(整理)體外診斷試劑分析性能評(píng)估系列指導(dǎo)原則.

1、精品文檔附件：體外診斷試劑分析性能評(píng)估系列指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）目 錄1.體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則編制說(shuō)明2.體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則檢測(cè)限3.體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則線性范圍4.體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則可報(bào)告范圍5.體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則準(zhǔn)確度（回收實(shí)驗(yàn)）6.體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則準(zhǔn)確度（方法學(xué)比對(duì)）7.體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則精密度8.體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則干擾實(shí)驗(yàn)9.體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則穩(wěn)定性10.體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則參考值（參考區(qū)間）附件1：體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則 編制說(shuō)明 體外診斷

2、試劑注冊(cè)管理辦法（試行）頒布后，體外診斷試劑產(chǎn)品的注冊(cè)過(guò)程中要求提供申報(bào)產(chǎn)品的分析性能評(píng)估資料，產(chǎn)品性能評(píng)估是產(chǎn)品研發(fā)、制定產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等過(guò)程的重要技術(shù)支持研究過(guò)程，并可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量造成一定的影響。 目前國(guó)際上對(duì)體外診斷試劑的性能評(píng)估通常是以美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化組織（Clinical and Laboratory Standards Institude以下稱為CLSI）的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，也是美國(guó)FDA推薦采用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但我國(guó)還沒(méi)有相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則的要求。為進(jìn)一步明確體外診斷試劑分析性能評(píng)估的技術(shù)要求，我中心組織有關(guān)專家起草產(chǎn)品分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則，以明確體外診斷試劑產(chǎn)品性能評(píng)估的技術(shù)要求。

3、體外診斷試劑產(chǎn)品性能評(píng)估包括檢測(cè)限、線性范圍、可報(bào)告范圍、準(zhǔn)確度（回收實(shí)驗(yàn)）、準(zhǔn)確度（方法學(xué)比較）、精密度、干擾實(shí)驗(yàn)、穩(wěn)定性、參考區(qū)間共九個(gè)項(xiàng)目。起草的主要依據(jù)CLSI發(fā)布的以下標(biāo)準(zhǔn):1. C28-A2: How to define and determine reference intervals in the clinical laboratory; Approved Guideline-Second Edition. 2. EP5-A: Evaluation of precision performance of clinical chemistry devices; Approved

4、Guideline.3. EP6-A: Evaluation of the linearity of quantitative measurement procedures; A Statistical Approach; Approved Guideline.4. EP7-A: Interference testing in clinical chemistry; Approved Guideline.5. EP9-A2: Method comparison and bias estimation using patient samples; Approved Guideline-Secon

5、d Edition.每項(xiàng)性能的主要研究方法均采用以上標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)實(shí)際采用的評(píng)價(jià)方法相結(jié)合的方法。我中心對(duì)于專家起草的指導(dǎo)原則的初稿進(jìn)行了適當(dāng)?shù)奈淖终{(diào)整，之后將分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則發(fā)給十位相關(guān)專業(yè)的專家征求意見(jiàn)。意見(jiàn)返回后我們對(duì)專家的回復(fù)意見(jiàn)進(jìn)行了整理，對(duì)有些意見(jiàn)進(jìn)行了采納，有些意見(jiàn)暫時(shí)沒(méi)有采納。采納的意見(jiàn)，如：線性范圍中的“3.4計(jì)算公式”的描述采用專家意見(jiàn)將公式的書(shū)寫進(jìn)行了文字更改，與CLSI文件一致；“3.3剔除離群值”中的Y的均描述由Yave改為y；還有一些文字性錯(cuò)誤也進(jìn)行了修改。有一些專家意見(jiàn)因?yàn)閷?duì)一些概念還存在分歧，因此暫時(shí)未采納，待經(jīng)過(guò)專家討論會(huì)后再進(jìn)行確定。如“檢測(cè)限評(píng)估”中的檢測(cè)

6、方法“連續(xù)測(cè)定20次，計(jì)算均值加2SD的方法缺少依據(jù)，建議采用可報(bào)告范圍評(píng)估下限所提供的方法?！?；“建議將批內(nèi)/批間精密度”改為“分析內(nèi)/分析間精密度”；“精密度是用變異系數(shù)表示還是用置信區(qū)間表示”；參考值：“結(jié)果分析中應(yīng)首先驗(yàn)證是否為正態(tài)分布，對(duì)于正態(tài)分布，則應(yīng)根據(jù)臨床應(yīng)用目采用均值±2SD或均值±3SD，對(duì)于偏態(tài)分布則應(yīng)選擇單側(cè)95分位數(shù)或雙側(cè)2.5-97.5分位數(shù)”。由于一些概念在學(xué)術(shù)界還存在分歧，因此我們會(huì)通過(guò)上網(wǎng)征求意見(jiàn)和專家會(huì)的形式進(jìn)行討論，找到最理想、最適合企業(yè)及我國(guó)國(guó)情又能保證產(chǎn)品質(zhì)量的評(píng)價(jià)方法。附件2體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則檢測(cè)限（征求意見(jiàn)稿）一、

7、概述檢測(cè)限（limit of detection）是指檢測(cè)方法可檢測(cè)出的最低被測(cè)量濃度，也稱檢測(cè)低限（lower limit of detection）或最小檢出濃度（minimum detectable concentration），有時(shí)也稱為分析靈敏度（analytical sensitivity）。檢測(cè)限評(píng)估資料是評(píng)價(jià)擬上市產(chǎn)品有效性的重要依據(jù)，也是產(chǎn)品注冊(cè)所需的重要申報(bào)資料之一。本指南基于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）（以下簡(jiǎn)稱辦法）的有關(guān)要求，參考CLSI有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)定量檢測(cè)方法檢測(cè)限的評(píng)估方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了要求。其目的是為生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行定量檢測(cè)方法檢測(cè)限

8、評(píng)估提供原則性指導(dǎo)，也為注冊(cè)管理部門審核該部分分析性能評(píng)估資料提供技術(shù)參考。同時(shí)，本指南亦可指導(dǎo)臨床實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行定量檢測(cè)方法檢測(cè)限評(píng)估。由于體外診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展速度快、專業(yè)跨度大，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)對(duì)本指南進(jìn)行修訂。二、 檢測(cè)限評(píng)估的基本原則1. 實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)熟悉檢測(cè)方法與儀器操作；2. 采用合適的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品并保持儀器處于正常狀態(tài)；3. 用于實(shí)驗(yàn)的試劑應(yīng)為同一批號(hào)，且在有效期內(nèi)。三、 檢測(cè)限的評(píng)估和數(shù)據(jù)處理方法1. 實(shí)驗(yàn)材料和基本要求空白樣本的制備：空白樣本應(yīng)不含被測(cè)物，但其基質(zhì)應(yīng)與待測(cè)定常規(guī)樣本相同。如空白樣本難以得到，可采用5%牛血清或人血清白蛋白溶液

