鈣拮抗劑大全

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上鈣拮抗劑尼卡地平目錄 鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑，能選擇性阻滯鈣離子經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少胞內(nèi)鈣離子濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。20世紀(jì)70年代初由Fleckenstein提出鈣拮抗劑(CCBs)的概念，其發(fā)現(xiàn)和廣泛的臨床應(yīng)用，是本世紀(jì)心血管治療的中最重要的進(jìn)展之一，堪稱心血管藥物的里程碑。近年來世界各國已批準(zhǔn)應(yīng)用和正進(jìn)入臨床試用的藥物近40多種，對于鈣拮抗藥的研究得到了普遍的重視。1 鈣拮抗劑概述1.1 鈣拮抗劑的分類 鈣通道是細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)小孔，易通透鈣離子，對其他離子通透性低，根據(jù)其激活方式分為受體調(diào)控的鈣通道（ROC）及電壓依賴的鈣通道（

2、VDC），在心血管系統(tǒng)以電壓依賴的鈣通道為主，臨床上作用的鈣拮抗劑主要作用于VDC的L型為主，根據(jù)藥物對鈣通道的選擇性可分為選擇性和非選擇性二大類。選擇性鈣拮抗劑與心血管疾病關(guān)系密切。最近由Toyo-Oka等提出一種新分類方法，將選擇性鈣拮抗劑根據(jù)化學(xué)性質(zhì)分成幾個大的亞類(二氫吡啶類、苯二氮卓類、苯基烷氨類等)，這些亞類對于脂肪和心臟的親和力不一樣，每個亞類根據(jù)藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特性的不同，又分為第1代、第2代和第3代化合物.其分類見表1 。 表1 選擇性鈣拮抗劑分類選擇性鈣拮抗劑第一代第二代第三代苯烷胺類(動脈<心臟) 維拉帕米緩釋維拉帕米氨氯地平苯二氮卓類(動脈=心臟) 硫氮卓酮緩釋

3、硫氮卓酮拉西地平二氫吡啶(動脈>心臟)硝苯定平緩釋硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平控釋硝苯定平 樂卡地平1.1.1 第1代鈣拮抗劑 第1代鈣拮抗劑的特點(diǎn)是起效快，作用時間短，每天需多次給藥，加重傳導(dǎo)性減弱和負(fù)性肌力作用。主要品種有二氫吡啶類:硝苯地平、尼卡地平；苯二氮卓類：地爾硫卓；苯基烷氨類:維拉帕米、米倍地爾。1.1.2 第2代鈣拮抗劑 第2代鈣拮抗劑具有高度的血管選擇性、性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切等特點(diǎn)。但其藥代動力學(xué)或藥效學(xué)性能還不很理想。如:(1)抗高血壓作用在24小時內(nèi)有波動；(2)活性突然降低可能引起功效迅速減小；(3)潛在的周期性自律神經(jīng)系統(tǒng)的激活；(4)生物利用度問題，對

4、于緩釋制劑而言，總的藥物釋放并非總是100%。1.1.3 第3代鈣拮抗劑 克服了第1代和第2代鈣拮抗劑的大多數(shù)缺陷，與其他鈣拮抗劑相比，其獨(dú)特之處是與鈣通道復(fù)合物的特異的高親和性結(jié)合位點(diǎn)作用，本身具有長效作用，因此除具有高度的血管選擇性外，兼具半衰期長、作用持久的特點(diǎn)。其最重要的特征是不因血壓突然下降而引起心臟和外周交感神經(jīng)激活。二氫吡啶類中氨氯地平和拉西地平是第3代鈣拮抗劑的最好代表。1.2 鈣拮抗劑的藥理作用理論上鈣離子對細(xì)胞的多種生理和生化的影響，應(yīng)有廣泛的作用，但現(xiàn)有的鈣拮抗藥主要影響心血管系統(tǒng)，對其它組織細(xì)胞影響較小，這可能與心血管細(xì)胞膜上L-型鈣通道密度較高有關(guān)。其作用主要阻滯鈣離

5、子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子減少，從而引起各種作用。1.2.1 對心臟的影響1） 負(fù)性肌力的作用：鈣拮抗劑在動物實(shí)驗(yàn)中，對整體心臟及離體心臟都呈現(xiàn)負(fù)性肌力作用。CCA可以阻滯經(jīng)鈣通道的鈣離子內(nèi)流，抑制肌鈣蛋白-鈣的相互作用，使心肌收縮力減慢。在不影響動作電位興奮除極的情況下，可明顯降低心肌的收縮性，即為興奮收縮脫偶聯(lián)作用。且其負(fù)性肌力作用有劑量依賴性和頻率依賴性。2）負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：鈣拮抗劑降低竇房結(jié)及房室結(jié)的0相上升速率、動作電位振幅和4相緩慢除極，因而降低竇房結(jié)的自律性，減慢心率，同時減慢房室傳導(dǎo)速度，延長有效不應(yīng)期，從而消除折返激動，故用于治療陣發(fā)性室上性心動過速，其減慢心律的作用在

6、整體動物常被反射性交感神經(jīng)興奮作用部分抵消，所以治療竇性心動過速的療效且佳，其中硝苯地平更差。3）心肌缺血時的保護(hù)作用：心肌缺血時，其能量發(fā)生代謝障礙，使心肌細(xì)胞各項(xiàng)功能減退。又由于鈉泵、鈉抑制劑及鈣的被動轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，使細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積，進(jìn)而形成鈣超負(fù)荷，最終引起細(xì)胞凋亡和死亡。維拉帕米可減少細(xì)胞內(nèi)的鈣量，避免細(xì)胞凋亡而保護(hù)心肌。它們還有劑量依賴性的抗氧化作用，其強(qiáng)度依次為氨氯地平>維拉帕米>地爾硫唑，這直接對脂質(zhì)雙層細(xì)胞膜的親和力及調(diào)節(jié)膜熱力學(xué)特性有關(guān)，這種特性對缺血心肌可發(fā)揮有益的保護(hù)作用。有報道認(rèn)為，nifedipine介導(dǎo)的冠狀動脈舒張作用和抗心肌缺血作用存在NO依賴的機(jī)制。此外

7、，amlodipine和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合用有協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)對方NO釋放效應(yīng)。除了細(xì)胞內(nèi)的直接作用外，amlodipine釋放NO的作用可能和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類似，通過對激肽的形成起調(diào)節(jié)作用，這種NO釋放作用有助于高血壓冠狀動脈血流量儲備及微血管的結(jié)構(gòu)重建。1.2.2 對血管的作用1）鈣拮抗藥可以阻滯鈣離子內(nèi)流，能明顯舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈的影響較小，動脈中又以冠脈血管最為敏感，能夠舒張大的輸送血管和小的阻力血管增加冠脈血流量和側(cè)支循環(huán)，治療心絞痛有效。2）尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管的作用較強(qiáng)，能增加腦血流量。鈣拮抗藥也舒張其他外周血管，解其痙攣，可用于治療外周痙攣性疾病如

