重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療

1、重型再生障礙性貧血的重型再生障礙性貧血的造血干細胞移植治療造血干細胞移植治療張鳳奎張鳳奎再生障礙性貧血治療再生障礙性貧血治療支持治療：支持治療：規(guī)避全血細胞減少相應癥規(guī)避全血細胞減少相應癥 狀和風險狀和風險目的治療：目的治療： 抑制免疫，以免損害進一步加重，并抑制免疫，以免損害進一步加重，并使殘存的正?；蚴軗p干細胞恢復造血使殘存的正常或受損干細胞恢復造血(IST) 補充和替代極度數(shù)量減少和受損的造補充和替代極度數(shù)量減少和受損的造血干細胞（血干細胞（allo-SCT） STEM CELL TRANSPLANTATION (SCT)干細胞來源：干細胞來源：骨髓造血干細胞移植骨髓造血干細胞移植 外周

2、血外周血 臍帶血臍帶血 混合造血干細胞移植混合造血干細胞移植HLAHLA相合程度：相合程度：同基因同基因 異基因：異基因：HLA相合同胞供者相合同胞供者 HLA相合無關供者相合無關供者 HLA半相合半相合SCT預處理類型：預處理類型：清髓性清髓性 非清髓性非清髓性 同基因造血干細胞移植同基因造血干細胞移植 1961年年Robins開創(chuàng)了骨髓移植治療開創(chuàng)了骨髓移植治療AA的先河的先河約半數(shù)患者不經預處理，僅輸注同基因造血干細約半數(shù)患者不經預處理，僅輸注同基因造血干細 胞即可重建骨髓造血胞即可重建骨髓造血另約半數(shù)患者須經免疫抑制預處理方可重建造血另約半數(shù)患者須經免疫抑制預處理方可重建造血少數(shù)雖經免

3、疫抑制預處理也不能重建造血少數(shù)雖經免疫抑制預處理也不能重建造血無無GVHD適于該療法的患者過少適于該療法的患者過少, 長生存率長生存率89%更主要的是理論意義更主要的是理論意義 干細胞缺乏干細胞缺乏 免疫損傷造血干細胞免疫損傷造血干細胞 造血微環(huán)境改變造血微環(huán)境改變 同基因造血干細胞同基因造血干細胞 移植預處理問題移植預處理問題存在活動性免疫異常存在活動性免疫異常 HD-CTX 未處理移植失敗后，再次未處理移植失敗后，再次SCT加加 用預處理有效用預處理有效 HLA相合同胞供者的骨髓移植相合同胞供者的骨髓移植 1/3左右患者可找到合適供者左右患者可找到合適供者例數(shù)最多，經驗最多，療效改善最明顯

4、例數(shù)最多，經驗最多，療效改善最明顯 19711998年歐洲骨髓移植登記處年歐洲骨髓移植登記處2077例例 SAA 進行進行BMT治療治療 同基因：同基因：37例例 HLA相合同胞供者：相合同胞供者：1759例例 其他類型移植：其他類型移植：281例例療效：療效：5年生存率：年生存率： 1990年以前：年以前：56%（N=915) 1990年以后：年以后：80%（N=844) 存在的主要問題存在的主要問題植活失敗植活失敗 GVHD預處理方案的早期和晚期并發(fā)癥預處理方案的早期和晚期并發(fā)癥 植活失敗植活失敗植活失敗發(fā)生率：植活失敗發(fā)生率：5%15%原發(fā)植活失?。阂浦埠笤l(fā)植活失?。阂浦埠?1天無血液

5、學恢復天無血液學恢復后續(xù)植活失敗：短暫植活，完全或部分恢復造血，后續(xù)植活失?。憾虝褐不?，完全或部分恢復造血， 后再恢復后再恢復SAA ANC0.5x10ANC0.5x109 9/L/L中位時間中位時間:14天（天（1049）血小板血小板2x109/L中位時間中位時間:22天（天（8150天）天） 6年無病生存：植活失敗：年無病生存：植活失?。?2% 無植活失敗：無植活失?。?3.5% HJ Kim et al. BMT2003,31:7986 植活失敗植活失敗 A.預處理免疫抑制不足預處理免疫抑制不足 B.移植前血制品輸注移植前血制品輸注 C.植入細胞數(shù)植入細胞數(shù) D.移植后免疫抑制移植后免疫