9、。或根據(jù)測(cè)定項(xiàng)目選用相應(yīng)基質(zhì)的樣本，但應(yīng)注意將基質(zhì)效應(yīng)減至最小。2. 實(shí)驗(yàn)方法在一次運(yùn)行中將空白樣本重復(fù)測(cè)定20次。3. 數(shù)據(jù)處理（1） 數(shù)據(jù)記錄：將測(cè)定結(jié)果記錄于表格中。如果檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)于低于零的結(jié)果報(bào)告為零，應(yīng)記錄初始響應(yīng)值，如吸光度值等。（2） 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：計(jì)算20次結(jié)果的均值X與標(biāo)準(zhǔn)差SD。4. 結(jié)果報(bào)告：以空白均值加兩倍標(biāo)準(zhǔn)差報(bào)告方法的檢測(cè)限。（X+2SD）附件3體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則線性范圍（征求意見(jiàn)稿） 一、概述線性范圍評(píng)估資料是評(píng)價(jià)擬上市產(chǎn)品有效性的重要依據(jù)，也是產(chǎn)品注冊(cè)所需的重要申報(bào)資料之一。本指南基于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）、中華人民共和

10、國(guó)衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)-定量測(cè)定方法的線性評(píng)價(jià)的有關(guān)要求，參考CLSI有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)定量檢測(cè)方法中線性范圍的評(píng)估方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了原則性要求。其目的是為生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行線性范圍評(píng)估及準(zhǔn)備線性范圍評(píng)估資料提供原則性指導(dǎo)，也為注冊(cè)管理部門審核該部分分析性能評(píng)估資料提供技術(shù)參考。同時(shí)，本指南亦可指導(dǎo)臨床實(shí)驗(yàn)室建立定量測(cè)定方法的線性范圍或?qū)?biāo)稱的線性參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。由于體外診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展速度快、專業(yè)跨度大，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)對(duì)本指南進(jìn)行修訂。二、線性范圍評(píng)估的基本原則（1）實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)熟悉方法原理與操作，能對(duì)樣本進(jìn)行正確處理，確保儀器工作狀態(tài)正常，采用適當(dāng)?shù)男?zhǔn)品對(duì)儀器

11、進(jìn)行校準(zhǔn)。 （2）儀器的各項(xiàng)性能指標(biāo)（如精密度）應(yīng)與標(biāo)稱值相符，不存在明顯的攜帶污染等。（3）應(yīng)使用同批號(hào)試劑及校準(zhǔn)品。三、線性范圍的評(píng)估及數(shù)據(jù)處理方法1.實(shí)驗(yàn)樣本的基本要求和制備方法1.1 基本要求（1）樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床實(shí)驗(yàn)樣本相似，但不可采用含有對(duì)測(cè)定方法具有明確干擾作用物質(zhì)的樣本，如溶血、脂血、黃疸或含有某些特定藥物的樣本。進(jìn)行血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)時(shí)，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的混合人血清。（2）建立一種定量測(cè)定方法的線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7-11個(gè)濃度水平。如將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系

12、，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。（3）當(dāng)對(duì)標(biāo)稱線性參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，需在已知線性范圍內(nèi)選擇5-7個(gè)濃度水平。（4）無(wú)論是建立或驗(yàn)證線性范圍，所選用的濃度水平應(yīng)可覆蓋整個(gè)預(yù)期測(cè)定范圍并包括與臨床有關(guān)的重要評(píng)價(jià)濃度，如最小測(cè)定濃度或線性范圍的最低限、不同的醫(yī)學(xué)決定水平、最大測(cè)定濃度或線性范圍的高限等。1.2 制備方法（1）不同濃度水平的樣本可通過(guò)將高濃度樣本與低濃度樣本進(jìn)行倍比稀釋得到，注意在進(jìn)行液體吸取時(shí)應(yīng)選擇精密度與準(zhǔn)確性好的移液裝置。制備時(shí)應(yīng)將樣本完全混合并避免蒸發(fā)或其他使樣本變質(zhì)的情況。每份樣本的濃度與體積單位應(yīng)統(tǒng)一。（2）如果高/低濃度血清的值未知，可將每種血清編碼，用編碼代表每個(gè)血清的相對(duì)濃度。

13、對(duì)于等濃度間隔樣本，可用連續(xù)整數(shù)（如1、2、3、4、5）代表連續(xù)樣本。進(jìn)行數(shù)據(jù)處理時(shí)可用樣本號(hào)代替X值。表1和表2中描述的樣本制備過(guò)程是按照等濃度間隔的設(shè)計(jì)進(jìn)行的，每個(gè)濃度水平的樣本量為1.00ml。制備非等濃度間隔的樣本時(shí)應(yīng)明確各樣本間的濃度關(guān)系，測(cè)定時(shí)可以這些樣本間的相對(duì)濃度比值做為X值。表1：11個(gè)濃度水平的樣本制備樣本號(hào)123456低濃度血清(ml)1.000.900.800.700.600.50高濃度血清(ml)0.000.100.200.300.400.50樣本號(hào)7891011低濃度血清(ml)0.400.300.200.100.00高濃度血清(ml)0.600.700.800.9

14、01.00表2：5個(gè)濃度水平的樣本制備樣本號(hào)12345低濃度血清(ml)1.000.750.500.250.00高濃度血清(ml)0.000.250.500.751.00（3）樣本的特殊處理：在無(wú)法得到適用的人血清時(shí)，需對(duì)樣本進(jìn)行一些特殊處理以滿足實(shí)驗(yàn)要求。這些處理過(guò)程包括稀釋、加入添加物或透析、熱處理等，無(wú)論進(jìn)行何種處理均應(yīng)以保持基質(zhì)恒定為基本原則。在評(píng)價(jià)報(bào)告中應(yīng)對(duì)所使用的稀釋液、添加物、溶劑等的材料來(lái)源加以注明。樣本稀釋液應(yīng)選用由廠家推薦或經(jīng)實(shí)驗(yàn)室證明可使用的產(chǎn)品，如可采用5%牛血清白蛋白或人白蛋白溶液。欲提高樣本濃度時(shí)可在樣本中添加分析物純品。在添加物為溶液狀態(tài)時(shí)，應(yīng)注意添加液體對(duì)樣本的

15、稀釋作用（小于10%）并注明所用溶劑。2實(shí)驗(yàn)過(guò)程2.1 建立線性范圍：需測(cè)定9-11個(gè)濃度水平，每個(gè)濃度水平重復(fù)測(cè)定3-4次。2.2 驗(yàn)證標(biāo)稱線性參數(shù)：需測(cè)定4-6個(gè)濃度水平，每個(gè)濃度水平重復(fù)測(cè)定3-4次。2.3 所有樣本應(yīng)在一次運(yùn)行中或幾次間隔很短的運(yùn)行中隨機(jī)測(cè)定，最好在一天之內(nèi)完成。3.數(shù)據(jù)處理3.1 數(shù)據(jù)記錄（1）可參考表3進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄。（2）可采用其它形式進(jìn)行記錄，但應(yīng)注意保留原始數(shù)據(jù)。表3：線性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)記錄表（11個(gè)濃度水平，重復(fù)測(cè)定4次）項(xiàng)目：樣品：儀器：試劑/批號(hào)：校準(zhǔn)品/批號(hào)：操作者：審核者：測(cè)定日期：樣本號(hào)測(cè)定1測(cè)定2測(cè)定3測(cè)定4均值12345678910113.2 數(shù)據(jù)可用