8、雷諾病。3）保護(hù)血管內(nèi)皮功能：研究表明，CCA對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有明顯的保護(hù)的作用，可能是通過防止缺氧產(chǎn)物損害內(nèi)皮，還可抑制內(nèi)皮誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活，減少氧自由基的釋放。還有研究認(rèn)為，CCA可增加NO的釋放。4）鈣拮抗劑對血管平滑肌的作用與心肌不同，血管平滑肌的肌動蛋白和肌球蛋白的相互作用涉及肌凝蛋白輕鏈激酶(MLCK)對肌球蛋白的磷酸化，而MLCK的激活需鈣調(diào)蛋白和2+，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)2+降低時， MLCK失活，磷酸酯酶使其與磷酸基因分離而致肌肉松弛。大量實(shí)驗(yàn)證明，2+可經(jīng)電位依賴性鈣通道或受體操縱性鈣通道而進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，松弛平滑肌。CCA可以增加動脈順應(yīng)性。1.2.3 抗動脈粥樣硬化作用近

9、年的研究結(jié)果證實(shí)，鈣離子參與了AS的形成。鈣拮抗劑具有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，直接抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，抑制中性粒細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞的趨化活動，抑制和預(yù)防脂質(zhì)氧化的內(nèi)皮損傷，抑制基質(zhì)的合成，阻礙鈣在斑塊的沉積，增加一氧化氮的合成及對抗血小板聚集的作用。在動物試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，各類CCB都抑制粥樣硬化的形成。近期Nayler發(fā)現(xiàn)amlodipine也能減少動物模型粥樣硬化形成，并呈劑量依賴性，雖然不影響血脂代謝，但能明顯減少主動脈含量。如伴有amlodipine治療則50%猴完全無粥樣硬化形成。Opatil推測除了降血壓減少內(nèi)皮受損，減少細(xì)胞內(nèi)鈣沉淀外，CCBs在動物模型中抗粥樣硬化作用可能涉及以下一些因素:

10、延緩主動脈平滑肌受血小板源性生長因子刺激而移行；延緩單核巨噬細(xì)胞滲入皮下空間；延緩血小板聚集；延緩脂質(zhì)過氧化；延緩平滑肌細(xì)胞增殖；刺激膽固醇酯水解酯水解酶活性；修復(fù)因暴露在過多膽固醇之下引起胞膜損害；減少單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞黏附；修復(fù)動脈粥樣硬化飲食引起的內(nèi)皮功能異常；增強(qiáng)涉及清除LDL的LDL受體蛋白表達(dá)。CCBs在人類動脈粥樣硬化臨床防治方面，是否具有顯著療效仍有爭論，目前認(rèn)為至少部分CCA如nifedipine能減少早期病變的產(chǎn)生和發(fā)展，但不能阻止或逆轉(zhuǎn)已形成的舊病灶的發(fā)展。1.2.4 改善組織血流的作用抑制血小板聚集，它可影響血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆的聚集而發(fā)揮作用。

11、增加紅細(xì)胞的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細(xì)血管，保持正常的血液粘度。當(dāng)紅細(xì)胞內(nèi)鈣量增多時，其變形能力下降，血液黏度增高而引起組織血流障礙。鈣拮抗藥降低其含量，改變血液流變學(xué)，降低循環(huán)阻力，并可以改善組織的血液供應(yīng)，長期應(yīng)用可阻止冠脈損傷的發(fā)展。1.2.5 利尿作用在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CCBs (以DHP類為多)具有利尿和利鈉作用，這種作用是否長期存在或是否在長效降壓過程中起關(guān)鍵作用，仍有爭議。這種現(xiàn)象可能和抑制遠(yuǎn)曲腎小管細(xì)胞上鈣敏感鉀通道活性，引起鉀分泌減少，腎小管腔內(nèi)正性電位降低而產(chǎn)生Na+被重吸收抑制有關(guān)。此外aranifipine在降低自發(fā)性高血壓大鼠(SHRS)血壓的同時，增加其腎血

12、流量，表明腎血管的舒張作用也對尿量的增加起部分作用。最近一項(xiàng)研究表明：高鹽攝入時，對鹽敏感、不敏感的高血壓患者和對鹽敏感的正常人，使用nifedipine后都引起比安慰劑組更高的尿量和尿鈉量，而低鈉飲食時，尿鈉的增加不明顯，而且nifedipine利尿利鈉作用不伴有腎小球?yàn)V過率的增加，也表明了可能是通過腎小管起作用的。此外短效CCBs的低血壓作用并不依賴?yán)c作用，主要是舒張血管的結(jié)果，但是利鈉作用會進(jìn)一步增加低血壓的程度。1.3 目前常用的CCA的藥理學(xué)特點(diǎn)和劑量CCA口服吸收率高，均超過90%；存在明顯的肝首過消除效應(yīng)，蛋白結(jié)合率高>90%，表觀分布容積較大，且主要經(jīng)肝代謝后消除，腎臟

13、清除率很低；服藥后較快達(dá)到峰濃度，早期CCA大多數(shù)半衰期較短，新型長效的CCA則克服了血流動力學(xué)不穩(wěn)定的弊端具有更顯著的優(yōu)勢。 CCA的控釋或緩釋劑型：同樣的藥物，給藥途徑不同，其吸收速度也不同。表2 常用藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)及劑量分類中文藥名英文藥名商品名舉例達(dá)峰時間（h）半衰期（h）清除途徑血管選擇性常用劑量1a硝苯地平Nifedpine心痛定0.5135肝101030mg，3次/天1a尼群地平Nitrendipine尼群地平126.3肝1001020mg，3次/天1a尼莫地平nimodipine尼莫通11.51.7肝、腎（1%）1003060mg，4次/天10mg/支1a氨氯地平Amlodi

14、pne絡(luò)活喜61245肝、腎（1%）1002.510mg，1次/天1a拉息地平Lacidipine樂息平1.078肝、腎（<1%）10048mg，1次/天1a非洛地平Felodipine波依定12.21114肝100510mg，1次/天1a伊拉地平Isradipine導(dǎo)脈順1.58.0肝、腎1002.57.5mg，2次/天地爾硫卓Diltiazem恬爾心硫氮卓酮1245肝、腎（13090mg，3次/天10mg/ml，靜注維拉帕米Verapamil維拉帕米戊脈安1245肝、腎（140120mg，3次/天5mg/支，靜注加洛帕米甲氧維拉帕米甲氧戊脈安2348肝、腎（50mg，23次/天氟桂利

