基因與環(huán)境的交互作用 漢

1、感情神經(jīng)回路的可塑性環(huán)境如何影響基因表達(dá)摘要：最近，我們（Fox等人，2005）描述基因與環(huán)境的交互作用（涉及到兒童氣質(zhì)和母親的社會(huì)支持），在兒童純合子或雜合子中發(fā)現(xiàn)了增強(qiáng)的行為抑制，因?yàn)檠逅剞D(zhuǎn)運(yùn)基體（5HTTLPR）短等位基因兒童的母親報(bào)告了低的社會(huì)支持。在這里，我們提出一個(gè)模型，即感情回路的可塑性，描述遺傳基因傾向和個(gè)人所處環(huán)境之間可能互相作用的方式。具有頻繁恐懼傾向的兒童（和5HTTLPR 短等位基因）更有可能體驗(yàn)到有顯著威脅的照護(hù)環(huán)境。這反過(guò)來(lái)將會(huì)加重改變對(duì)威脅至關(guān)重要情感神經(jīng)回路的注意偏好，并且在兒童中提高并維持憂慮的行為。關(guān)鍵詞：氣質(zhì)；基因與環(huán)境交互作用；對(duì)威脅的注意偏向；養(yǎng)育應(yīng)

2、激反應(yīng)方面的個(gè)體差異表現(xiàn)出早期生活行為的穩(wěn)定方面，并且反映腦功能的各個(gè)方面。行為遺傳學(xué)的研究在這些差異中涉及到基因和環(huán)境的關(guān)系，特異性基因和環(huán)境事件塑造大腦功能特異性方面的方式仍然是不精確的。然而，關(guān)于這些特定的路徑，最近的工作提供了重要的線索。尤其是，出現(xiàn)的調(diào)查結(jié)果意味著與神經(jīng)遞質(zhì)血清胺5羥色胺（5 HT）功能相關(guān)聯(lián)的特異性基因在生長(zhǎng)發(fā)育期間與社會(huì)應(yīng)激源相互作用，塑造在應(yīng)激反應(yīng)中所涉及到的神經(jīng)回路的功能。基因與環(huán)境交互作用的研究一系列最近研究報(bào)告為基因與環(huán)境交互作用提供了證據(jù)（為基因×環(huán)境的名稱）通過(guò)了一種蛋白質(zhì)，它在5羥色胺（5 HT）對(duì)行為的作用方面至關(guān)重要。這種蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)從神

3、經(jīng)元中釋放5 HT 的命運(yùn)。這種蛋白質(zhì)的每個(gè)在遺傳基因源上變體即是眾所周知的血清轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性表達(dá)（5HTTLPR；Caspi 等人，2003；Kaufman 等人，2004）。血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體（5HTTLPR）基因有兩個(gè)主要的功能等位基因：一種長(zhǎng)等位基因和一種短等位基因，連同另外一條長(zhǎng)的變異等位基因，它的行為表現(xiàn)在功能上，像短等位基因。純合子（homozygous）的個(gè)體有要么長(zhǎng)要么短的兩個(gè)副本。雜合子（heterozygous）的個(gè)體有這兩個(gè)副本中的一個(gè)。大體上，基因與環(huán)境和這種特殊基因相互作用的研究意味著對(duì) 5HTTLPR的短等位基因純合子個(gè)體和遭受重大應(yīng)激的個(gè)體更有可能表現(xiàn)出嚴(yán)重的不適應(yīng)

4、行為，相對(duì)于長(zhǎng)等位基因的純合子的個(gè)體而言，即遭受相似程度應(yīng)激的個(gè)體。雜合子的個(gè)體，有長(zhǎng)等位基因和短等位基因中的一個(gè)副本，通常落在中間某處，展現(xiàn)出一種更不適應(yīng)的結(jié)果（與長(zhǎng)等位基因的純合子個(gè)體相比較的話），而略微少于短等位基因的純合子個(gè)體。舉例來(lái)說(shuō)，Caspi 等人（2003）發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于長(zhǎng)等位基因的純合子個(gè)體暴露到這樣的應(yīng)激中而言，5 HTTLPR短等位基因的純合子個(gè)體被暴露到五個(gè)或者更多的壓力大的生活事件中更有可能體驗(yàn)一個(gè)主要的壓抑情節(jié)。Kaufman 等人（2004）報(bào)告攜帶有短等位基因的兒童，并且他們有一段被虐待的歷史，他們更有可能對(duì)抑郁提供證據(jù)，如果這些兒童的照護(hù)者報(bào)告他們自己處于高應(yīng)激