6、抑制 E.去去T移植移植 HLA相合同胞相合同胞 供者移植：預處理供者移植：預處理大劑量免疫抑制劑：大劑量免疫抑制劑：CTX 其他其他去除或抑制致再障的活動性免疫異去除或抑制致再障的活動性免疫異常常去除或抑制受者能識別和排斥移植去除或抑制受者能識別和排斥移植物物 的免疫能力的免疫能力預處理免疫抑制強度預處理免疫抑制強度 CTX 120200mg/Kg 加照射加照射 全身照射全身照射 3Gy 全淋巴照射全淋巴照射 67.5 Gy 胸腹聯(lián)合照射胸腹聯(lián)合照射 67.5 Gy 甲基芐肼甲基芐肼6.25mg/kg/d x6d CTX+ATG/ALG 植活失?。褐不钍。篟 Arranz et al. B

7、MT,2002,29:205 160例同胞相合例同胞相合BMT 8例（例（5%）原發(fā)植活失?。┰l(fā)植活失敗 16例（例（10%）后繼植活失敗）后繼植活失敗 與移植年代、預處理含否照射、與移植年代、預處理含否照射、GVHD預防含否預防含否 CsA相關相關 與患者性別、再障嚴重類型、移植前治療與否、與患者性別、再障嚴重類型、移植前治療與否、 感染出血、供受者性別、感染出血、供受者性別、ABO相合與否無關相合與否無關不同年代患者、供者、移植方法不同年代患者、供者、移植方法對治療結果的影響對治療結果的影響 (R Arranz et al. BMT2002,29:205) 西班牙西班牙19781997，

8、n=176 變量變量 BMT年代年代 （%） p III: 0 cGVHD: 3/18(17%), limited TRM: 3(1植活失敗植活失敗,PBSCT后后IV GVHD; 1曲霉菌；曲霉菌；1曲霉菌曲霉菌+CMV肺炎）肺炎） EFS: 10年年86%（median follow-up 70 months) 植入細胞數(shù)植入細胞數(shù) 3x108/Kg BM+PB(去去T)白膜：移植失敗減少；白膜：移植失敗減少；GVHD增加增加 PBSCT(去去T):移植失敗增加移植失敗增加; GVHD減少減少(cGVHD減少減少) 植入細胞數(shù)植入細胞數(shù) HJ Kim, et al. BMT,2003,31

9、:79 MNC: (2.31.9)x108/kg CD34+: (11.210.4) x106/kg 植活失?。褐不钍。?6/113 (14.1%) 大量輸血者植活失敗：大劑量干細胞組大量輸血者植活失?。捍髣┝扛杉毎M: 5.6% 單純骨髓干細胞：單純骨髓干細胞： 30.3% p=0.031 少量輸血者植活失?。荷倭枯斞咧不钍。?單純骨髓干細胞：單純骨髓干細胞： 13.1% 植入植入CD34+細胞在細胞在2.06.0 x106/kg范圍內與更好活存范圍內與更好活存 關，更大數(shù)量對存活和排斥影響不大關，更大數(shù)量對存活和排斥影響不大 移植后免疫抑制移植后免疫抑制主要用于主要用于GVHD預防預

10、防影響移植失敗率影響移植失敗率 多數(shù)認為多數(shù)認為MTX加加CsA可減少移植失敗可減少移植失敗不同年代患者、供者、移植方法不同年代患者、供者、移植方法對治療結果的影響對治療結果的影響 (R Arranz et al. BMT2002,29:205) 西班牙西班牙19781997，n=176 變量變量 BMT年代年代 （%） p 1980 8185 8690 9197患者年齡（平均患者年齡（平均) 18.7 20.1 22.7 24.i 0.009供者年齡（平均供者年齡（平均) 17.7 21.2 22.6 25.9 0.002移植前未治療移植前未治療 11.8 41.9 51.2 47.2 0.