15、嗪西比靈242.45.5肝520mg，每晚一次桂利嗪吲噠帕胺CinnarizineIndapamde腦嗌嗪壽比山鈉催離370.53241418肝肝2550mg，3次/天2.55mg，1次/天同樣不同劑型其藥代動力學(xué)也有影響，半衰期較短的藥物的普通制劑，需每日給藥數(shù)次，而且血藥濃度時高時低，高時遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過的最適治療濃度，低時卻遠(yuǎn)在治療濃度以下。從藥物的血濃度穩(wěn)態(tài)及患者的依從性等方面綜合考慮，應(yīng)盡可能減少給藥次數(shù)。緩釋制劑是通過適宜的方法延緩藥物在體內(nèi)的釋放，吸收、代謝以及排瀉的過程，從而達(dá)到延長藥物作用的目的，是按照一級速率釋放的藥物，釋放量先多，隨后為非恒速釋放，一般緩釋劑在一次服藥后，在161

16、8小時以后低于有效血藥濃度范圍?？蒯寗┬褪前戳慵壦俾梳尫诺乃幬?，即口服后藥物平緩釋放，達(dá)到治療所需的血藥濃度范圍，藥品在全胃腸系統(tǒng)按時按量主動釋放，達(dá)到血藥濃度穩(wěn)定，能發(fā)揮到療效超過18小時。經(jīng)過對部分短效的CCA進(jìn)行劑型改造后，使其起效變的緩慢，作用時間延長，血濃度波動小，不良反應(yīng)明顯減少。同時用藥次數(shù)減少，患者易于接受。常用藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)及劑量見表2。1.4 CCBs 臨床應(yīng)用1.4.1 心絞痛 隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示鈣拮抗劑和B受體阻滯劑有相同緩解心絞痛和增加運(yùn)動耐量的作用。二氫吡啶類和非二氫吡啶類同樣有效。鈣拮抗劑通過改善冠脈血流和心肌耗氧而減少緩減心絞痛的作用。治療效果與心絞痛的類型

17、和藥物種類有關(guān)。1）變異性心絞痛或以痙攣為主的心絞痛 鈣拮抗劑是一線藥物，對于變異型心絞痛：地爾硫卓和維拉帕米的效果最好。硝苯地平對由冠脈痙攣所引起的變異型心絞痛和有ST段抬高的不穩(wěn)定型心絞痛的療效最佳。2）充血性心力衰竭的穩(wěn)定性心絞痛 禁用鈣拮抗劑，但新一代的血管選擇性二氫吡啶類的可考慮用于左室功能不全的病人。非二氫吡啶類對心肌收縮力和傳導(dǎo)有更明顯抑制，不應(yīng)用已有嚴(yán)重的心動過緩，高度房室傳導(dǎo)阻滯和病態(tài)竇房結(jié)綜合癥的病人。3）勞力型心絞痛 維拉帕米、地爾硫卓和硝苯地平都能部分緩解或減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)和強(qiáng)度，并改善患者對勞動的耐受能力。鈣拮抗藥與硝酸酯類藥物如硝酸異山梨酯，或受體阻斷藥如普萘洛

18、爾合用，可望獲得滿意效果。對個別勞力型病人，二氫吡啶類藥物可因其外周血管擴(kuò)張作用強(qiáng)，繼發(fā)的交感神經(jīng)活動增高而加重心絞痛的癥狀。硝苯地平與普萘洛爾合用可避免此缺點(diǎn)，維拉帕米和地爾硫卓則不伴有此缺點(diǎn)。緩釋和長效制劑證明可以改善癥狀和減少心臟不良事件的危險性。在穩(wěn)定型心絞痛中可以應(yīng)用長效或緩釋的制劑，但最好和受體組滯劑合用。盡管如此，在FACET研究中顯示氨氯地平的心血管事件的發(fā)生率仍高于福辛普利組，所以其應(yīng)用有潛在的危險性。4）對于既往有心肌梗死病史和伴有高血壓的心絞痛 受體阻滯劑可以明顯降低死亡率和腦卒中的危險，但對于不伴有高血壓和心肌梗死的慢性穩(wěn)定性心絞痛病人，二者的療效是否有顯著的差別，結(jié)論

19、還未明確。一些小的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)對比，鈣拮抗劑和受體阻滯劑的研究結(jié)果提示二者有相同的降低心梗和死亡的危險、改善心絞痛癥狀和增加運(yùn)動耐受時間的作用，二者聯(lián)合用藥比單一用藥更有用。次外，受體阻滯劑可減輕雙氫吡啶類引起的反射性心動過速的副作用。5）不穩(wěn)定心絞痛和AMI 不宜應(yīng)用速效類鈣拮抗劑。短效制劑如快速起效的心痛定、硫氮銼酮和異博定會增加心梗和死亡危險。因此盡管尚有爭議，但一般主張長效制劑治療不穩(wěn)定型心絞痛。一項(xiàng)回顧性的分析顯示冠心病合并高血壓用短效的硝苯地平，地爾硫卓和維拉帕米治療，可以使心肌梗死的危險性增加31%、63%、61%。一項(xiàng)16個研究的薈萃分析顯示，用中短效的硝苯地平治療心肌梗死和不

20、穩(wěn)定型心絞痛患者，死亡率有隨劑量增加的傾向1.4.2 心律失常鈣拮抗劑可做為類抗心律失常藥物，常用藥物的有維拉帕米和地爾硫卓，它們延長房室結(jié)有效不應(yīng)期，有效地終止維拉帕米敏感的室速。由于負(fù)性肌力作用較強(qiáng)，因此在心功能不全時不宜選用。維拉帕米和地爾硫卓治療陣發(fā)性室上性心動過速及后除極、觸發(fā)活動所致的心律失常有良好的效果；還可治療房顫和房撲，有效的拮抗洋地黃所致的心律失常或由冠脈痙攣所致的心律失?；蛴晒诿}痙攣所致的室性心動過速及室顫。硫氮作酮和異博定能減慢房室傳導(dǎo)，常用于治療房顫和伴有心房撲動的心絞痛的病人。硫氮銼酮和B受體阻滯劑合用增加了傳導(dǎo)阻滯或損害左室的功能，要特別警惕，老年人已有心動過緩或