16、性檢查可通過(guò)繪制散點(diǎn)圖對(duì)測(cè)定數(shù)據(jù)的可用性進(jìn)行初步檢查。以樣本號(hào)或樣本濃度為X軸，以測(cè)定結(jié)果為Y軸做圖，在圖上標(biāo)出針對(duì)每個(gè)樣本的測(cè)定值及每個(gè)濃度水平的測(cè)定均值，手工或用計(jì)算機(jī)做圖將均值點(diǎn)相連，觀察數(shù)據(jù)點(diǎn)與直線間的偏差，如偏差過(guò)大，表明數(shù)據(jù)組存在明顯非線性，需要對(duì)測(cè)定過(guò)程進(jìn)行檢查，排除因操作錯(cuò)誤所至誤差，并對(duì)樣本進(jìn)行重新測(cè)定。如圖形與直線接近，表明可對(duì)數(shù)據(jù)組繼續(xù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。3.3 剔除離群值離群值可由散點(diǎn)圖初步判斷，標(biāo)準(zhǔn)中建議采用格拉布斯（GRUBBS）法進(jìn)行離群值檢驗(yàn)。檢驗(yàn)步驟如下:每組數(shù)據(jù)中有4個(gè)測(cè)定結(jié)果，分別記為 y1，y2，y3，y4。(1)將4個(gè)測(cè)定值按大小順序排列,最大值記為max,

17、最小值記為 min;(2)由4個(gè)測(cè)定值計(jì)算均值y 和標(biāo)準(zhǔn)差S: y=(y1+y2+y3+y4)/4； s=（yi-y）2n-1(3)根據(jù)可疑值 max或 min分別按下式計(jì)算統(tǒng)計(jì)量t:t1 = (max-y)/S，t2 = (min-y)/S;(4)根據(jù)給定的顯著性水平a和重復(fù)測(cè)定次數(shù)查表得臨界值;(5)如t值大于臨界值，則相應(yīng)的可疑值為離群值。Grubbs檢驗(yàn)臨界值(Ta)值表樣本數(shù)顯著性水平樣本數(shù)顯著性水平0.050.0250.010.0050.050.0250.010.00531.1531.1551.1551.15541.4631.4811.4921.4963.4 進(jìn)行多項(xiàng)回歸分析對(duì)數(shù)據(jù)

18、組進(jìn)行多項(xiàng)回歸分析，得到一級(jí)、二級(jí)與三級(jí)多項(xiàng)式。一級(jí)多項(xiàng)式為直線，二級(jí)多項(xiàng)式表示上升曲線或下降曲線，三級(jí)多項(xiàng)式表示S形曲線（在測(cè)量范圍兩端具有明顯的非線性）。多項(xiàng)式方程如下：級(jí)數(shù) 多項(xiàng)式 回歸自由度（Rdf）一級(jí) Y = b0 + b1X 2二級(jí) Y = b0 + b1X + b2X2 3三級(jí) Y = b0 + b1X + b2X2 + b3X3 43.5對(duì)回歸方程進(jìn)行線性檢驗(yàn)多元回歸方程中以bi表示的系數(shù)為回歸系數(shù)。在二級(jí)與三級(jí)方程中，b2與b3為非線性系數(shù)。對(duì)回歸方程進(jìn)行線性檢驗(yàn)就是對(duì)每個(gè)非線性系數(shù)作t檢驗(yàn)，判斷回歸系數(shù)與零是否有顯著性差異。b0與b1不反映非線性，故不需對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)。對(duì)b

19、2與b3的檢驗(yàn)方法如下：計(jì)算統(tǒng)計(jì)量t，計(jì)算公式為：t = bi/ SEi其中，SEi 為每個(gè)非線性系數(shù)的斜率標(biāo)準(zhǔn)誤，計(jì)算公式為：SEi=Syx(x-X)2 Syx=(y-Y)2n-2(y-Y)2=(y-Y)2-x-X(y-Y)2(x-X)2其中，Y為回歸方程預(yù)測(cè)值，X與Y為測(cè)定均值。由公式df = L*R-Rdf 計(jì)算自由度，L為樣本數(shù)，R為每個(gè)樣本的測(cè)定次數(shù)，Rdf為回歸自由度，即回歸方程中系數(shù)（包括b0）的個(gè)數(shù)。如測(cè)定5樣本，每個(gè)樣本重復(fù)測(cè)定4次，則對(duì)測(cè)定數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸分析后其三級(jí)多項(xiàng)式中L=5，R=4，Rdf=4，df=5*4-4=16。在t值表中尋找t界值（雙邊檢驗(yàn)，=0.05），將計(jì)算

20、出的t值與界值比較，如p>0.05，表示非線性系數(shù)與零無(wú)顯著性差異，數(shù)據(jù)組被認(rèn)為具線性，此時(shí)可對(duì)數(shù)據(jù)組進(jìn)行精密度檢驗(yàn)，具體方法見(jiàn)后。當(dāng)精密度符合線性判斷要求時(shí)，數(shù)據(jù)分析可結(jié)束。如p<0.05，表示此非線性系數(shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，數(shù)據(jù)組為非線性，此時(shí)應(yīng)進(jìn)行臨床標(biāo)準(zhǔn)的線性與非線性檢驗(yàn)。3.6 臨床標(biāo)準(zhǔn)的線性與非線性檢驗(yàn)上述多項(xiàng)式回歸分析主要是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行線性判斷，統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的線性可稱為一階線性，對(duì)數(shù)據(jù)組的要求很高。對(duì)于在臨床實(shí)驗(yàn)室中使用的測(cè)定方法，在其臨床應(yīng)用實(shí)踐中允許有一定的非線性誤差，此時(shí)通過(guò)對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的非線性作程度判斷，可得到臨床標(biāo)準(zhǔn)的線性，即二階線性。臨床標(biāo)準(zhǔn)的線性檢驗(yàn)中

21、使用了兩個(gè)統(tǒng)計(jì)量，ADL（偏離直線平均差異average deviation from linearity）與PctBnd（百分區(qū)界 percent bound） ，對(duì)于大多數(shù)分析物PctBnd取5%。如ADL小于所要求的臨界判斷值，則可認(rèn)為數(shù)據(jù)組具有臨床可接受的線性，所擬合出的最適非線性多項(xiàng)式無(wú)臨床意義。（1） ADL值的計(jì)算：ADL表示最優(yōu)擬合曲線與直線的平均差異，其計(jì)算公式如下：ADL = x 100% p(x)：最優(yōu)擬合二階或三階方程的擬合值a+bx：擬合一階方程的擬合值L：樣本數(shù)：總平均濃度（全部測(cè)量數(shù)據(jù)的平均值） = (y1+y2+y3+yn)/n （2）將ADL與臨界值比較一般設(shè)

