的驗(yàn)證從沙土管到放大到發(fā)酵罐過程中接種的可追朔性發(fā)酵罐、種子罐、培養(yǎng)罐、相關(guān)管線、

48、糖罐、介質(zhì)罐的消毒的驗(yàn)證口是/口否10.28 QC員工的是否經(jīng)過全面系統(tǒng)的培訓(xùn)口是/口否10.3分析程序的驗(yàn)證參見11章口是/口否10.4分析報(bào)告單口是/口否10.4.1有要求時(shí)是否為每一批中間體或原料藥出具可信的分析報(bào)告單?？谑?口否10.4.2分析報(bào)告單是否提供中間體或原料藥的名稱，必要時(shí)包括其等級(jí)（藥用的或非藥用的）、 批號(hào)和放行日期。有有效期的中間體或原料藥，是否在標(biāo)簽和分析報(bào)告單上提供失效期。有復(fù) 驗(yàn)期的中間體或原料藥，是否在標(biāo)簽和/或分析報(bào)告單上提供復(fù)驗(yàn)期?？谑?口否10.4.3報(bào)告單是否列明按藥典或客戶要求所做的各項(xiàng)測(cè)試，包括可接受的限度，和得到的數(shù)值 結(jié)果（如果測(cè)試結(jié)果是數(shù)值）

49、?？谑?口否10.4.4報(bào)告單是否由指定的質(zhì)量部門人員寫明日期并簽名，而且是否注明原制造商的名稱、地址和電話。如果測(cè)試是由重新包裝者或重新加工者做的，則分析報(bào)告單是否注明重新包裝者/加工者的名稱、地址、電話，并附注原制造商的名稱?？谑?口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果10.4.5如果由重新包裝者 建新加工者、代理人，中間人或由其代表出具新的報(bào)告單，這些報(bào)告 單上是否注明做分析的實(shí)驗(yàn)室的名稱、地址和電話。還是否附注原制造商的名稱和地址，以及 那批原料的報(bào)告單，并是否附上復(fù)印件?？谑?口否10.5穩(wěn)定性口是/口否10.5.1原料藥進(jìn)行FDA認(rèn)證DM嚙要的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是否符合要求：加速：在40£±

50、 2"RH75%t 5%條件下，DMF至少需收集0, 1, 2, 3, 6個(gè)月數(shù)據(jù)才能上報(bào)。室溫：在25£± 2"RH60%t 5%條件下，DMF至少需收集0, 3, 6, 9, 12個(gè)月原始數(shù)據(jù)才能 上報(bào)?？谑?口否10.5.2是否設(shè)一個(gè)成文的穩(wěn)定性測(cè)試的程序口是/口否10.5.3用于穩(wěn)定性測(cè)試的測(cè)試分析方法是否經(jīng)過驗(yàn)證，并能顯示穩(wěn)定?？谑?口否10.5.4穩(wěn)定性樣品是否存放在與銷售容器相仿的容器中（模擬市場(chǎng)包裝）?？谑?口否10.5.5通常頭三個(gè)銷售批號(hào)是否放入穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)計(jì)劃；如果以前的研究數(shù)據(jù)表明原料藥至少在 兩年內(nèi)可望保持穩(wěn)定，則所用的批號(hào)可少于

51、三批。口是/口否10.5.6是否每年至少增加一批制造的原料藥到穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)計(jì)劃（除非當(dāng)年不生產(chǎn)），并且至少每年測(cè)試，以證實(shí)其穩(wěn)定性?？谑?口否10.5.7對(duì)于儲(chǔ)存期較短的原料藥，是否更頻繁地測(cè)試。例如，儲(chǔ)存期不超過一年的生物工程/生物制品和其它原料藥，是否有穩(wěn)定性樣品，頭三個(gè)月內(nèi)是否每月測(cè)試，隨后每三個(gè)月測(cè)試一次?？谑?口否10.5.8根據(jù)情況，穩(wěn)定性儲(chǔ)存條件是否與ICH的穩(wěn)定性指長(zhǎng)池?？谑?口否10.6有效期和復(fù)驗(yàn)日期口是/口否10.6.1號(hào)-個(gè)中間體要運(yùn)送到另一制造商并已制定了有效期或復(fù)驗(yàn)期時(shí)，是否有支持的穩(wěn)定性 信息（如發(fā)表的數(shù)據(jù)、測(cè)試結(jié)果）。口是/口否10.6.2 一種原料藥的有效期或復(fù)

