晚期非小細(xì)胞肺癌的免疫及靶向治療新進(jìn)展

1、主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活: （Imprime PGG）2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于

2、聯(lián)合化療用于NSCLC的二線治療的二線治療 主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治

3、療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療聯(lián)合化療用于二線治療 The hallmarks of cancer.Cell. 2000Hallmarks of cancer: the next generation.Cell. 2011惡性腫瘤的特征（腫瘤惡性腫瘤的特征（腫瘤微環(huán)境微環(huán)境）新增新增4個(gè)特征個(gè)特征腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境維持增殖維持增殖信號信號失去生長失去生長抑制抑制抵抗細(xì)胞抵抗細(xì)胞死亡死亡復(fù)制的永復(fù)制的永生化生化侵襲和轉(zhuǎn)侵襲和轉(zhuǎn)移移誘導(dǎo)血管誘導(dǎo)血管形成形成六大特征六大特征促腫瘤的促腫瘤的炎癥炎癥逃避免疫逃避免疫摧毀摧毀基因組不穩(wěn)基因組不穩(wěn)定和突變定和突變細(xì)胞能量細(xì)胞能量異常異常

4、十大特征十大特征Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg 腫瘤免疫和免疫逃逸機(jī)制腫瘤免疫和免疫逃逸機(jī)制免疫平免疫平衡狀態(tài)衡狀態(tài)正正相相調(diào)調(diào)控控負(fù)負(fù)相相調(diào)調(diào)控控調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞抑制性樹突狀細(xì)胞抑制性樹突狀細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞髓系抑制性細(xì)胞其他其他細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷細(xì)胞殺傷T輔助細(xì)胞的活性輔助細(xì)胞的活性樹突狀細(xì)胞抗原提呈樹突狀細(xì)胞抗原提呈NK細(xì)胞的活性細(xì)胞的活性其他效應(yīng)細(xì)胞其他效應(yīng)細(xì)胞enhancerregulatorsuppressorBalance of immunostimulation and immunosuppr

5、ession in tumor immunologystimulationsuppressionImmunosurveillance and immunotherapyImmune escape and immunosuppressionstimulationstimulationsuppressionsuppressionNSCLC免疫治療方法免疫檢查點(diǎn)抑制劑肺癌主動免疫治療肺癌主動免疫治療 1. 1.靶向靶向T T細(xì)胞共抑制分子的單抗治療細(xì)胞共抑制分子的單抗治療 CTLA-4、PD-1與配體相結(jié)合可導(dǎo)致：與配體相結(jié)合可導(dǎo)致： T細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)減弱，持續(xù)的細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的殺傷效

6、應(yīng)減弱，持續(xù)的信號可導(dǎo)致信號可導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，包括增殖、分泌細(xì)胞功能耗竭，包括增殖、分泌細(xì)胞因子、裂解腫瘤細(xì)胞的功能下調(diào)。細(xì)胞因子、裂解腫瘤細(xì)胞的功能下調(diào)。 阻斷共抑制分子信號能夠活化阻斷共抑制分子信號能夠活化T細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答細(xì)胞，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c

7、.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療聯(lián)合化療用于二線治療 IpilimumabnCTLA-4: 下調(diào)下調(diào) T-cell 活化活化nIpilimumab：全人源化單克隆抗體全人源化單克隆抗體阻斷阻斷CTLA-4 受體受體增強(qiáng)增強(qiáng) T cell 活化活化Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol. 2006;90:297-339

8、 Ipilimumab：作用機(jī)理：作用機(jī)理T cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell inhibitionT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell activationT cellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell potentiationIPILIMUMABblocksCTLA-4CD28CD28 1. IpilimumabNow being tested in phase III trials for NSCLC and for SCLC . Other open ipilimumab trials include:A phase II trial

9、of ipilimumab plus chemotherapy before surgery for patients with NSCLC.A phase I trial of ipilimumab plus targeted therapies (erlotinib or crizotinib) for patients with stage IV NSCLC who also have EGFR or ALK mutations.A phase I trial of ipilimumab plus Gleevec (imatinib mesylate), a c-Kit inhibito

10、r, for patients with advanced cancer, including lung cancer. 2. Tremelimumab Another antibody targeting the CTLA-4 molecule, is being tested in a phase II clinical trialCTLA-4 mAb主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1

11、(Nivolumab,MK3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療聯(lián)合化療用于二線治療 抗PD-1/PD-L1Ribas A. N Engl J Med 2012; 366(26):2517-2519.抗抗PD-1 1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)抗抗PD-