5、之下。這兩個(gè)研究，來(lái)自這個(gè)特別的基因 × 環(huán)境交互作用的結(jié)果報(bào)告精神治療的結(jié)果。Caspi 等人（2003）調(diào)查了抑郁的可能性。Kaufman 等人（2004）在被試中的壓抑癥狀上報(bào)告。最近的一篇文章中，我們（Fox等人，2005）在行為抑制的氣質(zhì)特性中被選擇的少年兒童中，報(bào)告了相似的基因與環(huán)境的交互作用。在生命的最初的幾個(gè)月里，行為抑制的信號(hào)是可發(fā)覺(jué)的。舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)呈現(xiàn)新奇的聽(tīng)覺(jué)的和視覺(jué)的刺激，顯示出高運(yùn)動(dòng)反應(yīng)性和負(fù)性感情的嬰兒，更有可能顯示行為抑制，如初學(xué)走路的嬰兒和學(xué)齡前兒童的。（Fox，Henderson，Rubin，Calkins，& Schmidt，2001）當(dāng)面

6、對(duì)新奇的事件時(shí)，行為抑制的兒童會(huì)停止他們正在進(jìn)行的活動(dòng)，并且撤回去親近他們的照護(hù)者。當(dāng)面對(duì)不熟悉的同儕或成人，他們也可能使自己隔離起來(lái)。這種行為的風(fēng)格出現(xiàn)在生命的早期，與應(yīng)激的生理學(xué)的印跡、與不熟悉同儕的社會(huì)性的寡言少語(yǔ)，童年期的低的自我概念都有相關(guān)，而且它可能是隨后的心理病理學(xué)的一個(gè)危險(xiǎn)因子（Perez- Edgar & Fox，2005）。我們調(diào)查了童年期行為和兩個(gè)5-HTTLPR變體之間的關(guān)系。如上所述，這種蛋白質(zhì)作為引起5羥色胺（5 HT）作用行為的中介通過(guò)調(diào)節(jié)5羥色胺（5 HT）的釋放，從神經(jīng)元到突觸間隙，這個(gè)間隙把兩個(gè)通信神經(jīng)元分開(kāi)。我們發(fā)現(xiàn)具有5-HTTLPR的變體的低活

7、動(dòng)性的兒童并且其母親報(bào)告出體驗(yàn)到低的社會(huì)支持，相對(duì)于具有相似的 5 HT基因，但是其母親報(bào)告更多的社會(huì)支持的兒童而言，這些兒童在7歲時(shí)更有可能顯示行為的抑制?；蚺c環(huán)境的交互作用表明具有高活動(dòng)性基因的兒童會(huì)被“保護(hù)”以免表現(xiàn)出抑制，即使他們的母親報(bào)告體驗(yàn)低的社會(huì)支持。而且，在有著低水平的社會(huì)支持的兒童中，兒童的5HTTLPR強(qiáng)烈地與抑制相關(guān)；然而，有著高水平社會(huì)支持的兒童，與5HTTLPR沒(méi)有這種關(guān)聯(lián)出現(xiàn)。這些數(shù)據(jù)擴(kuò)充了早先工作的調(diào)查結(jié)果，在預(yù)測(cè)行為的結(jié)果方面報(bào)告環(huán)境應(yīng)激和基因的交互作用。不像其它的研究，雖然，F(xiàn)ox等人（2005）研究以非精神治療的結(jié)果通過(guò)一個(gè)具有代表性的發(fā)展中的兒童樣本來(lái)呈