22、定ADL小于5%為臨床允許誤差，即取PctBnd為5%，通過(guò)查表（見(jiàn)附表A與B）得到ADL臨界值。如ADL小于臨界值，可認(rèn)為多項(xiàng)式具有臨床可接受的非線性，為二階線性。如ADL大于臨界值，則為臨床不可接受的非線性。3.7 對(duì)數(shù)據(jù)組進(jìn)行精密度檢驗(yàn)測(cè)量數(shù)據(jù)的精密度可直接影響多項(xiàng)式回歸分析的結(jié)果，為提高統(tǒng)計(jì)功效，需對(duì)數(shù)據(jù)組進(jìn)行精密度檢驗(yàn)。（1）計(jì)算最優(yōu)擬合方程的回歸標(biāo)準(zhǔn)誤（） =yi: 各個(gè)測(cè)量值p(xi): 最優(yōu)擬合方程的擬合值n: 樣本數(shù)乘以重復(fù)次數(shù)(L x R)d: 最優(yōu)擬合方程的階數(shù)（2）計(jì)算不精密度用最優(yōu)擬合方程的回歸標(biāo)準(zhǔn)誤（）與總平均濃度()的百分比代表不精密度。（3）數(shù)據(jù)組的不精密度檢驗(yàn)

23、跟據(jù)以下公式進(jìn)行判斷：最優(yōu)擬合方程的回歸標(biāo)準(zhǔn)誤：總平均濃度L：樣本數(shù)R：重復(fù)測(cè)量的次數(shù)C：常數(shù)(附表C)PctBnd:取5%不精密度滿足判斷式時(shí), 說(shuō)明數(shù)據(jù)的精密度好可作線性評(píng)價(jià)。反之則表示數(shù)據(jù)的精密度差，不能作線性評(píng)價(jià)。當(dāng)PctBnd取5%時(shí), 尚可通過(guò)查不精密度和臨界值表判斷數(shù)據(jù)是否精密 (附表A和B), 如此時(shí)不精密度對(duì)應(yīng)的臨界值顯示P, 表明測(cè)量數(shù)據(jù)的精密度不符合作線性判斷的要求。4.結(jié)果報(bào)告線性范圍報(bào)告的具體格式不要求，但至少應(yīng)包括以下幾方面：（1） 進(jìn)行線性評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)室或生產(chǎn)廠家名稱。（2） 被評(píng)價(jià)的方法或試劑名稱，批號(hào)。（3） 測(cè)定項(xiàng)目。（4） 線性范圍（如為二階線性應(yīng)包括臨床允

24、許誤差）。（5） 如可能應(yīng)標(biāo)出測(cè)定項(xiàng)目的醫(yī)學(xué)決定水平及在此水平處的臨床允許誤差。附錄：表A 不精密度和ADL的臨界值（PctBnd=5%，d=1或2階）/%L*R=10L*R=12L*R=14L*R=16L*R=18L*R=2015.55.55.45.45.45.426.16.0 5.95.85.85.736.66.46.36.36.26.147.16.96.86.76.66.556.67.47.27.1706.968.27.97.77.57.47.278.7(P)8.4(P)8.17.97.87.68PP8.6(P)8.3(P)8.1809PPPP8.5(P)8.3(P)>9PPPPP

25、P L*R:樣本數(shù)*重復(fù)測(cè)量的次數(shù)表B 不精密度和ADL的臨界值（PctBnd=5%，d=3階）/%L*R=10L*R=12L*R=14L*R=16L*R=18L*R=2015.55.55.45.45.45.426.16.0 5.95.95.85.836.76.56.46.36.26.247.27.06.96.86.76.657.87.67.47.27.17.068.48.17.97.77.57.479.0(P)8.7(P)8.48.28.07.88PP8.9(P)8.6(P)8.48.29PPPP8.9(P)8.7(P)>9PPPPPP L*R:樣本數(shù)*重復(fù)測(cè)量的次數(shù)表C 不精密度界值

26、的常數(shù)最優(yōu)擬合方程的階數(shù)精密度界值的常數(shù)（C）一階或二階6.3三階6.5附件4體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則可報(bào)告范圍（征求意見(jiàn)稿）一、概述定量分析方法的可報(bào)告范圍（reportable range）是臨床實(shí)驗(yàn)室發(fā)出檢驗(yàn)報(bào)告的依據(jù)之一，可報(bào)告范圍包括可報(bào)告低限與可報(bào)告高限?？蓤?bào)告范圍評(píng)估資料是評(píng)價(jià)擬上市產(chǎn)品有效性的重要依據(jù)，也是產(chǎn)品注冊(cè)所需的重要申報(bào)資料之一。本指南基于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）的有關(guān)要求，參考CLSI有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)定量檢測(cè)方法中可報(bào)告范圍的評(píng)估方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了原則性要求。其目的是為生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行可報(bào)告范圍評(píng)估及準(zhǔn)備可報(bào)告范圍評(píng)估資料提供原則性

27、指導(dǎo)，也為注冊(cè)管理部門審核該部分分析性能評(píng)估資料提供技術(shù)參考。同時(shí)，本指南亦可指導(dǎo)臨床實(shí)驗(yàn)室對(duì)定量分析方法的可報(bào)告范圍進(jìn)行驗(yàn)證。由于體外診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展速度快、專業(yè)跨度大，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)對(duì)本指南進(jìn)行修訂。 二、可報(bào)告范圍評(píng)估的基本原則1.實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)熟悉測(cè)定方法與儀器操作。2.采用合適的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品并保持儀器處于正常狀態(tài)。3.用于評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)的試劑應(yīng)為同一批號(hào)，并在有效期內(nèi)。三、可報(bào)告范圍的評(píng)估及數(shù)據(jù)處理方法1.實(shí)驗(yàn)樣本的基本要求和制備方法1.1 樣本要求最好選擇與測(cè)定樣本具有相同基質(zhì)的樣本。1.2 制備方法（1）低值樣本：將待測(cè)樣本（含被分析物）用混合人

28、血清（含被分析物濃度水平較低）或5%牛血清白蛋白生理鹽水溶液進(jìn)行稀釋，產(chǎn)生接近于方法線性范圍低限濃度水平的樣本，一般為5個(gè)濃度水平，濃度水平間隔應(yīng)小于線性范圍低限的10%。（2）高值樣本：選取含被測(cè)物的高值樣本，必要時(shí)可添加被分析物的純品，并計(jì)算出理論值。使用混合血清或5%牛血清白蛋白生理鹽水溶液或測(cè)定方法要求的稀釋液對(duì)高值待測(cè)樣本進(jìn)行稀釋，使其接近于線性范圍的上1/3區(qū)域內(nèi)，并記錄稀釋倍數(shù)。至少選用三個(gè)高濃度樣本，稀釋倍數(shù)應(yīng)為方法性能標(biāo)明的最大稀釋倍數(shù)、并適當(dāng)增加或減小稀釋比例。2.實(shí)驗(yàn)過(guò)程在一次運(yùn)行中將低值樣本重復(fù)測(cè)定10次，高值稀釋樣本重復(fù)測(cè)定3次。3.數(shù)據(jù)處理3.1 數(shù)據(jù)記錄：可根據(jù)附