12、1 1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475)NSCLC研究中1期研究反應(yīng)率中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間1年OS2年OSNivolumab（抗PD-1）美國ASCO129例晚期17%(22/129）74周42%24%MK-34759（抗PD-1）洛杉磯38例晚期24%有效率51周(中位OS )MPDL3280A法國(抗PD-L1）52例晚期22%有效率46%獲得24周無進(jìn)展生存23%,8/35吸煙反應(yīng)率（更好）17%,1/6非吸煙Nivolumab:持久有效，里程碑意義的生存時(shí)間持久有效，里程碑意義的生存時(shí)間MPDL3289A研究評價(jià)該藥在研究評價(jià)該藥在NSCLC治療中

13、治療中“力挽狂瀾力挽狂瀾” Nivolumab與PD-L1表達(dá)Scott J. Antonia et al. WCLC 2013 P2.11-035.這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的、多中心、多國家參與的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的、多中心、多國家參與的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果.期中分析結(jié)果：期中分析結(jié)果：Nivolumab組患者的中位組患者的中位OS 為為9.2個(gè)月個(gè)月 (95% CI: 7.3, 13.3)， 多西他賽組為多西他賽組為6個(gè)月個(gè)月(95% CI: 5.1, 7.3) 風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 0.59% CI: 0.44, 0.79, p=0.00025。 IV期轉(zhuǎn)移性的鱗狀細(xì)胞癌 ECOG PS 0-1 EG

14、FR陰性 ALK陰性 含鉑方案化療后進(jìn)展75 mg/m2 多西他賽 q3w（N=137）3mg/kg Nivolumab q2w(N=135)OSOSR1:1 (PD-1)-阻斷抗體Nivolumab的最新進(jìn)展的最新進(jìn)展n因期中分析結(jié)果出色，施貴寶公司提前終止試驗(yàn)，美國因期中分析結(jié)果出色，施貴寶公司提前終止試驗(yàn)，美國FDA 2015年年3月月4日批準(zhǔn)了日批準(zhǔn)了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌?？箍筆D-1 1. Nivolumab 2. Pembrolizu

15、mab (MK-3475)療效評估療效評估n每每9周進(jìn)行一次周進(jìn)行一次n主要評估標(biāo)準(zhǔn)：主要評估標(biāo)準(zhǔn)：RECIST v1.1 (獨(dú)立中心評估獨(dú)立中心評估)n次要評估標(biāo)準(zhǔn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)次要評估標(biāo)準(zhǔn)：免疫相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn) (irRC) (研究者審查研究者審查)Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007. IV期NSCLC患者 ECOG PS 0-1 EGFR陰性 ALK陰性 PD-L1陽性1% 無全身性類固醇治療 無自身免疫性疾病 無或穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移Pembrolizumab 10mg/kg q3wPembrolizumab 10mg/kg q2w疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展

16、R第一次給藥的60天內(nèi)強(qiáng)制性活檢1:1 (PD-1)-阻斷抗體a包括確認(rèn)和未確認(rèn)緩解；b數(shù)據(jù)截止日期為2014年3月3日NORR %(95%CI)總計(jì)23621(16-27)治療史236 未經(jīng)治療4226(14-42) 曾接受過治療19420(15-26)組織學(xué)230 非鱗癌19123(17-29) 鱗癌3918(8-34)吸煙史230 目前/曾經(jīng)16527(20-34) 從不659(4-19)NORR %(95%CI)給藥方案236 2 Q3W633(4-78) 10 Q3W12621(14-29) 10 Q2W10421(14-30)PD-L1表達(dá)236 陽性20123(18-30) 陰性

17、359(2-23)EGFR突變3614(5-30)KRAS突變3928(15-45)ALK基因重排617(0-64)Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.初治復(fù)治中位PFS (周)271024周PFS (%)5126初治復(fù)治中位OS (月)NR8.26個(gè)月OS (%)8659Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.全組人群中位PFS (周)13.024周PFS (%)30全組人群中位OS (月)8.26個(gè)月OS (%)64Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.

