外科-骨科-風濕病的免疫及生物治療進展ppt課件

1、風濕病的免疫及生物治療進展n一：細胞因子相關(guān)的治療n1.1抑制促炎細胞因子抗TNF-amAb，抗IL-6-mAb，抗IL-12，抗IL-15，抗IL-17或抗IL-18n 阻斷促炎細胞因子受體抗改形anti-reshaping人IL-6mAbn 可溶性細胞因子受體sTNFR如接受重組的 rTNFR：Fc交融蛋白p75n 細胞因子受體拮抗劑IL-1ra2022-3-301n1.2免疫調(diào)理細胞因子IL-4和/IL10有調(diào)理Th1/Th2平衡和 抗炎作用；IL-13/IL-11也被以為有抗炎和免疫調(diào)理作用；IFN-具有抗增生和免疫調(diào)理作用但療效令人絕望。但TNF- 在膠原誘導鼠關(guān)節(jié)炎collagen

2、 inducedarthritis，CIA和RA中獲得一定療效。 n1.3抑制趨化因子chemokinenRANTES是T細胞和單核細胞的趨化因子。針對它的多克隆抗體能緩解佐劑誘導的鼠關(guān)節(jié)炎adjuvant-inducedarthritis，AIAn 2022-3-302n1.4抑制細胞因子合成nVX740/HMR3840是經(jīng)過抑制ICEIL-1轉(zhuǎn)換酶來阻止IL-1和IL-18成為活性分子。抑制NF-B轉(zhuǎn)錄因子通道可減輕炎癥。n二：針對炎性介質(zhì)的治療n2.1阻斷黏附分子adhesion molecules用ICAM-1-mAb鼠細胞間黏附分子-1抗體.n2.2抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs2022

3、-3-303n三：針對細胞的治療n3.1抑制T淋巴細胞功能抗細胞外表分子的-mAb：如 CD4，CD5等。n 抑制細胞激活的共刺激分子如運用CTLA-4：Igcytotoxic T lymphocyte antigen 4和抗CD40的受體抗-gp39-mAb能預防CIAn3.2針對MHC/TCR的治療 T細胞受體肽免疫接種n自體T細胞接種nMHC的拮抗劑n誘導滑膜細胞凋亡 如今抗-Fas嵌合mAb已運用于RA實驗 2022-3-304n抗原特異性耐受：n口服耐受即口服抗原誘導減弱的特異性免疫反響n膠原或降解產(chǎn)物被疑心是引起RA的本身抗原。有人報道口服II型膠原對RA有效。n五：免疫抑制劑 1

4、.抑制細胞信號傳導的FK506，CsA；2.抑制核苷合成LRFLUNMIDE；3.影響淋巴細胞分化的15-deoxyspergualin；4.NO合成酶抑制劑，如2-甲基精氨酸。n六：干細胞移植HSCTn七：抑制血管生成n八：其他：全身淋巴照射；淋巴引流；大劑量Ig.2022-3-305nLEFLUNOMIDE來氟米特n 一種小分子化合物，半衰期8.80.77小時，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚苑绞紸77 1726。它經(jīng)過抑制二氫乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶減少嘧啶的構(gòu)成，導致DNA合成妨礙，進而抑制淋巴細胞的增殖，而對白細胞和血小板影響較少。它主要作用于細胞分裂的早G1期，MTX那么在晚G1期起效。n治療

5、范圍：RA SLE等。n副作用：乏力，消化道病癥，皮膚病癥和可逆性肝酶升高。2022-3-306ENTANERCEPT依坦奈塞n恩利Enbrel是一種可溶性TNFa受體交融蛋白。含943個氨基酸，分子質(zhì)量為1.510，半衰期為115小時。可結(jié)合血清中的可溶性TNFa及TNF，并阻斷其與細胞外表TNF受體的結(jié)合，抑制由TNF受體介導的異常免疫反響及炎癥過程。n順應癥：RA10-25mg，2次/周2022-3-307INFLIXIMABCA2Remicade是一種人鼠交融TNFa單克隆抗體。其可變區(qū)Fab為小鼠蛋白，而Fc那么為人的蛋白序列，可特異性地結(jié)合可溶性及膜結(jié)合型TNFa，抑制其引起的免疫