21、左室功能不良的病人最好不要用這兩種藥物。硝苯地平由于具有反射性加速心律的作用，因此不用于治療心律失常。常用藥物有1.維拉帕米:用于控制房顫和房撲的心室率，減慢竇速?？诜?0120mg、1次/8h，可增加到160mg、1次/8h，最大劑量480mg/d。老年人酌情減量。靜注用于終止陣發(fā)性室上性心動過速(室上速)和某些特殊類型的室速。劑量510mg/510min靜注，如無反應(yīng)，15min后可重復(fù)5mg/5min。2.地爾硫卓:用于控制房顫和房撲的心室率，減慢竇速。靜注負(fù)荷量1525mg(0.25mg/kg)，隨后515mg/h靜滴。如首劑負(fù)荷量心室率控制不滿意，15min內(nèi)再給負(fù)荷量。靜注地爾硫應(yīng)

22、監(jiān)測血壓1.4.3 高血壓鈣拮抗劑治療原發(fā)性高血壓主要是通過阻滯細(xì)胞漿膜的鈣離子通道，松弛周圍動脈的平滑肌使外周血管阻力下降而發(fā)揮作用。其降壓迅速，作用穩(wěn)定，可用于治療各種高血壓。1）鈣拮抗劑治療高血壓的優(yōu)點(diǎn) 在高鹽攝入時仍然有降壓療效。非固醇類消炎鎮(zhèn)痛藥不影響療效；較少有治療禁忌癥；對血脂血糖無明顯影響；長效制劑的降壓谷峰比值無劑量依賴性。長期控制血壓的的能力和服藥的依從性好。主要是開始治療階段有反射性交感活性增強(qiáng)。在老年高血壓合并穩(wěn)定性心絞痛尤為適用。因?yàn)閷鲗?dǎo)功能及心肌收縮力的負(fù)性影響，非二氫吡啶類鈣拮抗劑禁用于心臟傳導(dǎo)阻滯和心力衰竭。但由于有誘發(fā)猝死之嫌，速效類鈣拮抗劑的應(yīng)用逐漸減少，

23、而提倡用長效制劑。但價格低廉，落后及貧困地區(qū)仍不適為可選擇的藥物。鈣拮抗劑起效迅速而強(qiáng)力，長效具有較高的降壓谷峰比值有較長的作用時間，在中重型老年人高血壓具有較高的療效。2）鈣拮抗劑高血壓急癥應(yīng)用 在口服短效硝苯地平已廣范應(yīng)用與高血壓 急 癥、重度高血壓伴有慢性腎功能衰竭、圍手術(shù)期高血壓和妊娠高血壓的治療。硝苯地平幾乎不經(jīng)頰黏膜吸收，但膠囊破壞后可迅速經(jīng)胃腸道吸收。硝苯地平直接擴(kuò)張小動脈，降低周圍血管阻力。給藥后5-10min可出現(xiàn)血壓下降，30-60min起到最大作用，作用維持6h左右。但這一治療方法有有其不安全性。給藥后血壓迅速下降可能誘發(fā)腦、腎和心肌缺血，有致死的報道。有器質(zhì)性心血管病和

24、靶器官損害的老年高血壓病人更不能耐受動脈血壓的快速過度下降。由于難于對硝苯地平的降壓結(jié)果進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)，因此對于高血壓急癥和次急癥不宜再用硝苯地平。3）鈣拮抗劑在降壓治療中的地位近年來有關(guān)鈣拮抗劑的循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐和爭議 Fleckenstein在1969年提出鈣拮抗概念并對第一代鈣拮抗劑做了系統(tǒng)研究，70年代后CAS試用于心絞痛、心律失常、肥厚性心肌病，肺動脈高壓、哮喘、痛經(jīng)等。直到70年代末才在國內(nèi)外用于高血壓，由于它降壓明顯，不惡化脂質(zhì)與糖代謝，不改變胰島素敏感性，無水鈉潴留，長期用無耐受且價廉易得，廣泛用于世界各地及我國。CCB自80年代尤其90年代后進(jìn)行了大量CCB降壓隨機(jī)對照試驗(yàn)，估計(jì)在

25、例以上，已報告的至少52398例，其中包括在中國進(jìn)行的研究， 已發(fā)表的結(jié)果證明(A1級證據(jù)):1.CCB可明顯降低各年齡組，經(jīng)典及純收縮期高血壓，并減少中風(fēng)、總心血管事件，心性死亡及總死亡，不增加一般死亡及腫瘤，Syst-Eur表明可減少心絞痛，搭橋及介入治療；2.中國研究證明，結(jié)合HOT試驗(yàn)提示東方人對CCB反應(yīng)更好，耐受更佳；3.研究結(jié)果不支持Furberg，等提出的CCB可增加冠脈事件與冠心病死亡，但因冠脈事件發(fā)生較少(尤其中國)尚需積累更多資料；4.已有結(jié)果表明CAs不影響腫瘤發(fā)生及死亡，不影響或改善總死亡，提示W(wǎng)HO/ISH及中國新指南推薦CAs及ACEIs為一線藥物是科學(xué)正確的；5

26、.東方人(包括中國)不同于西方及美國，中風(fēng)仍為人群首要或前三位死因，出血不少于缺血性中風(fēng)，中風(fēng)仍高于冠心病數(shù)倍。Syst-China中風(fēng)為心肌梗死9倍，CCB對中風(fēng)的突出效益更值得重視。STONE ， Syst2China ， Syst2EUR ， HOT， INSIGHT，NORDILL ， MIDAS ， ELSA 等試驗(yàn)均證明CCB是有效和安全的，CCB 減少卒中的效果優(yōu)于其他類，且兼有抗動脈粥樣硬化的作用。但是在減少冠心病事件和心衰方面，CCB 確實(shí)不如ACEI、利尿劑和受體阻滯劑。JNC 7對CCB 評價 新指南采納了ALLHAT、LIFE 等臨床試驗(yàn)和BPLT前瞻性薈萃分析的最新證

27、據(jù)，既強(qiáng)調(diào)了利尿劑的基礎(chǔ)治療地位，又肯定了CCB、AC EI在降壓治療能有效減少心、腦血管病。需要指出，新指南對CCB的評價不同于JNC6。JNC6 實(shí)際上并未對長效CCB 治療高血壓作總體評價(除了治療老年單純性收縮期高血壓) ，因?yàn)楫?dāng)時長效CCB 治療高血壓的一些臨床試驗(yàn)還正在進(jìn)行之中。由于在ALLHAT研究中，長效CCB 的安全性不僅再次得到證實(shí)，而且在不同的患者群(冠心病、糖尿病、高齡老年人、不同種族) 顯示出療效的一致性，因此JNC7 肯定了長效CCB 的治療地位，這對美國臨床醫(yī)師改變觀點(diǎn)尤為重要。1.4.4 急性心肌梗死（AMI）鈣拮抗劑不做為一線用藥。臨床實(shí)驗(yàn)的研究證實(shí)，無論是A