11、001移植前出血移植前出血 26.7 16.7 7.3 46.8 0.011CsA預防預防GVHD 0 18.2 77.3 96.2 0.0001預處理含照射預處理含照射 11.8 63.6 79.5 45.3 0.335植活失敗植活失敗 60.0 20.9 7.5 6.0 0.001IIIV aGVHD 27.3 46.5 38.5 27.5 0.218IIIIV aGVHD 18.2 32.6 15.4 12.0 0.051GVHD aGVHD cGVHD與生存有關與生存有關 aGVHD移植后移植后6周內周內 MTX預防：發(fā)生率預防：發(fā)生率45%左右左右預處理含照射預處理含照射去去T移植：

12、移植：aGVHD減少；移植失敗增加減少；移植失敗增加 CsA優(yōu)于優(yōu)于MTX MTX+ CsA：發(fā)生率減低，嚴重程度減低：發(fā)生率減低，嚴重程度減低不同年代患者、供者、移植方法不同年代患者、供者、移植方法對治療結果的影響對治療結果的影響 (R Arranz et al. BMT2002,29:205) 西班牙西班牙19781997，n=176 變量變量 BMT年代年代 （%） p 29歲歲干細胞來源（骨髓，骨髓干細胞來源（骨髓，骨髓+外周血）外周血） cGVHD常常100天以后天以后 2050%，年齡相關，年齡相關局部病變預后好局部病變預后好全身病變預后差，死亡率高全身病變預后差，死亡率高影響長期

13、生存及生存質量影響長期生存及生存質量晚期死亡最主要原因晚期死亡最主要原因治療效果不理想治療效果不理想cGVHD發(fā)生相關因素發(fā)生相關因素 HJ Kim, et al. BMT,2003,31:79 供者年齡供者年齡 輸入輸入CD34+細胞數(shù)細胞數(shù) 二者邊緣相關二者邊緣相關GVHD發(fā)生與年齡相關發(fā)生與年齡相關 兒童：兒童：1520% 成人：成人：4050% 20 406080100age20y2140y40yIIIV aGVHD cGVHD發(fā)發(fā)生生率率(%) 國際骨髓移植登記處，國際骨髓移植登記處，19911997 Horowitz MM,2000 年齡與年齡與GVHD發(fā)生發(fā)生cGVHD發(fā)生未獲明

14、顯控制發(fā)生未獲明顯控制（西雅圖）（西雅圖） M Goerner, et al. Bio Blood & Marrow Transplant, 2002,8:47 分析分析19701997年年405例例SAA和和MDS RA BMT后后cGVHD總總cGVHD發(fā)生率：發(fā)生率：28% 197076年：年： 20% 197783年：年： 46% 198490年：年： 41% 199197年：年： 22%19771990年間輸注白膜以防移植失敗年間輸注白膜以防移植失敗移植前血制品輸注移植前血制品輸注 HLA或非或非HLA抗體抗體 血小板輸注無效血小板輸注無效 植活失敗增加植活失敗增加 移植前血

15、制品輸注移植前血制品輸注1. 減量減量2. 照射照射3. 去白：抗體產生去白：抗體產生50%vs12%4. 來源策略來源策略:家庭成員血制品家庭成員血制品 有移植指征有移植指征 緊急止血緊急止血 血小板輸注無效血小板輸注無效5. 僅輸僅輸CMV(-)，檢測供受者后調整，檢測供受者后調整二次移植二次移植原發(fā)植活失敗原發(fā)植活失敗晚期植活失敗晚期植活失敗 混合嵌合混合嵌合單用單用CTX預處理混合嵌合發(fā)生率預處理混合嵌合發(fā)生率:54%混合嵌合預示排斥混合嵌合預示排斥延長延長CsA用藥時間用藥時間 二次移植二次移植 de Medeiros CR, et al. BMT,200128:941 34例患者例