8、現(xiàn)數(shù)據(jù)。但是像其它論文一樣，它并沒(méi)有提出作用機(jī)制或者過(guò)程，通過(guò)環(huán)境的應(yīng)激源來(lái)影響變異，并且在基因型上創(chuàng)造出一種特殊的表型結(jié)果。5HTTLPR的神經(jīng)生物學(xué)5HTTLPR 短的和長(zhǎng)的類型會(huì)生產(chǎn)出蛋白質(zhì)，它被大家所知，作為再吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)體。這些蛋白質(zhì)位于突觸里，間隙會(huì)分隔開(kāi)兩個(gè)通信神經(jīng)元，而且在血清胺已經(jīng)被釋放之后，這些蛋白質(zhì)的功能就是把血清胺從突觸中移開(kāi)。把5-HT神經(jīng)元從大腦中移開(kāi)和在實(shí)驗(yàn)室里的研究結(jié)果顯示與獨(dú)特的基因型相關(guān)的5-HT再吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)體的不同類型會(huì)表現(xiàn)不同的行為。這些早期的工作清楚地證明了 5HTTLPR 的功能性的結(jié)果。最近的工作已經(jīng)描述了5HTTLPR不同的多態(tài)性或者變異性可能對(duì)現(xiàn)

9、存的靈長(zhǎng)類和人類的神經(jīng)系統(tǒng)的功能的影響作用。5-HT神經(jīng)元，像神經(jīng)元為其它的調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，在腦中通過(guò)寬廣的分布式網(wǎng)絡(luò)來(lái)形成連接。5-HT對(duì)行為方面的影響力被認(rèn)為是通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)信息加工過(guò)程的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。涉及處理危險(xiǎn)刺激的工作的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)已經(jīng)被特別精確的描述，而且5-HT被認(rèn)為是調(diào)整這一回路的機(jī)能（Gross & Hen，2004）。這一回路包含大腦腹內(nèi)側(cè)前額皮層（vPFC），一個(gè)參與決策的區(qū)域和杏仁核了，這一結(jié)構(gòu)卷參與覺(jué)察那些突發(fā)事件，例如新奇的或威脅性的事件。這兩個(gè)結(jié)構(gòu)都接受5-HT強(qiáng)健的神經(jīng)分布。因此，杏仁核、大腦腹內(nèi)側(cè)前額皮層（vPFC）和它們之間的連結(jié)組成了一個(gè)被稱為“大腦腹

10、內(nèi)側(cè)前額皮層杏仁核”的神經(jīng)回路。與在實(shí)驗(yàn)室中血清胺再吸收的作用相一致，5HTTLPR同樣預(yù)測(cè)了“腹內(nèi)側(cè)前額皮層杏仁核”回路的功能特點(diǎn)（Pezawas 等人，2005）。最重要的議題之一是解決這些5 HT的映射對(duì)橫跨發(fā)展影響之間的關(guān)系。在人類的神經(jīng)成像研究證明在前額-杏仁核回路上有一個(gè)穩(wěn)固的發(fā)展的影響力（Monk 等人，2003）。動(dòng)物模型的研究表明這些影響來(lái)自于5-HT 的功能的發(fā)展變化（Gross & Hen，2004）。這暗示了 5HTTLPR 和前額-杏仁核回路功能之間的關(guān)系可能發(fā)生跨越式發(fā)展的改變。神經(jīng)成像研究還沒(méi)有調(diào)查這一議題。有趣地，動(dòng)物模型建議 5 HT 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展

11、上的作用浮現(xiàn)是通過(guò)和環(huán)境的交互作用（Gross & Hen，2004）?；谶@些數(shù)據(jù)，環(huán)境的作用（action）與5HTTLPR的相互影響是如何精確地塑造了大腦的功能和行為呢？在行為抑制的特殊案例中，母親的社會(huì)支持報(bào)告是如何影響兒童的 5-HTT 基因的表達(dá)，在一定程度上最終影響兒童表現(xiàn)出抑制行為的傾向呢？我們提議一個(gè)模型，稱為“感情神經(jīng)回路的可塑性”，而且建議兩個(gè)可能的補(bǔ)充機(jī)制，基于焦慮領(lǐng)域的研究和我們自己在發(fā)展上的研究工作。首先處理的是照護(hù)者與行為抑制的兒童之間相互影響的方式； 第二，注意偏向可能會(huì)發(fā)展由于氣質(zhì)的傾向性，照護(hù)者的影響力，或它們的交互作用。照護(hù)者行為及社會(huì)的支持研究結(jié)