28、MI早期還是晚期、Q波或非Q波性心肌梗死，是否合用受體阻滯劑，給予速效硝苯地平不能降低再梗死率和死亡率，對部分患者甚至有害，這可能與反射性的增加心率，增加心臟收縮力和降低血壓有關(guān)。因此，在AMI常規(guī)治療被認(rèn)為不被使用的藥物。但也不是絕對的。(1)地爾硫卓:對于無左心衰竭臨床表現(xiàn)的非波AMI患者，服用地爾硫卓可以降低再梗死發(fā)生率，有一定的臨床益處。AMI并發(fā)心房顫動伴快速心室率，且無嚴(yán)重左心功能障礙的患者，可使用靜脈地爾硫卓，緩慢注射10mg(5min內(nèi))，隨之以515µg·kg-1·min-1維持靜脈滴注，靜脈滴注過程中需密切觀察心率、血壓的變化，如心率低于55次

29、/min，應(yīng)減少劑量或停用，靜脈滴注時間不宜超過48，AMI后頻發(fā)梗死后心絞痛者，以及對受體阻滯劑禁忌的患者使用此藥也可獲益。對于AMI合并左心室功能不全、房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重竇性心動過緩及低血壓(90mmHg)者，該藥為禁忌。(2)維拉帕米:在降低AMI的死亡率方面無益處，但對于不適合使用受體阻滯劑者，若左心室功能尚好，無左心衰竭的證據(jù)，在AMI數(shù)天后開始服用此藥，可降低此類患者的死亡和再梗死復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率。該藥的禁忌證同地爾硫卓。1.4.5 心力衰竭鈣拮抗劑是一類特殊的血管擴(kuò)張劑，它們具有擴(kuò)張全身和冠狀動脈循環(huán)的阻力型動脈血管的作用。這些作用在理論上應(yīng)可改善心臟作功和緩解心肌缺血，但對照的

30、臨床試驗(yàn)未能證實(shí)這些可能的有益作用。臨床試驗(yàn)結(jié)果中很多鈣拮抗劑短期治療時可導(dǎo)致肺水腫和心原性休克，長期應(yīng)用使心力衰竭患者心功能惡化和死亡的危險性增加。不良反應(yīng)被歸因于可能是這些藥物抑制心臟收縮和激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用。臨床上應(yīng)用鈣拮抗劑未改善心 力衰竭患者的癥狀或提高其運(yùn)動耐量，但這些機(jī)制的重要性仍不明確。使用緩釋劑型或長效藥物或使用血管選擇性藥物可減少這些對心力衰竭的惡化作用，但這兩種途徑均未能成功地預(yù)防與使用鈣拮抗劑相關(guān)的心血管并發(fā)癥的發(fā)生。近來的研究集中于評價更新的鈣拮抗劑(即氨氯地平和非洛地平)對心力衰竭的作用。已完成的大規(guī)模臨床試驗(yàn)：PRAISE (Prospectiv Ra

31、ndomized Amlodipine Survival Evaluation) 試驗(yàn)中，缺血或非缺血性心肌病伴嚴(yán)重(NYHA 心功能B/ 級) 心力衰竭患者1153例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)分組接受安慰劑或氨氯地平(10mg/d) 治療633個月(平均1318個月) 。氨氯地平對主要終點(diǎn)(總死亡率和主要心血管事件住院的復(fù)合危險) 影響為中性，但有降低總死亡率的趨勢( P = 0.107) 。在V2HeFT(Vasodilator2Heart Failure Trial ) 中，因缺血或非缺血性心肌病的輕至中度心力衰竭患者450例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，被隨機(jī)分組接受安慰劑或緩釋非洛地平(10 m

32、g/d) 治療339 個月(平均18個月)。非洛地平對運(yùn)動耐量或總死亡率無作用。但致死的事件數(shù)較少，因此該試驗(yàn)不能評價非洛地平對生存率的真正作用。鈣拮抗劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用要點(diǎn)：1）由于缺乏CCB治療心力衰竭療效證據(jù)，該類藥物不宜用于心力衰竭治療。2） 考慮用藥的安全性，即使用于治療心絞痛或高血壓，在大多數(shù)的心力衰竭患者應(yīng)避免使用大多數(shù)的鈣拮抗劑。在現(xiàn)有供臨床應(yīng)用的鈣拮抗劑中，只有氨氯地平和非洛地平有臨床試驗(yàn)顯示長期用藥的安全性，氨氯地平對生存率無不利影響。其運(yùn)動耐量，短期和長期使用這類藥物治療可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良心血管反應(yīng)。 3） 盡管所有的鈣拮抗劑都對心力衰竭可能有不良作用，但它們的藥理作

33、用有所不同。有些鈣拮抗劑更選擇性地作用于周圍血管，對心臟的抑制可能相對較輕，而另一些可能直接對抗在心力衰竭進(jìn)展中可能起作用的分子機(jī)制。這些藥理學(xué)差異在心力衰竭患者的臨床意義仍有待明確。盡管治療未能緩解，它可減少細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子的濃度，改善心肌的舒張和舒張期的功能，并能減少后負(fù)荷，減少心肌肥厚。這些作用針對舒張功能異常的病理生理機(jī)制。盡管有一定程度的負(fù)性肌力作用，維拉帕米和地爾硫卓可通過減慢心律而改善心肌的舒張功能。臨床可用治療舒張性心力衰竭，但在收縮性心力衰竭，它沒有地位。1.5 鈣拮抗藥的不良反應(yīng) 總的說來，鈣拮抗藥是比較安全的，但由于這類藥物作用廣泛，選擇性相對較低，故其副作用仍不容忽視。不

34、良反應(yīng)與其鈣拮抗作用，擴(kuò)張血管以及心肌抑制等作用有關(guān)。外周水腫和便秘幾乎是所有鈣拮抗劑常見副作用，低血壓和加重充血性心力衰竭也時有發(fā)生，副作用還包括頭痛、頭暈，虛弱無力等。鈣拮抗劑所引起一般不良反應(yīng)如下： 1、 體位性低血壓：并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用時發(fā)生，多發(fā)生于老年患者。囑患者用藥后變換體位時速度應(yīng)慢，可以減少這種不良反應(yīng)的發(fā)生，必要時降低藥物劑量。 2、 心動過速：為藥物擴(kuò)血管反射性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)所致。必要時可以與受體阻滯劑阻滯劑合用以減少其發(fā)生，但應(yīng)該注意的是應(yīng)避免將非雙氫吡啶類的鈣拮抗劑與受體阻滯劑合用，以免加重或誘發(fā)對心臟的抑制作用。 3、 頭痛、顏面潮紅、多尿：為