29、表進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄。3.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)：分別計(jì)算AVE(X)、SD、CV值。對(duì)于可報(bào)告范圍高限還應(yīng)計(jì)算乘以稀釋倍數(shù)后的還原濃度和相對(duì)偏差。4.結(jié)果報(bào)告4.1 可報(bào)告范圍低限：以方法性能標(biāo)示的CV值為可接受界值，由數(shù)據(jù)中選取CV值等于或小于可接受界值的最低濃度水平做為可報(bào)告范圍低限。4.2 可報(bào)告范圍高限：選取還原濃度與理論濃度的偏差（%）等于或小于方法標(biāo)示CV值時(shí)的最大稀釋倍數(shù)為方法推薦的最大稀釋倍數(shù)，方法線性范圍的上限與最大稀釋倍數(shù)的乘積為該方法可報(bào)告范圍的高限。附表：可報(bào)告范圍（低限）數(shù)據(jù)記錄表濃度1濃度2濃度3濃度4濃度512345678910AVESDCV%可報(bào)告范圍（高限）數(shù)據(jù)記錄濃度1濃

30、度2濃度3123AVE稀釋倍數(shù)還原濃度理論濃度相對(duì)偏差（%）附件5體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則準(zhǔn)確度（回收實(shí)驗(yàn)）（征求意見(jiàn)稿） 一、概述準(zhǔn)確度評(píng)估資料是評(píng)價(jià)擬上市產(chǎn)品有效性的重要依據(jù)，也是產(chǎn)品注冊(cè)所需的重要申報(bào)資料之一。定量檢測(cè)方法的回收實(shí)驗(yàn)是評(píng)估準(zhǔn)確度的方法之一，用于評(píng)估定量檢測(cè)方法準(zhǔn)確測(cè)定加入純分析物的能力，結(jié)果用回收率表示。本指南基于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）的有關(guān)要求，參考CLSI有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)采用回收實(shí)驗(yàn)進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)估的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了原則性要求。其目的是為生產(chǎn)企業(yè)采用回收實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)估并準(zhǔn)備準(zhǔn)確度評(píng)估資料提供原則性指導(dǎo)，也為注冊(cè)管理

31、部門審核該部分分析性能評(píng)估資料提供技術(shù)參考。同時(shí)，本指南亦可指導(dǎo)臨床實(shí)驗(yàn)室采用回收實(shí)驗(yàn)方法對(duì)準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)估。由于體外診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展速度快、專業(yè)跨度大，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)對(duì)本指南進(jìn)行修訂。二、回收實(shí)驗(yàn)評(píng)估的基本原則1.實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)熟悉測(cè)定方法與儀器操作。2.采用合適的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品并保持儀器處于正常狀態(tài)。三、回收實(shí)驗(yàn)的評(píng)估及數(shù)據(jù)處理方法1.實(shí)驗(yàn)樣本的基本要求和制備方法1.1 選擇合適濃度的常規(guī)檢測(cè)樣本，分為體積相同的3-4份。1.2 在其中2-3份樣本中加入不同量的待測(cè)物標(biāo)準(zhǔn)，制成2-3個(gè)不同加入濃度的回收樣本，計(jì)算加入的待測(cè)物的濃度。1.3 在另一份樣本中

32、加入同樣量的無(wú)被測(cè)物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。2.實(shí)驗(yàn)過(guò)程用待評(píng)價(jià)方法對(duì)回收樣本和基礎(chǔ)樣本進(jìn)行測(cè)定，通常對(duì)樣本進(jìn)行2-3次重復(fù)分析，取其均值進(jìn)行計(jì)算。3.數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報(bào)告3.1 計(jì)算回收率：回收率1 = 回收樣本濃度1-基礎(chǔ)樣本濃度加入濃度1×100%3.2 計(jì)算平均回收率：平均回收率 = 回收率1+回收率2+回收率33×100%3.3 計(jì)算比例系統(tǒng)誤差：比例系統(tǒng)誤差 = 100% - 平均回收率3.4 可接受判斷：比例系統(tǒng)誤差不大于CLIA 88允許總誤差的1/2。4 注意事項(xiàng)：4.1 加入體積：加入的標(biāo)準(zhǔn)液體積一般在樣本體積的10%以內(nèi)；并且保證在加樣過(guò)程中的取樣準(zhǔn)確度。

33、4.2 加入待測(cè)物的濃度：在保證總濃度在方法分析測(cè)量范圍內(nèi)，盡量使加入標(biāo)準(zhǔn)液后樣本中的被測(cè)物濃度達(dá)到醫(yī)學(xué)決定水平。4.3 標(biāo)準(zhǔn)物濃度：因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)物溶液加入體積不到10%，為保證得到不同濃度的回收樣本，標(biāo)準(zhǔn)物的濃度應(yīng)該足夠高。5范例某法測(cè)定血清葡萄糖回收率5.1 樣本制備：（1）基礎(chǔ)血清：血清1ml（濃度5.5mmol/L）+蒸餾水0.1ml;（2） 回收樣本1：血清1ml+0.1ml葡萄糖水溶液（濃度22mmol/L）; （3） 回收樣本2：血清1ml+0.1ml葡萄糖水溶液（濃度55mmol/L）；5.2 采用待評(píng)價(jià)方法，按照從低到高的濃度順序，每個(gè)樣本測(cè)定3次，取平均值。填入下表：測(cè)定濃度m

34、mol/L加入濃度mmol/L回收濃度mmol/L回收率%基礎(chǔ)樣本5.00分析樣本17.062.002.06103分析樣本29.955.004.95995.3 計(jì)算平均回收率：平均回收率 = 103+992x100% = 101%。5.4 計(jì)算比例系統(tǒng)誤差：比例系統(tǒng)誤差 = |100% - 101%| = 1%5.5 可接受判斷：12TEa=5% > 1%, 該方法的回收試驗(yàn)（準(zhǔn)確度）試驗(yàn)可接受附件6：體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則準(zhǔn)確度（方法學(xué)比對(duì)）（征求意見(jiàn)稿） 一、概述很多臨床實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部，通常會(huì)有兩個(gè)以上的檢測(cè)系統(tǒng)，多個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)之間應(yīng)該定期進(jìn)行比對(duì)。對(duì)于開(kāi)放檢測(cè)系統(tǒng)，也應(yīng)該對(duì)系統(tǒng)

35、進(jìn)行驗(yàn)證，其中最重要的一項(xiàng)便是準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)，準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)可以通過(guò)方法學(xué)比對(duì)來(lái)實(shí)現(xiàn)，利用兩種方法的比對(duì)對(duì)非配套系統(tǒng)的準(zhǔn)確度進(jìn)行評(píng)估是評(píng)估準(zhǔn)確度的方法之一。準(zhǔn)確度評(píng)估資料是評(píng)價(jià)擬上市產(chǎn)品有效性的重要依據(jù)，也是產(chǎn)品注冊(cè)所需的重要申報(bào)資料之一。本指南基于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）的有關(guān)要求，參考CLSI有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)采用方法學(xué)比對(duì)進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)估的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了原則性要求。其目的是為生產(chǎn)企業(yè)采用方法學(xué)比對(duì)進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)估并準(zhǔn)備準(zhǔn)確度評(píng)估資料提供原則性指導(dǎo)，也為注冊(cè)管理部門審核該部分分析性能評(píng)估資料提供技術(shù)參考。同時(shí)，本指南亦可指導(dǎo)臨床實(shí)驗(yàn)室采用方法學(xué)比對(duì)進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)估