18、Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.PD-L1強(qiáng)陽性：=50%的腫瘤細(xì)胞PD-L1弱陽性：1-49%的腫瘤細(xì)胞染色陰性為PD-L1無表達(dá)PD-L1強(qiáng)陽性患者較弱陽性/陰性患者的PFS更長(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80)PD-L1強(qiáng)陽性患者較弱陽性/陰性患者的OS更長(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99)Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.* 僅列出了1-2級特定不良事件術(shù)語Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.治療相關(guān)不良

19、事件 (%)N=45任何80乏力22皮膚瘙癢 13甲狀腺功能減退癥 9痤瘡樣皮炎7腹瀉7呼吸困難7皮疹7任何等級不良事件，發(fā)生率5%3-4級不良事件或不良事件導(dǎo)致停藥治療相關(guān)不良事件 (%)N=45導(dǎo)致停藥血肌酸磷酸激酶升高 (4級)2否心包積液 (3級)2否肺炎 (3級)2是急性腎損傷 (2級)2是nPembrolizumab毒性可耐受、可控nPembrolizumab一線治療PD-L1+NSCLC的抗腫瘤活性穩(wěn)健RECIST評估的ORR為26%，irRC評估的為47%RECIST和irRC評估的緩解者中分別有100%和90%仍維持緩解 (中位緩解持續(xù)時(shí)間仍未達(dá)到)RECIST和irRC評估

20、的緩解者中分別有64%和86%仍接受治療RECIST和irRC評估中位PFS分別為27周和37周n額外的50例既往未接受治療的PD-L1+患者入組KEYNOTE-001研究，進(jìn)行生物標(biāo)記物驗(yàn)證部分的研究在最終分析時(shí)，總?cè)巳簩⒉捎门R床試驗(yàn)檢測的50%截點(diǎn)進(jìn)行分析KEYNOTE-024比較pembrolizumab單獨(dú)治療與含鉑類雙藥化療對于既往未接受治療的PD-L1+轉(zhuǎn)移性NSCLC患者療效的3期研究2014年9月開始進(jìn)行招募KEYNOTE-010比較兩個(gè)劑量pembrolizumab與多西他賽對于既往接受治療的NSCLC患者療效的2/3期研究Rizvi NA, et al. 2014 ASCO

21、 Abstract 8007.抗抗PD-L1 MPDL-3280A24周MPDL3280A (抗PD-L1) ：Phase Ia (NSCLC)? 療效 (研究者評估)：鱗癌與非鱗癌療效相似RECIST 1.1(ORR)SD24周周PFS全組 (n=175) 21% 19% 42%NSCLC (n=53) 23% 17% 45%非鱗癌 (n=42) 21% 17% 44%鱗癌 (n=11) 27% 18% 46%Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.MPDL3280A Ia期 (NSCLC) ：IHC亞組分析? 療效 (研究者評估)：PD-L1表達(dá)與

22、臨床獲益相關(guān)NSCLC人群(n=53)ORR%(n/n)PD%(n/n)IHC 3 83%(5/6) 17%(1/6)IHC 2 和 3 46%(6/13) 23%(3/13)IHC 1 31%(8/26) 38%(10/26)合計(jì) 23%(12/53) 40%(21/53)Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.MPDL3280A最新進(jìn)展最新進(jìn)展n2015.5.13羅氏公司更新了一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)有羅氏公司更新了一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)有287名既名既往有過治療的非小細(xì)胞肺癌患者參與，試驗(yàn)結(jié)果顯示，與那往有過治療的非小細(xì)胞肺癌患者參與，試驗(yàn)結(jié)果顯示，與

23、那些以化療治療的患者相比，這款免疫治療藥物使那些有最高些以化療治療的患者相比，這款免疫治療藥物使那些有最高水平該生物標(biāo)志物患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低水平該生物標(biāo)志物患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%。n生存期的改善還可以在有較低生存期的改善還可以在有較低PD-L1水平的患者中觀察到，水平的患者中觀察到，但差異并不明顯。但差異并不明顯。“PD-L1表達(dá)越多，受益越大，表達(dá)越多，受益越大，”羅氏基羅氏基因泰克單元的首席醫(yī)療官因泰克單元的首席醫(yī)療官Horning如是稱。在如是稱。在5月月13日發(fā)布的日發(fā)布的科學(xué)總結(jié)或摘要中，數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，科學(xué)總結(jié)或摘要中，數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，結(jié)果將在這個(gè)月底要結(jié)果將在這個(gè)月底要召開美國

24、臨床腫瘤學(xué)會年會上公布。召開美國臨床腫瘤學(xué)會年會上公布。nMPDL3280A正被研究用于一系列不同類型癌癥的治療，該正被研究用于一系列不同類型癌癥的治療，該藥物已被美國藥物已被美國FDA授予突破性治療藥物資格。授予突破性治療藥物資格。主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（