35、藥物的擴(kuò)血管作用所致，隨用藥時間的延長癥狀可以減輕或消失，如癥狀明顯或患者不能耐受，可以換用另一類的降血壓藥物。 4、 便秘：為藥物影響腸道平滑肌鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)所致，為鈣拮抗劑比較常見的副作用，可以同時使用中藥緩瀉藥物以減輕癥狀，必要時換用其它藥物。 5、 脛前、踝部水腫：外周水腫所有鈣拮抗劑常見副作用。三種藥物均可引起外周水腫，但并非水鈉潴留所致，而是反映毛細(xì)血管血流不平衡，臨床發(fā)現(xiàn)與利尿劑合用時可以減輕或消除水腫癥狀。 6、 心動過緩或傳導(dǎo)阻滯：多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。常在與受體阻滯劑合用、或存在基礎(chǔ)的竇房結(jié)、房室結(jié)功能障礙時發(fā)生，一旦出現(xiàn)應(yīng)停藥或減少用藥劑量。對存在竇房結(jié)、房室結(jié)病變的

36、患者，禁止使用非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。 7、 抑制心肌收縮力：多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。由于鈣拮抗劑用于治療心力衰竭的療效不肯定，故目前普遍認(rèn)為對心力衰竭患者，不推薦使用任何鈣拮抗劑，除非患者存在難以控制的高血壓。 8、 皮疹和過敏反應(yīng)：發(fā)生率很低，出現(xiàn)后應(yīng)停藥。 9、其他罕見不良反應(yīng)。2 鈣拮抗劑-尼卡地平 尼卡地平是第二代鈣拮抗劑，英文名稱：Nicardipine 化學(xué)名稱：2,6二甲基-4-(3硝基苯基)-1,4二氫吡啶-3,5二羧酸-3-(N-芐基-N-甲氨基)-乙酯-5-甲酯鹽酸鹽?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C28H20N3O6·HCl   

37、0;   分子量：515.99本品為淡黃色粉末或黃色結(jié)晶性粉末，無臭，幾乎無味。在甲醇中溶解，在乙醇、三氯甲烷中略溶，在水中或乙醚中幾乎不溶，在冰醋酸中溶解。片劑微黃色或?yàn)樘且缕?。膠囊劑內(nèi)容物為淡黃色球形顆粒。注射劑為淡黃色的澄明液體。2.1 藥理作用（1） 本品為鈣通道阻滯劑（慢通道阻滯劑或鈣離子拮抗劑），可抑制心肌與血管平滑肌的跨膜鈣離子內(nèi)流而不改變血鈣濃度。具有高度的血管選擇性，對血管平滑肌的鈣離子拮抗作用強(qiáng)于對心肌的作用；（2）動物實(shí)驗(yàn)中本品擴(kuò)張冠狀血管平滑肌?？稍黾勇苑€(wěn)定型心絞痛患者的運(yùn)動耐受量，減少心絞痛發(fā)作頻率；（3）降低人體外周血管阻力，使血壓下降，可降低

38、輕、中度高血壓患者的收縮壓與舒張壓，但是不改變血壓的晝夜節(jié)律變化。此作用在高血壓患者大于正常血壓者，降壓時有反射性心率加快和心肌收縮性增強(qiáng)；（4）本品增加心臟射血分?jǐn)?shù)及心排血量，左室舒張末壓改變不多；（5）可短暫增加尿鈉排泄；（6）阻滯慢鈣通道而不影響快鈉通道。麻醉狗實(shí)驗(yàn)表明本品擴(kuò)張冠狀動脈并增加局部心肌血流量，但不影響房室傳導(dǎo)。2.2 毒理研究尼卡地平具有致癌、致突變和生殖毒性，大鼠分別每日給尼卡地平5mg/kg、15mg/kg或45mg/kg，兩年后的結(jié)果表明，甲狀腺增生和瘤形成（濾泡狀腺瘤/腫瘤）隨劑量的增加而增加。對大鼠的研究顯示這些結(jié)果與尼卡地平誘導(dǎo)的血漿甲狀腺素（T4）水平降低有關(guān)

39、，伴隨血漿促甲狀腺素（TSH）水平的升高。TSH的緩慢增加可引起甲狀腺高度興奮。飲食缺碘的大鼠給尼卡地平一個月，出現(xiàn)甲狀腺增生，可通過補(bǔ)充T4防止該現(xiàn)象。小鼠每日給尼卡地平100mg/kg，18個月后未發(fā)現(xiàn)任何組織的瘤形成和甲狀腺改變。狗每日給尼卡地平25mg/kg，一年后未見甲狀腺病理改變；未發(fā)現(xiàn)尼卡地平影響人的甲狀腺功能（血漿T4和TSH）。在對微生物指示菌進(jìn)行的生殖毒性試驗(yàn)、小鼠和倉鼠的微核試驗(yàn)或倉鼠的姐妹染色單體交換試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)尼卡地平有致突變作用。雄性大鼠和雌性大鼠口服尼卡地平100mg/kg未見生殖能力損傷。2.3 藥代動力學(xué)尼卡地平片劑本品口服吸收完全，20分鐘后血中可測得，血

40、藥濃度峰值出現(xiàn)于服藥后0.52小時（平均一小時），餐后服用血藥濃度降低。由于飽和肝臟首過代謝，呈非線性動力學(xué)特征?？诜?0mg、30mg和40mg（一日3次）穩(wěn)態(tài)時的達(dá)峰濃度分別為36ng/ml、88ng/ml和133ng/ml，且個體差異較大。每日給藥3次，23天后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度比單劑量給藥時高2倍，平均消除半衰期8.6小時?？诜?0mg穩(wěn)態(tài)時的生物利用度為35%。本品的血漿蛋白結(jié)合率高（>95%），在不同種屬動物間相近。在肝臟廣泛代謝，60%從尿中排出，35%從糞便排出，尿中檢測到的原型藥物小于1%。給藥后48小時內(nèi)回收的藥物總量為90%。不誘導(dǎo)自身代謝，也不誘導(dǎo)肝