12、果意味著報(bào)告社會(huì)支持的水平與照護(hù)者行為的質(zhì)量之間有關(guān)聯(lián)。報(bào)告出高水平社會(huì)的支持趨向的母親對(duì)她們的嬰兒更加的敏感（Crockenberg & McCluskey，1986）并且對(duì)他們作為一個(gè)父母的角色更加的滿意（Thompson & Walker，2004）。另外的證據(jù)指出社會(huì)支持的水平可能對(duì)氣質(zhì)上有抑郁傾向的嬰兒的母親是尤為重要。Crockenberg 和她的同事發(fā)現(xiàn)社會(huì)的支持和母親的敏感之間的積極的聯(lián)想對(duì)易怒的嬰兒是最重要的（Crockenberg & McCluskey，1986）。Pauli-Pott、Mertesacker 和 Beckmann（2004）發(fā)現(xiàn)母

13、親的不敏感性可以通過(guò)嬰兒的負(fù)性情緒性和低的社會(huì)支持的聯(lián)合作用所預(yù)測(cè)。因此，社會(huì)的支持是一個(gè)促進(jìn)母親看護(hù)行為的質(zhì)量的因素，特別地為哪些在兒童早期有消極反應(yīng)性歷史的內(nèi)向兒童。一個(gè)突然出現(xiàn)的研究指出母親-兒童關(guān)系的質(zhì)量會(huì)減少行為抑制早期和晚期形式之間的聯(lián)系，這樣的話一些行為內(nèi)向的兒童的父母與兒童之間以一種方式相互影響會(huì)惡化或維持他們孩子的性情。在我們自己的研究中，我們已經(jīng)識(shí)別這樣一群孩子，他們?cè)?個(gè)月大的時(shí)候就對(duì)新奇的事物表現(xiàn)出一貫地退縮，并且由于苦惱的傾向接受到母親不敏感的照護(hù)。舉例來(lái)說(shuō)，Ghera、Hane、Malesa 和Fox（2006）發(fā)現(xiàn)4個(gè)月大的嬰兒對(duì)新奇的刺激做出負(fù)面地回應(yīng)，并且被很

14、難使心情平靜的母親的關(guān)注，接受的是低水平的母親的敏感性。Hane、Fox、Henderson、and Marshall（2006）發(fā)現(xiàn)9個(gè)月大的嬰兒表現(xiàn)出對(duì)威脅刺激的高水平的行為回避，和一個(gè)右前額的腦電波不對(duì)稱的相應(yīng)模式（它本身是橫跨兒童早期的一個(gè)繼續(xù)抑制的決定因素；見(jiàn)Fox等人，2001），接受低水平的母親的敏感性。Hane 和Fox（2006）報(bào)告在實(shí)驗(yàn)室中，受到低質(zhì)量的母親看護(hù)的嬰兒表現(xiàn)出較多的害怕和較少的社交能力，較多的負(fù)面情感，當(dāng)他們?cè)诩抑信c母親在一起相互影響的時(shí)候，會(huì)有一個(gè)右前額的不對(duì)稱腦電波模式?？偟膩?lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究提出母親照護(hù)行為的質(zhì)量塑造行為抑制的發(fā)展，可能藉由改變對(duì)應(yīng)激和新奇

15、的事物的反應(yīng)性的神經(jīng)系統(tǒng)（見(jiàn)評(píng)論P(yáng)arent等人，2005，對(duì)嚙齒動(dòng)物的平行研究）。對(duì)威脅的注意偏好第二個(gè)機(jī)制涉及到對(duì)威脅的注意偏好的發(fā)展，是通過(guò)體驗(yàn)可能影響行為抑制潛在的神經(jīng)系統(tǒng)。使用許多不同實(shí)驗(yàn)范式得到的各種各樣的數(shù)據(jù)意味著自我報(bào)告出的一個(gè)高程度的憂慮癥狀的個(gè)體或者被診斷為焦慮性障礙的個(gè)體會(huì)對(duì)威脅顯示出注意的偏好。當(dāng)呈現(xiàn)反映威脅的視覺(jué)刺激時(shí)，焦慮個(gè)體對(duì)這些刺激更加警覺(jué)而且會(huì)花費(fèi)好長(zhǎng)的時(shí)間從對(duì)它們進(jìn)行的視覺(jué)注意中轉(zhuǎn)移出來(lái)（Mogg，Millar，& Bradley，2000）在人類中，同樣在其它的物種中，對(duì)于安全和生存來(lái)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)環(huán)境中威脅刺激的能力似乎提供一個(gè)重要的適合性的有利條件。