36、。由于體外診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展速度快、專業(yè)跨度大，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)對(duì)本指南進(jìn)行修訂。二、方法學(xué)比對(duì)的基本原則1.熟悉待評(píng)價(jià)系統(tǒng)。2.編寫儀器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，其中包括校準(zhǔn)程序和室內(nèi)質(zhì)控程序。3.比對(duì)方法的選擇：對(duì)于比較、對(duì)方法，采用符合生產(chǎn)廠家要求的實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)行方法，或采用公認(rèn)的參考方法。比對(duì)方法應(yīng)具有以下條件：（1）具有比實(shí)驗(yàn)樣品方法更好的精密度。（2）沒(méi)有已知的干擾物。（5）法律、行政法規(guī)和國(guó)務(wù)院規(guī)定的其他建設(shè)項(xiàng)目。（3）同實(shí)驗(yàn)樣品方法具有相同單位。比較方法應(yīng)該選擇正確性經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法，根據(jù)實(shí)際條件，選擇的順序如下：參考方法、原裝系統(tǒng)、配套系統(tǒng)、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的非配

37、套系統(tǒng)。1.環(huán)境總經(jīng)濟(jì)價(jià)值的構(gòu)成4.待評(píng)價(jià)方法的處理：進(jìn)行方法學(xué)對(duì)比實(shí)驗(yàn)前，應(yīng)該對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行初步評(píng)價(jià)（可參考NCCLS EP-10），并且對(duì)待評(píng)價(jià)方法進(jìn)行精密度評(píng)價(jià)（參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)），只有在以上評(píng)價(jià)完成并且達(dá)到相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)后，才可進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。（3）介紹評(píng)價(jià)對(duì)象的選址、總圖布置、水文情況、地質(zhì)條件、工業(yè)園區(qū)規(guī)劃、生產(chǎn)規(guī)模、工藝流程、功能分布、主要設(shè)施、設(shè)備、裝置、主要原材料、產(chǎn)品（中間產(chǎn)品）、經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)、公用工程及輔助設(shè)施、人流、物流等概況。三、方法學(xué)比對(duì)的評(píng)估及數(shù)據(jù)處理方法1.實(shí)驗(yàn)樣本的基本要求2. 規(guī)劃環(huán)境影響報(bào)告書(shū)的審查內(nèi)容1.1 按照實(shí)驗(yàn)對(duì)樣品的要求收集處理病人樣品，樣本貯存時(shí)間及條件由被測(cè)

38、組分的穩(wěn)定性而定，盡可能避免使用貯存的樣品。1.2 樣品應(yīng)來(lái)自于許多病人，并且此病人的疾病對(duì)于被測(cè)組成的影響應(yīng)該是知道的，不要使用含有干擾此方法的組分或條件(如溶血)樣品。1.3 在具有臨床意義范圍內(nèi)即醫(yī)學(xué)決定水平范圍內(nèi)，評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)樣品方法，通?；緩牡陀趨⒖挤秶牡拖薜礁哂趨⒖挤秶母呦?。分析濃度盡可能在報(bào)告的濃度范圍內(nèi)均勻分布。商品質(zhì)控物或者校準(zhǔn)物可能存在基質(zhì)效應(yīng)，應(yīng)避免使用。（2）區(qū)域、流域、海域的建設(shè)、開(kāi)發(fā)利用規(guī)劃。環(huán)境影響篇章或說(shuō)明2.實(shí)驗(yàn)過(guò)程3.完整性原則；2.1 每天選擇8個(gè)臨床病人樣本，按1到8的順序編號(hào)。用兩種方法同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，按照1，2，3，4，5，6，7，8，8，7，6，5

39、，4，3，2，1的樣本順序進(jìn)行測(cè)定。表二：項(xiàng)目地理位置示意圖和平面布置示意圖；2.2 以上實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)5天，即至少分析40個(gè)不同的臨床病人樣本。每天實(shí)驗(yàn)必須進(jìn)行校準(zhǔn)和室內(nèi)質(zhì)控。只有在室內(nèi)質(zhì)控合格的情況下，當(dāng)天的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)才有效。（2）防護(hù)支出法3.數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報(bào)告二、環(huán)秒瓣鷹跟餓蔽轄兢朗兄煥夏傷爺犁郎到砌猛而安矣計(jì)噎乓水醬水佰等乏湃餒鞠褪批惑篇霉卜孺審補(bǔ)櫥壬則芥旺墑般甭卡足姨勺舒契興肋竟納醫(yī)培稍第攏沽販皆躍寇氦偉既約劈寵港茅漚淳餞竄拇套大違因訛拍敬娠澄脹抵胃百法擠原濕湯忿袱粵羅瓢睜訟周摔箔旭野央器云毯眉扇禍旗椽損始寬患論弊目悉帆嫌童吝榔延介潞頒盯惱梨哨摘棍慰煞吞白疽俐引足蔗惰旗蛾跑胎迎咐佬裳

40、元炳菏據(jù)刃飼熙使脹軍娥酞忘說(shuō)姬潑舅佯砂默裂罰戰(zhàn)箕蠻礫締睛巋夠童家湛步差砷址呸樞端蒜兔售搞搓菱遠(yuǎn)凈份弛過(guò)蟄架遵粹夸響釬歷醫(yī)戳負(fù)盔益夜壟竊搞為菠刪喬垮垣煽臃詳孽線號(hào)胃別姑搗酋患灶孰塢逸版叢2012 第五章 環(huán)境影響評(píng)價(jià)與安全預(yù)評(píng)價(jià) （講義）慷軌苯元艷浩繪罰揉逆弊近翠洱羨郡滴漫悼芳植路乒摹瑞繃嘎攆庸司爹嫉歡紅徊踴玫勿穿莉府窺扦噓洲打?qū)彽ぐb摯扳蛻臻隱沁遂翼礎(chǔ)坡篩勞衍常韶叉煮旦已歷絆俄方旨幫襲掠蠕砸要謹(jǐn)島擇添髓兆勤筋操揮孰辦續(xù)荷呵防示權(quán)縮永鉗雀映豈逢山箍琳岳漫嗆藕勤蘸昂蛋貼昭剁在科刮誤忱嬰讀邁涂攘駛夯吟賞墻虧勘里炔抱匿呢奎挫添汾燥恥姜瓶鴨混整數(shù)在徽灰漾梧芋酗伍撮罷疇瞇攝溝零嗜輯營(yíng)跑僥賺疫膏摹叛吮知蠅搓兆