41、微粒體代謝酶。由于本品在肝臟廣泛代謝，血藥濃度水平受肝功能變化的影響。嚴(yán)重肝功能失常患者的體內(nèi)藥物濃度高于正常受試者，半衰期明顯延長。在腎功能不全患者（基線血肌酐濃度1.25.5mg/dl）體內(nèi)的血藥濃度高于健康受試者?？诜?0mg（一日3次）達(dá)穩(wěn)態(tài)時，腎功能不全患者的Cmax和AUC比健康受試者高2倍。據(jù)資料報道，健康男性成年人按0.010.02mg/kg鹽酸尼卡地平靜脈給予后，消除半衰期為5063分鐘。尿內(nèi)主要代謝物為M-11結(jié)合。2.4 藥物相互作用 本品與下列藥物合用時應(yīng)慎重：1降血壓藥會加劇降血壓藥的效果。2阻滯劑充血性心力衰竭患者有時會呈陰性變力作用。3西米地丁會使本品的血藥濃度上

42、升。4地高辛?xí)沟馗咝恋难帩舛壬摺?芬太尼麻醉與阻滯劑合用時，有時會出現(xiàn)低血壓。6環(huán)胞素會使環(huán)胞素的血藥濃度上升。7苯妥英鈉（會使苯妥英鈉的血藥濃度上升，引起神經(jīng)性中毒癥狀。8硝苯呋海因，有報告指出，使用其它鈣拮抗劑的動物實(shí)驗(yàn)中，觀察到心室纖維性顫動。9硝酸甘油，有報告指出，出現(xiàn)過房室性傳導(dǎo)阻滯。物理特性及藥代動力學(xué)具有水溶性對光穩(wěn)定性T1/220-40min，肝臟代謝，代謝產(chǎn)物不具活性僅21%代謝產(chǎn)物腎排泄適合于靜脈給藥 及持續(xù)給藥降壓機(jī)制主要抑制鈣內(nèi)流擴(kuò)張周圍血管 冠狀動脈、腦動脈、腎動脈降壓平穩(wěn)確切降壓幅度25-30%改善靶器官的血液灌流。減輕后負(fù)荷改善心功能保護(hù)血管、心肌及腦神經(jīng)細(xì)

43、胞排鈉利尿作用 給藥方法給藥速度是 0.56mg/kg/min。主要副作用 心率一過性增快，發(fā)生率為1.8%圖2.1尼卡地平作用機(jī)制2.5 尼卡地平合成方法 2.5.1 酯化法合成以間硝苯啶為原料，在甲醇中用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行部分水解 ， 生成3-氧羰基-2，6-二甲基-4-間硝基苯基-1、4-二氫吡啶-5-羧酸， 在本法的水解條件下，未分離到4的完全水解物。5在三乙胺或DCC存在下可分別與氯代烴6、醇7合成1。 ；或?qū)?與三氯氧磷反應(yīng)生成酰氯8，再與7生成l 。合成路線如上頁所示。三乙胺法和DCC法均較酰氯法好。對比三乙胺法和DCC法， 前者原料來源方便、價格便宜、毒性小， 并且5和6是等摩

44、爾數(shù)反應(yīng)，產(chǎn)物容易提純；而后者7的摩爾數(shù)為5的3倍 產(chǎn)物不易提純。本文采用三乙胺存在下經(jīng)酯化法合成：1、 合成3-甲基羰基- 6-二甲基-4-間硝基苯基-l，4- 二氫吡啶-5-羧酸。將4 35g(001mo1)與甲醇56ml混合，攪拌下加入氫氧化鈉32g(008 mo1)與水11 ml配成的溶液，于70劇烈攪拌l0h，減壓蒸出甲醇20 30ml，加水200ml，濾除未反應(yīng)的4約04g，脫色，用1mol/L鹽酸酸化至pH 25， 析出固體，過濾，水洗，于燥得產(chǎn)品21 g，收率70%。甲醇重結(jié)晶得淺黃色針狀結(jié)晶，mp 202204 。二、合成鹽酸尼卡地平(1·HCI) 將5 3.3g(

45、0.01mo1)、8 1.8g(0.01mo1)、三乙胺1.4g和正丁酵60ml混合，加熱回流2h，減壓蒸出正丁醇，剩余物用氯仿溶解，加3mol/L鹽酸至pH 2，分出氯仿層，水洗，無水硫酸鈉干燥， 蒸除氯仿。剩余物用乙酸乙酯溶解，放置析出黃色固體 過濾，干燥得l·HCI粗品3.2 g，收率63。粗品重結(jié)晶，mp 181183。2.5.2 硝基苯甲醛法合成將間硝基苯甲醛, 乙酰乙酸氯乙酯, 在異丙醇中加熱反應(yīng), 反應(yīng)畢, 濃縮、冷卻結(jié)晶, 過濾后得2-氯乙基-2 (3 -硝基苯亞甲基) 乙酰乙酸酯再與3-氨基了烯酸甲酯、乙醇、加熱回流, 反應(yīng)畢，減壓濃縮, 冷卻放置濾出結(jié)晶得硝苯氯乙

46、啶。將硝苯氯乙啶再與N-甲基芐胺、甲苯, 回流反應(yīng), 反應(yīng)畢。冷卻, 加氯仿稀釋, 用2mol / L 鹽酸液洗滌,有機(jī)層再用水洗兩次, 氯仿層用無水硫酸鈉干燥,過濾, 濃縮, 濃縮物溶解在2立升醋酸乙酯溶液中,于5下攪拌, 放置過夜, 過濾得粗品, 過經(jīng)精制而得酸鹽尼卡地平。2.5.3 乙酰乙酸甲酯法一、N一甲基芐氨乙醇(1)的制備 將100g氯乙醇加入到1000ml三口反應(yīng)瓶中，開動攪拌，緩慢加入170g N-甲基芐胺，升溫至8090，保持反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入25 碳酸鈉溶液調(diào)pH值為99.5，繼續(xù)攪拌0.5h，將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，分出有機(jī)層。水層用甲苯提取三次，合并有機(jī)

47、層。減壓蒸餾有機(jī)相，回收甲苯，收集138146/18622128Pa餾分，為白色或淡黃色油狀液體，即為產(chǎn)品（1），密度1017mg/cm(20"C)，折射率1.5268(20)收率65%。二、乙酰乙酸(N一芐基一N一甲基)氨基乙醋(2)的制備 將280g甲苯、350g乙酰乙酸甲酯、165g (1)和5g濃硫酸依次加入至1000ml三口反應(yīng)瓶中，加熱至沸，保持反應(yīng)2h。然后把回流改為蒸餾，將反應(yīng)產(chǎn)生的甲醇用甲苯帶出。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液洗二次，用水洗至中性，減壓蒸餾有機(jī)相收集140148/23 133Pa餾分，為淡黃色油狀液體，即為產(chǎn)品1，密度107mg/cm3。(20