6、及炎癥反響。順應癥：RA活動性1-10mg/kg，4周一次。對MTX無效的用3-10mg/kg，隔1-2月1次。AS。副作用：上呼吸道感染及頭痛添加， 也有腹瀉和頭暈的報道。2022-3-308ARTODAR安必丁nDIACEREIN雙醋瑞因是一種IL-1抑制劑。為小分子，屬蒽醌類大黃屬二乙酰衍生物，分子量為368.3，半衰期.2.7-6.6小時。n安必丁經(jīng)過抑制IL-1的活性及滑膜組織中的IL-1合成。抑制軟骨細胞中IL-1受體的表達。阻遏膠原酶，基質(zhì)溶解素等金屬蛋白酶和過氧化物的構(gòu)成。刺激膠原及氨基多糖的合成。抑制白細胞的趨化作用和穩(wěn)定溶酶體。n順應癥：OA，RA。其作用緩慢而耐久，這與它

7、的藥物儲存效應Carryover有關(guān)。另外對磷脂酶A，COX及脂氧酶無影響。對胃黏膜有維護作用。故NSAIDS常見的副作用減少。 2022-3-309TACROLIMUS他克莫司nFK506是真菌的代謝物，構(gòu)造與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素類似。半衰期8.7小時。免疫抑制造用比環(huán)孢霉素A強。n 作用于淋巴細胞，是淋巴細胞活化的抑制劑，具有強大的抑制細胞因子，炎性介質(zhì)及組胺釋放的作用。n順應癥：RA，Crohn disease，BS及器官移植等。用于RA劑量為2-6mg/天。用6月以上。2022-3-3010AS治療新藥nPAMIDRONATE 帕米膦酸鹽。是一種二膦酸鹽類藥物，有抑制骨再吸收作用，用于治療

8、代謝性骨病Paget disease ，MultipleMyelome，轉(zhuǎn)移性骨病等。它還可以抑制IL-1，TNFa，IL-6等細胞因子的產(chǎn)生并抑制關(guān)節(jié)炎動物模型的炎癥反響。60mg/月nTHALIDOMIDE 沙利度胺，反響停有特異性免疫調(diào)理作用，抑制單核細胞產(chǎn)生TNFa，協(xié)同刺激T淋巴細胞和輔助T細胞應對，還可抑制血管構(gòu)成和黏附分子活性?？捎糜诟腥拘约膊?，惡性疾病，炎性和本身免疫性疾病RA，AS，Crohn disease等。n AMITRIPTYLINE 阿米替林是三環(huán)類抗抑郁藥物。有5-羥色胺和抗膽堿酯酶活性作用。小劑量并輔助NSAIDs可治療纖維肌痛，AS等，減輕疲勞感n。2022-

9、3-3011其他即將上市或正在研討中nTCR。nRAPAMYCIN。nCD28單抗。nCII膠原多肽。nHLA-DR4/1多肽。n基因治療和疫苗等等。2022-3-3012 基因治療n 基因治療就是將外源基因目的基因，經(jīng)過一定載體導入靶受體細胞糾正基因缺陷或靶細胞的蛋白分泌程度。也可經(jīng)過轉(zhuǎn)基因的蛋白產(chǎn)物封鎖靶細胞的某種受體，使靶細胞獲得新的生物學行為和功能到達治療目的。n基因治療根據(jù)其導入方式分為直接和間接體內(nèi)二種。1.直接即將目的基因DNA修飾或包裹后注入，目的基因被組織吸收后于宿主細胞內(nèi)完成DNA的復制和表達。2.間接即經(jīng)過載體攜帶目的基因，并將其導入培育形狀的體細胞再植入體內(nèi)，表達相應蛋

10、白。n 根據(jù)其導入途徑分為部分導入病變部位n-如關(guān)節(jié)腔或全身導入靶細胞，如肝或骨髓細胞，使表達產(chǎn)物進入血液循環(huán)。基因治療。2022-3-3013n目的基因的獲得：目的基因指經(jīng)過轉(zhuǎn)染使細胞獲得新的生物學行為。普通可經(jīng)過以下方式：1.從生物體基因組中經(jīng)過機械剪切和內(nèi)切酶酶解后分別出。2.經(jīng)過mRNA合成cDNA。3.人工合成DNA片段。4.用PCR擴增特定基因片段。n載體選擇：載體是攜帶目的基因并將其轉(zhuǎn)移到體細胞內(nèi)復制和表達的運載體。普通分為原核和真核系統(tǒng)基因載體。要有具備在宿主中進展復制的信號，適當?shù)膯我幻盖悬c和挑選標志。常用的有RV，AV，AAV和HSV等。2022-3-3014n重組DNA 的構(gòu)建：將目的基因DNA分子用 DNA 銜接酶插入載體中，構(gòu)成新的雜合DNA 分子，重組DNA技術(shù)或重組載體或基因構(gòu)建gene construction