16、參與對(duì)威脅刺激的覺(jué)察的神經(jīng)系統(tǒng)已經(jīng)被很好地描述在非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物，老鼠，和人類，通過(guò)功能神經(jīng)成像的使用（Monk et al.，2006）。這些系統(tǒng)包含先前被提到的在人類中與威脅反應(yīng)和 5HTTLPR相關(guān)的“前額-杏仁核”回路。對(duì)威脅的有一個(gè)可提高的敏感性已經(jīng)被建議在焦慮障礙中作為一種潛在的機(jī)制（MacLeod，Rutherford，Campbell，Ebsworthy，& Holker，2002）。最近的一種元分析Bar-Haim，Lamy，Pergamin，Bakermans-Kraneburg，& van IJzendoorn，2007）意味著在焦慮個(gè)體中注意的分配可能

17、是使個(gè)體偏向?qū)ν{給予密切的注意的資源-配置系統(tǒng)的一部分。如此的偏好可能是隨著時(shí)間的流逝而發(fā)展的而且是這個(gè)人與危險(xiǎn)的或厭惡的刺激正在進(jìn)行相互影響的結(jié)果。而且，實(shí)驗(yàn)研究法的結(jié)果，至少，在成人中，表明這些注意偏好與暴露在應(yīng)激之后的焦慮的發(fā)生有因果聯(lián)系（MacLeod等人，2002）。以此為視角，反應(yīng)強(qiáng)烈的氣質(zhì)的嬰兒和對(duì)應(yīng)激或新奇事物有負(fù)面情感的嬰兒可能繼續(xù)表現(xiàn)出不同的行為模式，它依賴于一定程度上他們暴露在過(guò)分熱心的、干擾的（intrusive）母親行為中，而不是一個(gè)更加敏感的，養(yǎng)育風(fēng)格之中。我們提議的情感神經(jīng)回路的可塑性模型意味著早期的氣質(zhì)會(huì)影響看護(hù)環(huán)境的質(zhì)量和環(huán)境的質(zhì)量依次對(duì)威脅的注意偏好進(jìn)行塑

18、造而且斡旋于早期氣質(zhì)和隨后的行為抑制之間的關(guān)系之中（見(jiàn)圖 1）。Rubin、Burgess，and Hastings（2002）表示在初學(xué)走路的嬰兒的行為抑制和四歲兒童的沉默寡言之間的關(guān)系是重要的和積極的僅僅對(duì)于那些孩子來(lái)說(shuō)，他們的媽媽在心理上過(guò)分控制并且是可笑的。因此，照護(hù)者在他們的童年的環(huán)境中（時(shí)常設(shè)法控制他們兒童的行為）過(guò)分強(qiáng)調(diào)或識(shí)別負(fù)面事件在事實(shí)上可能潛意識(shí)地促進(jìn)了注意的偏好，在童年期。來(lái)自母親和兒童之間的交互作用的研究證據(jù)用焦慮性障礙支持這一個(gè)現(xiàn)象。舉例來(lái)說(shuō)，Barrett、Rapee 和 Dadds（1996）發(fā)現(xiàn)父母對(duì)模棱兩可的情境進(jìn)行的討論與對(duì)威脅的增加的知覺(jué)、對(duì)反應(yīng)的回避行為的計(jì)劃的創(chuàng)造有關(guān)。因此，從看護(hù)環(huán)境來(lái)看，兒童處理對(duì)新奇事物或不確定的事物的消極情緒反應(yīng)，可能進(jìn)一步地被加強(qiáng)去對(duì)威脅的注意偏向，在和照護(hù)者的互動(dòng)期間。圖1.情感的神經(jīng)回路的可塑性模型。兒童的恐