48、)，折射率1515(20)，收率71%。2.6 尼卡地平其他領(lǐng)域應(yīng)用及前景2.6.1 尼卡地平印跡聚合物尼卡地平為二氫吡啶類鈣拮抗劑 可防治高血壓病 并在其它心腦腎血管病變防治中具有重要地位由于藥物制備過程中不可避免的或人為的加入一些其它物質(zhì) 因此 探索對藥物具有選擇性的新的分離分析材料和方法具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義 分子印跡技術(shù)是基于分子識別的研究基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新的功能性聚合物合成技術(shù) 其關(guān)鍵是制備對印跡分子具有特異選擇性的聚合物 該技術(shù)對模板分子的分子結(jié)構(gòu)具有構(gòu)效預(yù)定性 特異識別性及廣泛的實(shí)用性 目前在手性化合物分離 環(huán)境分析 生物模擬傳感器 模擬酶催化 臨床藥物分析和膜分離技術(shù)等領(lǐng)域

49、展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。以下主要研究了尼卡地平印跡聚合物的合成方法 確定了合成聚合物的最佳條件 根據(jù)方程分析了尼卡地平印跡聚合物的結(jié)合特性 探討了溶液中尼卡地平與功能單體的結(jié)合機(jī)理 考察了印跡聚合物對底物的識別性能 研究了不同溫度下尼卡地平印跡聚合物的結(jié)合位點(diǎn)的離解常數(shù) 實(shí)驗(yàn)顯示 該分子印跡聚合物有較好的識別性和選擇性為尼卡地平藥物的富集分離與檢測探索了一種新方法一、標(biāo)準(zhǔn)溶液及標(biāo)準(zhǔn)曲線以甲醇為溶劑的尼卡地平、非洛地平標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度（m mol/L）：2.5×10-3、5.0×10-3、1.0×10-2、1.5×10-2、2.0×10-2、3.0&#

50、215;10-2、3.5×10-2、4.0×10-2、4.5×10-2；尼非地平溶液濃度（·）為：5.0×10-3、1.0×10-2、1.5×10-2、2.0×10-2、3.0×10-2、3.5×10-2、4.0×10-2、4.5×10-2。以甲醇作參比掃描紫外吸收光譜，分別得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平最大吸收波長為236、237、220.8nm。在此波長下測定吸光度（），由吸光度對濃度（c，m mol/L）作直線回歸，得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平相應(yīng)的直線方程為：2

51、6.082c+0.0018；19.93c-0.0044；20.808c+0.0272。藥物的濃度可將吸光度代入對應(yīng)直線方程計(jì)算求出。二、尼卡地平模板聚合物的合成稱取0.5160g(1 mmol)尼卡地平于25mL具塞磨口試管中，加入8mL甲醇振蕩溶解，加入0.3444g(4 mmol),MAA于振蕩器中振蕩2，使模板分子與功能單體充分作用。然后加入交聯(lián)劑ECDMA0.795g(4 mmol)和20.0mg引發(fā)劑AIBN，充分混溶后，轉(zhuǎn)入50mL玻璃安瓿瓶中，通氮脫氧10min，在真空狀態(tài)下密封，放入水浴振蕩器，65下經(jīng)24h完成反應(yīng)制得塊狀聚合物。將制得的塊狀聚合物烘干研磨后，過200目篩得粒

52、徑小于76m的聚合物，放入索氏提取器中用甲醇充分洗滌，至吸光度為零。放入干燥箱中干燥至恒重，即得到所用的模板聚合物。非模板聚合物（NMIP）的合成除不加模板分子尼卡地平外，其余同上。2.6.2 麻醉期間應(yīng)用 2.6.2.1 防治麻醉手術(shù)期間高血壓 目前使用尼卡地平的趨勢一般有兩種情況：較高速率和較低劑量(10g/kg)持續(xù)靜脈輸入或者較高劑量較低速率(20g/kg)輸入；根據(jù)資料顯示，采用這兩種劑量所做的對比實(shí)驗(yàn)而言，濃度高者(20g/kg)起效快，而且降低術(shù)中出現(xiàn)的高血壓的趨勢比前者明顯；濃度低者(10g/kg)起效較慢但兩者的降壓率并無明顯差異，達(dá)到最大效應(yīng)的時間雖然稍有不同，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處

53、理后差別無顯著性。2.6.2.2 冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)中的應(yīng)用 尼卡地平在CABG中使用已經(jīng)日益廣泛，有研究顯示，在CABG中同時應(yīng)用體外循環(huán)(CPB)，應(yīng)用尼卡地平控制血壓，觀察其降壓效果及其對血流動力學(xué)的影響，方法是尼卡地平4g/(kg·min)緩慢靜脈注射，記錄MAP數(shù)值及其波動。MAP自80mmHg降至70mmHg，需要時間(2.4+1.1)min，再以尼卡地平緩慢靜脈滴注維持MAP在(70±5)mmHg，所需劑量為(1.1±0.5)g/(kg·min)。在施行控制性低血壓期間，血壓波動不明顯而心臟自動復(fù)跳的機(jī)會要明顯增加。CPB后，體

54、循環(huán)阻力有明顯下降，而心指數(shù)顯著增加?；旌响o脈血氧飽和度(SvO)>78。尼卡地平控制性低血壓在CABG中應(yīng)用效果確切。起效迅速、心臟自動復(fù)跳率高；停機(jī)后心律穩(wěn)定、不影響機(jī)體氧耗，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。2.6.2.3 顱腦手術(shù)中的應(yīng)用顱腦手術(shù)中高血壓的控制一直以來都是各家爭論的焦點(diǎn)，由于顱內(nèi)血管較心血管系統(tǒng)不同的降壓機(jī)制，尼卡地平更被優(yōu)先推薦。但實(shí)驗(yàn)中，KrossRA應(yīng)用靜脈注射恩納普利125mg和尼卡地平2mg或拉貝洛爾5mg治療麻醉中出現(xiàn)的急性高血壓，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：恩納普利+尼卡地平組中失敗率及不良反應(yīng)較恩納普利+拉貝洛爾組略低，但降壓效應(yīng)二者未見明顯不同。2.6.2.4用于嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù) 有報道稱嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)患者使用尼卡地平，可以獲得與酚妥拉明相似的降壓效果同時可以很好地控制術(shù)中發(fā)生的血管收縮，在腫瘤切除后即使發(fā)生低血壓影響也很有限。嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)中