25、CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. Necitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療聯(lián)合化療用于二線治療 W. Engel-Riedel (Koln, Germany),F. Schneller (Munich, Germany),M. Wolf (Kassel, Germany),W. Schuette (Halle/Saale, Germany),J. Lowe (Eagan, United States of America),P. M

26、attson (Eagan, United States of America),M. Gargano (Eagan, United States of America),M. L. Patchen (Eagan, United States of America),R. D. Huhn (Eagan, United States of America),A. Braun (Eagan, United States of America)W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32nImprime PGG 是一種新型的天然免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，可以

27、通過補(bǔ)是一種新型的天然免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，可以通過補(bǔ)體受體體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)）依賴性機(jī)制激活中性粒細(xì)胞，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對抗補(bǔ)體調(diào)理腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。胞對抗補(bǔ)體調(diào)理腫瘤細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。期NSCLC既往未接受過治療（n=92）紫杉+卡鉑+貝伐單抗+Imprime PGG（n=61）紫杉+卡鉑+貝伐單抗（n=31）2:1貝伐單抗+Imprime PGG維持治療貝伐單抗維持治療W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32主要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：DCR，PFS，OS和安全性中心檢驗(yàn)n%

28、 (95%CI)n% (95%CI)PORR2960.4% (45.3,74.2)1043.5%(23.2,65.5)0.2096CRPRSD128162.158.333.301011043.647.8試驗(yàn)組對照組W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32OSmOSHR(95%CI)P valueImprime PGG(n=59)16.10.66(0.38,1.16)0.1345Control(n=30)11.6研究結(jié)論：研究結(jié)論：Imprime PGG 聯(lián)合貝伐單抗和化療對于聯(lián)合貝伐單抗和化療對于晚期晚期NSCLC尚未顯示優(yōu)勢尚未顯示優(yōu)勢非

29、小細(xì)胞型肺癌免疫治療進(jìn)展Cancer Control January 2013, Vol. 20, No. 1主要內(nèi)容主要內(nèi)容1.免疫部分免疫部分 (1).惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn)惡性腫瘤的免疫特征和免疫治療靶點(diǎn) (2).目前熱門的免疫治療進(jìn)展：目前熱門的免疫治療進(jìn)展： a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等) b. 抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等） 抗抗PD-L1 (MPDL-3280A等）等） c.通過補(bǔ)體受體通過補(bǔ)體受體3（CR-3）依賴性機(jī)制激活）依賴性機(jī)制激活: Imprime PGG2. 新靶向藥物和化療的聯(lián)合新靶向藥物和化療的聯(lián)合a. N

30、ecitumumab聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療聯(lián)合化療用于鱗癌一線治療:SQUIRE研究研究b.Ramucirumab聯(lián)合化療用于二線治療：聯(lián)合化療用于二線治療：REVEL研究研究 n主要終點(diǎn)：OSn次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性n探索性終點(diǎn)：EGFR蛋白表達(dá) (IHC、H-評分)患者選擇并非基于EGFR蛋白表達(dá)影像學(xué)腫瘤評估 (研究者解讀)：基線和每6周進(jìn)行一次直到PD強(qiáng)制性進(jìn)行組織收集Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.入組標(biāo)準(zhǔn)IV期鱗狀NSCLCECOG PS 0-2Gem-Cis+Neci q3w (n=545)Necitumumab

31、800mg D1,8健擇 1250mg/m2 D1,8順鉑 75mg/m2 D1Gem-Cis q3w (n=548)健擇 1250mg/m2 D1,8順鉑 75mg/m2 D1RNeci q3w Necitumumab 800mg D1,8PDPR/CR/SDPD1：1最多6個(gè)周期分層因素：ECOG PS (0-1 vs 2)地理區(qū)域(北美，歐洲和澳大利亞 vs 南美和印度 vs 東亞)PDEGFR抗體Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.0020406080100481216202428323640時(shí)間 (月)OS (%)1年OS2年OS47

32、.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci (n=545)中位OS=11.5個(gè)月 (10.4-12.6)Gem-Cis (n=548)中位OS=9.9個(gè)月 (8.9-11.1)HR=0.84 (95%CI:0.74-0.96)P=0.012中位隨訪：Gem-Cis+Neci 25.2個(gè)月；Gem-Cis 24.8個(gè)月Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci (n=545)Gem-Cis (n=548)ORR (CR+PR) ORR (95%CI) (%)31.2 (27.4-35.2)28.8 (25.2-