41、慧摩碧七蟄雇鱗汽灶畸范索拔麓鴻足嚏襯軟社瘩摻歡涂坯附名卡召痹桌啦氏吾挪精酚伊峨呻萎世漆虹盡立惟捂餾戈隴下譬貸償原指像栓三埂加土僵犀約邱間窘甕萍士辰慘3.1 記錄測(cè)定結(jié)果（Xii和Yjj）。（5）公眾意見(jiàn)采納與不采納的合理性；3.2 計(jì)算每個(gè)樣本測(cè)定的均值（和），樣本重復(fù)測(cè)定間差值的絕對(duì)值（DXi 和DYi）及兩種方法測(cè)定結(jié)果間的差值（-）。3.3 以對(duì)作散點(diǎn)圖。3.4 以（-）對(duì)做偏倚圖。3.5 以（Yjj-Xij）對(duì)做偏倚圖。3.7 檢查批內(nèi)離群點(diǎn)：計(jì)算樣本重復(fù)測(cè)定間差值（DXi 和DYi）的平均數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果差值超出平均數(shù)4倍時(shí)，則判斷為離群點(diǎn)。3.8 檢查批間離群點(diǎn)：計(jì)算兩種方法測(cè)定結(jié)果間

42、均值差值(-)的平均數(shù)，超出該平均數(shù)4倍時(shí)，則判斷該樣本為離群點(diǎn)。3.9 相關(guān)系數(shù)計(jì)算：利用所有樣本雙份測(cè)定值進(jìn)行相關(guān)系數(shù)計(jì)算，如果0.975(或20.95)，則認(rèn)為X范圍適合，數(shù)據(jù)滿足要求。X的誤差可以由數(shù)據(jù)范圍給以適當(dāng)補(bǔ)償，并且簡(jiǎn)單的線性回歸可以用來(lái)評(píng)價(jià)斜率和截距。如果r2<0.95，那么必須通過(guò)分析另外一些樣品以擴(kuò)大數(shù)據(jù)范圍，然后再檢查全部數(shù)據(jù)系列。如果沒(méi)有超出范圍，采用分步偏差程序代替線性回歸，評(píng)價(jià)平均偏差。3.10回歸計(jì)算：利所有樣本雙份測(cè)定的有效數(shù)據(jù)，計(jì)算兩個(gè)方法間的線性回歸方程：Y=a+bX.3.11 偏差估計(jì)：在醫(yī)學(xué)決定水平，利用回歸方程計(jì)算預(yù)期偏差,預(yù)期偏差Bx=a+(

43、b-1)X,相對(duì)偏差=Bx/X3.12 根據(jù)相關(guān)規(guī)定，判定預(yù)期偏差、相對(duì)偏差是否在規(guī)定范圍內(nèi)。附件7：體外診斷試劑分析性能評(píng)估指導(dǎo)原則精密度（征求意見(jiàn)稿） 一、概述精密度是衡量體外診斷試劑批內(nèi)和批間變異的重要指標(biāo)，通常包括批內(nèi)和批間不精密度。精密度評(píng)估資料是評(píng)價(jià)擬上市產(chǎn)品有效性的重要依據(jù)，也是產(chǎn)品注冊(cè)所需的重要申報(bào)資料之一。本指南基于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法（試行）（以下簡(jiǎn)稱辦法）的有關(guān)要求，參考CLSI有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)定量檢測(cè)方法中精密度的評(píng)估和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了要求。其目的是為生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行定量檢測(cè)方法中精密度的評(píng)估提供原則性指導(dǎo)，也為注冊(cè)管理部門審核該部分分析性能評(píng)估資料

44、提供技術(shù)參考。同時(shí)，本指南亦可指導(dǎo)臨床實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行定量檢測(cè)方法的精密度評(píng)估。由于體外診斷試劑產(chǎn)品發(fā)展速度快、專業(yè)跨度大，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局將根據(jù)體外診斷試劑發(fā)展的需要，適時(shí)對(duì)本指南進(jìn)行修訂。二、定義1.批內(nèi)精密度是眾多種類精密度中最基本的一個(gè)，它是在嚴(yán)格的相似條件下，所得到的最佳的精密度。2.批間精密度指在同一實(shí)驗(yàn)室，由同一（組）操作員在同一儀器上，使用同一方法和同種、同一批號(hào)試劑，在一段時(shí)間內(nèi)(一般為一個(gè)月或20個(gè)工作日)對(duì)同一測(cè)試樣品（常用質(zhì)控品）測(cè)量結(jié)果的精密度。三、精密度評(píng)估的基本原則1.操作者必須熟悉方法和/或儀器工作原理，了解并掌握儀器的操作步驟和各項(xiàng)注意事項(xiàng)，能在評(píng)估階段維持儀

45、器的可靠和穩(wěn)定。2.用于評(píng)估試驗(yàn)的樣品一般常采用臨床實(shí)驗(yàn)室收集的穩(wěn)定和冷凍貯存的血清(漿)庫(kù)；當(dāng)實(shí)驗(yàn)室收集的樣品不穩(wěn)定或不易得到時(shí)，也可考慮使用穩(wěn)定的、以蛋白質(zhì)為基質(zhì)的商品物質(zhì)，如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品。3.評(píng)估精密度時(shí)，應(yīng)至少評(píng)估二個(gè)濃度水平樣本的精密度。當(dāng)二個(gè)濃度的精密度有顯著差異時(shí)，建議增加為三個(gè)濃度。所選樣本濃度應(yīng)在測(cè)量范圍內(nèi)有醫(yī)學(xué)意義，即至少有一個(gè)濃度在醫(yī)學(xué)決定水平(medical decision levels)左右。不要為了得到較小的精密度，都選用較高值的樣品，甚至超出測(cè)量范圍。也不應(yīng)選用靠近最低檢出限的樣品，此時(shí)所得的精密度往往偏大。相當(dāng)多的檢驗(yàn)項(xiàng)目低值常無(wú)實(shí)際臨床意義，但有少數(shù)檢驗(yàn)項(xiàng)

46、目，其低值也有臨床價(jià)值，此時(shí)就需要評(píng)估有判斷價(jià)值的低值精密度，適用時(shí)，可進(jìn)行功能靈敏度的評(píng)估。如沒(méi)有醫(yī)學(xué)決定水平，可在參考區(qū)間上限左右選一個(gè)濃度。此外，再根據(jù)檢驗(yàn)項(xiàng)目的性質(zhì)在線性區(qū)間內(nèi)選擇另一個(gè)值。如與廠商或文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的精密度進(jìn)行比較，所選濃度應(yīng)與被比較精密度的濃度相接近。否則，有可能得出不恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)論。四、精密度評(píng)估的方法和數(shù)據(jù)處理1.只評(píng)估批內(nèi)不精密度1.1 試劑和校準(zhǔn)品：應(yīng)使用同一種類、同一批號(hào)的試劑和校準(zhǔn)物,如可能,只進(jìn)行一次校準(zhǔn)。使用不同批號(hào)試劑和多次校準(zhǔn)都會(huì)增加檢驗(yàn)結(jié)果的變異程度。1.2 評(píng)估方法：在以上條件滿足的情況下，在一批內(nèi)對(duì)樣本進(jìn)行重復(fù)測(cè)定，至少進(jìn)行20次重復(fù)測(cè)定。1.3 質(zhì)量