16、患者 9例原發(fā)植活失敗例原發(fā)植活失敗(PGF) 25例后繼植活失?。ɡ罄^植活失敗（TE)首次移植預處理：單獨首次移植預處理：單獨Cy：27人；人； Bu+Cy：7人人 二次移植預處理：單獨二次移植預處理：單獨Cy 2人，余均聯(lián)合人，余均聯(lián)合 13年生存期：年生存期： PGF 22% ，TE 60%年齡、植入細胞數(shù)、移植年代對生存影響無統(tǒng)計學意義年齡、植入細胞數(shù)、移植年代對生存影響無統(tǒng)計學意義作者認為作者認為TE組較好療效可能與二次移植間隔時間長有組較好療效可能與二次移植間隔時間長有 關（關（90天）天）是否存在不同發(fā)病機制？是否存在不同發(fā)病機制？ 移植后治療移植后治療 CsA應用時間、血藥濃

17、度與后繼移植失敗應用時間、血藥濃度與后繼移植失敗至少至少9個月后開始緩慢減量，個月后開始緩慢減量，3個月減完，個月減完， 共共12月，甚或更長時間月，甚或更長時間 CsA血藥濃度：成人血藥濃度：成人 250350ug/L 兒童兒童 150200ug/L監(jiān)測嵌和狀態(tài)，受者細胞超過監(jiān)測嵌和狀態(tài)，受者細胞超過20%，或，或 進行性增多，提示后繼排斥進行性增多，提示后繼排斥(VNTR,PCR)晚期并發(fā)癥晚期并發(fā)癥尤與預處理含照射有關尤與預處理含照射有關皮膚病皮膚病白內障白內障間質肺炎間質肺炎骨關節(jié)病變骨關節(jié)病變甲狀腺功能減低甲狀腺功能減低生長遲滯生長遲滯性功能減退性功能減退實體瘤實體瘤 BMT治療的長

18、期副作用治療的長期副作用 cGVHD是長生存患者致死的主要原因是長生存患者致死的主要原因 移植后活存移植后活存2年死亡的年死亡的60例患者中例患者中38例與例與 cGVHD有關有關 (Socie et al. 1999)晚期死亡與診斷后行移植治療的間隔期晚期死亡與診斷后行移植治療的間隔期 （ 1年）有關年）有關無克隆性血液學異常無克隆性血液學異常存活存活6年以上者，壽命與同性別同年齡正常人群年以上者，壽命與同性別同年齡正常人群 無異無異 10年惡性腫瘤總發(fā)生率年惡性腫瘤總發(fā)生率3.1%,與活動性與活動性 cGVHD、預處理照射及年齡有關、預處理照射及年齡有關 無關供者無關供者HLA相合相合BM

19、T Kojima S, et al. Blood,2002,100:799 154例例年齡年齡17歲（歲（146） DNA HLA精確配型：精確配型：79例例A、B、DR1完全相合完全相合 75例至少例至少1個位點不合個位點不合除除8例外均采用照射預處理例外均采用照射預處理 照射照射+ATG 其他：其他：8282例例植活失?。褐不钍。?1%11% III aGVHD 20%III aGVHD 20% cGVHD 30% cGVHD 30% 5 5年生存率：年生存率：56%56%多變量分析預后不良因素：晚期移植（多變量分析預后不良因素：晚期移植（3年）、年齡年）、年齡 20歲、預處理未含歲、預

20、處理未含ATG和和HLA精確配型精確配型A、B位點不合位點不合 無關供者移植：無關供者移植：HLA精確配型精確配型 Deeg et al. Bio Blood & Marrow Transplant ,1999,5:243 3年生存率年生存率36%血清學配型：血清學配型： HLA相合者療效優(yōu)于不合者相合者療效優(yōu)于不合者血清學配型相合者，血清學配型相合者， HLA精確配型精確配型 30% DRB1不合不合 DRB1相合者，相合者， 3年生存率年生存率56% DRB1不合者，不合者， 3年生存率年生存率15%血清學與精確配型血清學與精確配型 HLA 6個位點完全相合者個位點完全相合者 僅僅