33、32.8) P值0.400DCR (CR+PR+SD) DCR (95%CI) (%)81.8 (78.4-84.8)77.0 (73.3-80.3) P值0.043Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci (n=545)Gem-Cis (n=548)研究后續(xù)治療 (%)47.344.7 多西他賽30.623.2 厄洛替尼10.513.7 長春瑞濱7.36.0 紫杉醇/卡鉑2.82.6 健擇2.92.2 健擇/順鉑1.72.6 紫杉類/順鉑0.60.7 力比泰0.70.2 長春瑞濱/順鉑0.70.2 健擇/長春瑞濱0.40

34、其他13.915.7三線治療 (%)15.415.1四線治療 (%)5.13.5Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci (n=538)Gem-Cis (n=541)任何不良事件 (%)99.197.8 3級不良事件72.161.6嚴(yán)重不良事件 (%)47.837.5任何研究藥物導(dǎo)致停藥的不良事件 (%)31.224.6死亡相關(guān)不良事件12.310.5 治療相關(guān)死亡2.81.8nSQUIRE研究是迄今規(guī)模最大的一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC一線治療的隨機(jī)3期研究n研究達(dá)到其主要終點(diǎn)，OS顯著改善n在各終點(diǎn)及預(yù)設(shè)亞組中觀察到一致的結(jié)

35、果，包括ECOG PS 2亞組nNecitumumab聯(lián)合健擇/順鉑治療安全性可接受nSQUIRE研究是轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC治療領(lǐng)域的一項(xiàng)重要進(jìn)展，在該領(lǐng)域過去二十年的進(jìn)展非常有限Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.n主要終點(diǎn)：OSn次要終點(diǎn)：PFS、ORR、安全性、患者報(bào)告結(jié)局n分層因素：EGFR PS 0 vs. 1性別既往維持治療人種Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 含鉑化療+/-維持治療后IV期的NSCLC患者 允許既往貝伐珠單抗治療 任何組織學(xué)類型 PS 0/1Ramuc

36、irumab 10mg/kg+多西他賽 75mg/m2 q3w(n=628)安慰劑+多西他賽 75mg/m2 q3w(n=625)R至疾病進(jìn)展或無法耐受的毒性Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.RAM+DOC (n=628)PL+DOC (n=625)P值療效 (%) CR0.50.3 PR32.513.3 SD41.139.0 PD20.433.0 未知/無法評估15.614.4ORR (CR+PR) (95%CI) (%)22.9 (19.7-26.4)13.6 (11.0-16.5)0.001DCR (CR+PR+SD) (95

37、%CI) (%)64.0 (60.1-67.8)52.6 (48.6-56.6)0.001Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS (%)時(shí)間 (月)RAM+DOC (n=628)中位PFS=4.5個(gè)月(4.2-5.4) PL+DOC (n=625)中位PFS=3.0個(gè)月(2.8-3.9) 分層HR=0.762 (95%CI:0.677-0.859)分層log-rank P0.0001002040608010061218243036Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS

38、 (%)時(shí)間 (月)RAM+DOC (n=465)中位PFS=4.6個(gè)月(4.3-5.5) PL+DOC (n=447)中位PFS=3.7個(gè)月(2.8-4.1) 分層HR=0.74 (95%CI:0.64-0.86)RAM+DOC (n=157)中位PFS=4.2個(gè)月(3.6-5.4) PL+DOC (n=171)中位PFS=2.7個(gè)月(2.5-2.9) 分層HR=0.76 (95%CI:0.60-0.96)00204060801006121824300020406080100612182430PFS (%)時(shí)間 (月)非鱗癌鱗癌Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Ab

39、stract LBA 8006.RAM+DOC (n=628)PL+DOC (n=625)全身治療 (%)45.548.3治療選擇 (%) EGFR TKI18.821.3 健擇12.111.5 長春瑞濱9.410.2 力比泰10.57.5Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.OS多因素COX回歸分析：HR=0.81; 95%CI:0.70-0.92, P=0.002OS (%)時(shí)間 (月)RAM+DOC (n=628)中位OS=10.5個(gè)月(9.5-11.2) PL+DOC (n=625)中位OS=9.1個(gè)月(8.4-10.0) 分層HR=0.857 (95%CI:0.751-0.979)分層P=0.0235002040608010061218243036Ciuleanu TE, et al. 2014 ASC