52、驗(yàn)期是否基于穩(wěn)定性研究所得數(shù)據(jù)的評(píng)估。通常會(huì)用復(fù)驗(yàn)期， 而不用后效期?？谑?口否10.6.3復(fù)驗(yàn)樣品的取樣是否具具代表性?？谑?口否10.7留樣口是/口否10.7.1原料批批是否留樣；口是/口否10.7.2每一批原料藥的留樣是否保留到有制造商規(guī)定的該批號(hào)的有效期過已-年，或該批產(chǎn)品 分發(fā)后三年，以長(zhǎng)的為準(zhǔn)。對(duì)于足復(fù)測(cè)期的原料藥留樣應(yīng)當(dāng)保留到制造商全部分發(fā)完該批號(hào)后 三年?？谑?口否10.7.3留樣是否儲(chǔ)存在原料藥儲(chǔ)存的同樣的包裝系統(tǒng)中，或者與銷售包裝相同，或更具保護(hù)性。 是否留足夠量來至少做兩次法定的全檢分析，或者沒有藥典專文時(shí)，兩次質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的全檢分析?？谑?口否11驗(yàn)證口是/口否11.1驗(yàn)證

53、原則口是/口否11.1.1公司是否有驗(yàn)證主計(jì)劃，明確驗(yàn)證組織、責(zé)任、驗(yàn)證的系統(tǒng)、進(jìn)度。包括生產(chǎn)工藝、清 潔程序、分析方法、中間控制測(cè)試程序以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證。口是/口否11.1.2關(guān)鍵的工藝參數(shù)/屬性通常是否在開發(fā)階段或從以往的數(shù)據(jù)中加以確定，并是否規(guī)定工 可重復(fù)性操作所必需的范圍。包括：定義原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵產(chǎn)品屬性；確認(rèn)可能對(duì)原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響的工藝參數(shù)；確定在日常生產(chǎn)和工藝控制中會(huì)用到的每個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍?？谑?口否11.1.3驗(yàn)證是否涉及到那些對(duì)原料藥質(zhì)量和純度至關(guān)重要的操作?？谑?口否11.2驗(yàn)證文件口是/口否項(xiàng)目審計(jì)結(jié)果11.2.1是否有書面的驗(yàn)證方案，闡明如何進(jìn)行某個(gè)工

54、藝的驗(yàn)證。驗(yàn)證方案是否由質(zhì)量部門和其 他指定的部門審核并批準(zhǔn)。口是/口否11.2.2驗(yàn)證方案是否明確規(guī)定驗(yàn)證的關(guān)鍵工序和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，所要進(jìn)行的驗(yàn)證類型（回顧性、前瞻性、同步驗(yàn)證）?？谑?口否11.2.3任何對(duì)驗(yàn)證方案的偏離是否都?xì)w檔備案，并作適當(dāng)說明?？谑?口否11.3確認(rèn)口是/口否11.31在開始工藝驗(yàn)證活動(dòng)前，是否完成適當(dāng)?shù)年P(guān)鍵設(shè)備和輔助系統(tǒng)的確認(rèn)。確認(rèn)一般是通過單獨(dú)或聯(lián)合進(jìn)行。設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）:是對(duì)提議的設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)適用于預(yù)期的目的的一種成文的確認(rèn)。安裝確認(rèn)（IQ）:對(duì)安裝好的和調(diào)整過的設(shè)備或系統(tǒng)符合已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)、制造商的建議和/或用戶的要求的成文的確認(rèn)。運(yùn)行確認(rèn)（OQ）:對(duì)安裝好的和調(diào)整過的設(shè)備或系統(tǒng)能在整個(gè)預(yù)期的運(yùn)行范圍內(nèi)按要求運(yùn)行 的成文的確認(rèn)。性能確認(rèn)（PQ）:是對(duì)設(shè)備及其輔助系統(tǒng)在相互連接后，能根據(jù)已獲準(zhǔn)的工藝方法和質(zhì)量規(guī) 格有效地、重現(xiàn)地進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)的成文的確認(rèn)?？谑?口否11.4工2驗(yàn)證的方法口是/口否11.4.1原料藥生產(chǎn)工藝一般來說是否都進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。對(duì)原料藥工藝所作的前瞻性驗(yàn)證的結(jié) 果，驗(yàn)證是否在用該原料藥制成的制劑產(chǎn)品銷售前完成。口是/口否11.4.2同步驗(yàn)證的原料藥是否進(jìn)行了充分的監(jiān)控和測(cè)試。口是/口否11.4.3回顧性驗(yàn)證方法是否只適附于卜列情況：（1）關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；（2） 已確立了合適的