21、50%左右左右外周血造血干細胞、臍帶血造血干細外周血造血干細胞、臍帶血造血干細胞及胞及HLA半相合半相合BMT多為個案報告，經驗較少多為個案報告，經驗較少 PBSCT更早植活，更早植活，cGVHD增多，療效差增多，療效差移植排斥，移植后移植排斥，移植后CsA 免疫抑制治療非常重要免疫抑制治療非常重要臍帶血移植，細胞數(shù)相對少，用于兒童，臍帶血移植，細胞數(shù)相對少，用于兒童， a、cGVHD較較BMT少少不作為首選，不作為首選，IST無效后可考慮選用無效后可考慮選用 -7異常異常AA 的治療的治療 AA診斷時，診斷時，11%存在細胞遺傳學異?？寺〈嬖诩毎z傳學異?？寺〕Ｒ姵Ｒ?8、+6、5q-及及7

22、號、號、13號染色體異常號染色體異常異?？寺∫话爿^小，可暫時性異?？寺∫话爿^小，可暫時性對對IST治療反應與無異?？寺≈委煼磻c無異常克隆AA相似相似治療策略同一般治療策略同一般AA -7者預后差，易轉白，如移植需清髓預處理者預后差，易轉白，如移植需清髓預處理每每6個月復查，轉個月復查，轉MDS或克隆增大需考慮早期或克隆增大需考慮早期BMT 造血干細胞移植是重癥再障的造血干細胞移植是重癥再障的治療選擇治療選擇 5年生存率高：年生存率高：7080%，甚至，甚至90%重建造血快重建造血快完全反應完全反應穩(wěn)定長生存穩(wěn)定長生存克隆性血液學異常發(fā)生少克隆性血液學異常發(fā)生少生存質量高生存質量高不同嚴重程度

23、和年齡采用不同嚴重程度和年齡采用BMT與與IST治療患者治療患者5年生存率的差別年生存率的差別ANC age(y)(x109/L) 10 20 30 40 500 24 20 14 6 -20.1 19 14 8 1 -70.2 14 9 3 -4 -110.3 10 5 -1 -7 -140.4 6 1 -4 -10 -160.5 3 -2 -7 -12 -17*正值為正值為BMT生存優(yōu)勢生存優(yōu)勢 SAA的的IST治療治療起效慢，全血少持續(xù)時間長，感染、血小板輸注無效發(fā)生多起效慢，全血少持續(xù)時間長，感染、血小板輸注無效發(fā)生多總體治療費用不少總體治療費用不少無早期預測療效方法無早期預測療效方法

24、治療反應常不完全，治療反應常不完全，20%40%長生存者血象不完全正常長生存者血象不完全正常容易復發(fā)，復發(fā)率可達容易復發(fā)，復發(fā)率可達36%，中位復發(fā)時間，中位復發(fā)時間12月，與減量月，與減量 CsA有關有關克隆性血液學異常：克隆性血液學異常：IST后后7年年 PNH: 13% MDS: 15%一次治療無效率高，常需二次治療，仍可一次治療無效率高，常需二次治療，仍可40%獲治療反應獲治療反應長生存：長生存：5年長生存年長生存 移植：移植：69% 35年后生存曲線達平臺年后生存曲線達平臺 IST：38%,生存曲線無平臺生存曲線無平臺不受供者和年齡限制不受供者和年齡限制 HLA相合同胞供者相合同胞供

25、者BMT治療治療SAA 英國血液學標準委員會英國血液學標準委員會2003如存在以下情況，則為新診斷如存在以下情況，則為新診斷AA治療首選：治療首選： 1 SAA或或VSAA 2 年齡年齡4040y 有有HLA相合同胞相合同胞 20y 2040y IST(ATG+CsA) 3月評價療效月評價療效BMT BMT/IST 有效有效 無效無效 年齡年齡16y CsA維持至少維持至少 2nd IST 6月，漸減量月，漸減量 3月評價療效月評價療效 有效有效 無效無效 年齡年齡 40y 年齡年齡40y 3rd IST;雄激素雄激素;G-CSF 無關供者無關供者BMT 其他試驗中療法其他試驗中療法 HLA精確配型精確配型 支持治療支持治療 如將經濟承受能力納入考慮：如將經濟承受能力納入考慮： 1. BMT 可可 BMT 否否 2. IST 可可 ATG+CsA 否否 3. MD-CTX 4. 一般支持治療一般支持治療 血研所血研所SCT治療治療5例例SAA結果結果 診斷診斷 性別性別