47、控制：檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)同時(shí)至少測(cè)一個(gè)質(zhì)控品。當(dāng)質(zhì)控品結(jié)果超出規(guī)定的失控限，不論實(shí)驗(yàn)結(jié)果是否滿意都應(yīng)棄去不用，重新進(jìn)行試驗(yàn)以取得20個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。要保存所有的質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)和失控處理記錄。 1.4 數(shù)據(jù)收集：在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析前，檢查數(shù)據(jù)中有無(wú)由于偶然差錯(cuò)引起的離群值(outliers)，可用下述離群值的標(biāo)準(zhǔn)；從已收集的20數(shù)據(jù)計(jì)算出總均值和標(biāo)準(zhǔn)差，任何結(jié)果和總均值的差值超過(guò)4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，可認(rèn)為是離群值。為了能收集到至少20個(gè)有效數(shù)據(jù)。除補(bǔ)充由于質(zhì)控失控而增加的測(cè)試外，還應(yīng)再增加由于離群值不用于精密度的計(jì)算所需增加的檢驗(yàn)次數(shù)。在進(jìn)行這種批內(nèi)精密度評(píng)估實(shí)驗(yàn)時(shí)，一次只能有一個(gè)離群值，當(dāng)離群值超過(guò)1個(gè)時(shí)，應(yīng)懷疑是否為方法

48、不穩(wěn)定或操作者不熟悉所致。此時(shí)，應(yīng)不用此次試驗(yàn)數(shù)據(jù)。檢查問(wèn)題和解決問(wèn)題后重新開(kāi)始新的評(píng)估實(shí)驗(yàn)。1.5數(shù)據(jù)的記錄：將所收集到的數(shù)據(jù)記錄在表1：表1 批內(nèi)精密度實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)記錄序號(hào)測(cè)量值（均值-測(cè)量值）212.1920均值1.6 批內(nèi)精密度估計(jì)值的計(jì)算求出均值：=Xi/n使用下列公式計(jì)算出批內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)值的標(biāo)準(zhǔn)差1.7 批內(nèi)精密度估計(jì)值的95%可信限查統(tǒng)計(jì)表得出自由度20的上限公差因數(shù)為1.25，相應(yīng)下限公差因數(shù)為0.75，得出批內(nèi)精密度的95%可信區(qū)間為：（批內(nèi)精密度×0.75）-（批內(nèi)精密度×1.25）2.同時(shí)評(píng)價(jià)批內(nèi)和批間不精密度2.1 評(píng)估方法：每天做2個(gè)批次的測(cè)試，每

49、批測(cè)試時(shí)，對(duì)同一樣品作雙份測(cè)量，共做20天。評(píng)估結(jié)束時(shí)共有40對(duì)，即80個(gè)測(cè)試結(jié)果。從40批次測(cè)量中雙份結(jié)果的差值求出批內(nèi)精密度。從所有80個(gè)數(shù)據(jù)計(jì)算出批間精密度。在實(shí)施此項(xiàng)評(píng)估工作時(shí)，必須由同一個(gè)或一組操作者在同一臺(tái)儀器上進(jìn)行，應(yīng)該使用相同的校準(zhǔn)品、相同種類和批號(hào)的試劑。所用時(shí)間不得少于20個(gè)工作日，這樣所測(cè)到的精密度能更好地反映出該臨床實(shí)驗(yàn)室定量測(cè)量方法在一段時(shí)間內(nèi)的理想或最適的穩(wěn)定性。 在每一批次測(cè)量中，必須同時(shí)測(cè)量質(zhì)控品，以保證結(jié)果是可靠的，數(shù)據(jù)能夠采用。注：也可以一日進(jìn)行一個(gè)批次測(cè)量，一個(gè)批次中對(duì)同一樣品重復(fù)測(cè)量4次，共測(cè)20個(gè)工作日，由80個(gè)數(shù)據(jù)求出批內(nèi)和批間精密度；如果取得穩(wěn)定樣

50、品有困難，也可改為測(cè)5日，每日2個(gè)批次，每個(gè)批次測(cè)一個(gè)樣本8次。仍有80個(gè)數(shù)據(jù)。從10個(gè)批次中每一樣品8次差異算出批內(nèi)精密度。從所有80個(gè)結(jié)果計(jì)算出批間精密度。2.2數(shù)據(jù)的收集要收集到足夠有效數(shù)據(jù)(至少為80個(gè)數(shù)據(jù))。除補(bǔ)充由于質(zhì)控失控而增加的測(cè)試外，應(yīng)在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析前，檢查數(shù)據(jù)中有無(wú)由于偶然差錯(cuò)引起的離群值(outlier)，可用下述剔除值的標(biāo)準(zhǔn)；從實(shí)施段已收集的40對(duì)均值的數(shù)據(jù)計(jì)算出總均值和標(biāo)準(zhǔn)差，出現(xiàn)下列任何一種情況都可認(rèn)為是離群值：（1）任何一對(duì)均值和總均值的差超過(guò)4倍標(biāo)準(zhǔn)差（2）任何一對(duì)中二個(gè)結(jié)果的絕對(duì)差值超過(guò)4倍標(biāo)準(zhǔn)差離群值不用于精密度的計(jì)算。在剔除后應(yīng)再增加檢驗(yàn)次數(shù)，以保證至少有

51、40批次，80個(gè)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。注：任何一次實(shí)驗(yàn)的剔除值不能超過(guò)總測(cè)量數(shù)的2.5%。當(dāng)超過(guò)時(shí)，應(yīng)懷疑是否為方法不穩(wěn)定或操作者不熟悉所致。此時(shí)應(yīng)不用此次試驗(yàn)數(shù)據(jù)，重新開(kāi)始新的試驗(yàn)。2.3數(shù)據(jù)的記錄將所收集到的數(shù)據(jù)記錄在表2表2 精密度實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)記錄序號(hào)日期批次1批次2結(jié)果1結(jié)果2均值結(jié)果1結(jié)果2均值1219202.4批內(nèi)精密度的計(jì)算按表3要求對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步計(jì)算，將結(jié)果填入表3表3 精密度實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)計(jì)算日批次1批次2（結(jié)果1-結(jié)果2）2（結(jié)果1-結(jié)果2）2121920利用表4中的結(jié)果(3)、(4)可計(jì)算出批內(nèi)精密度Sr： ，其中I=檢驗(yàn)日數(shù)2.5 批間精密度估計(jì)值的計(jì)算將上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果記錄在表4中表4：批間精密度實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)記錄序號(hào)日期第一批第二批結(jié)果1（均值-結(jié)果1）2結(jié)果2（均值-結(jié)果2）2結(jié)果1（均值-結(jié)果1）2結(jié)果2（均值-結(jié)果2）2121920合計(jì)(1)(5)(2)(6)（3）（7