曲克蘆丁羥丙茶堿片雙塞通片工藝規(guī)程

1、TS-MF-1005-00曲克蘆丁羥丙茶堿片（雙塞通片）工藝規(guī)程山西信誼制藥有限公司質(zhì)量保證部二OO二年目 錄1、 產(chǎn)品名稱、劑型、規(guī)格與性狀2、 處方和依據(jù)3、 生產(chǎn)工藝流程4、 操作過程及工藝條件5、 設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力6、 工藝（環(huán)境）衛(wèi)生、技術(shù)安全及勞動 保護7、 原輔料消耗定額、技經(jīng)指標及計算方法8、 包裝要求、說明書、貯藏方法9、 原輔料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標準和技術(shù)參數(shù)10、 勞動組織與崗位定員11、 支持文件曲克蘆丁羥丙茶堿片（雙塞通片）工藝規(guī)程1、產(chǎn)品概況：1.1 產(chǎn)品名稱：復方維腦路通片（曲克蘆丁羥丙茶堿片）漢語拼音：Fufang Weinaolutong Pi

2、an英文名稱：Compound Vinoruton Tablets商品名：雙塞通片1.2 規(guī) 格：每片含維腦路通（曲克蘆?。?5mg、二羥丙茶堿60mg、香豆素2.5mg1.3 執(zhí)行標準：山西省藥品標準1990年版劑 型：薄膜包衣片1.4 含量限度：維腦路通的吸收度應(yīng)在0.15以上,二羥丙茶堿的吸收度應(yīng)在0.52-0.69之間。1.5 性 狀: 本品為深紅色薄膜包衣片,除去外層，基片顯黃色。1.6 有效期: 三年2、處方和依據(jù)（見下頁）4.1 處方: 原輔料名稱 用量 原輔料處理 維腦路通 450.0g 二羥丙茶堿 600.0 g 過80目篩 香豆素 25.0 g 淀 粉 600.0g 過10

3、0目篩 70%乙醇 170ml 硬脂酸鎂 10.0g 過40目篩 滑石粉 10.0g制成10000片，再薄膜包衣4.2 每片成份及含量:序號成 份每40萬片處方量每80萬片處方量每片含量1維腦路通18.0kg36.0kg45.0mg2二羥丙茶堿24.0 kg48.0 kg60.0 mg3香 豆 素1.0 kg2.0 kg2.5 mg4淀 粉24.0kg48.0kg60.0mg5硬脂酸鎂0.4kg0.8kg1.0mg6滑 石 粉0.4 kg0.8kg1.0mg7薄膜包衣料0.8 kg1.6 kg2.0 mg總 量68.6 kg137.2 kg171.5 mg2.3 制粒處方：序號原輔料名稱每40

4、萬片處方量每200萬片處方量1234567維腦路通二羥丙茶堿香豆素淀粉75%乙醇硬脂酸鎂滑石粉18.024.01.024.04000ml0.40.418×5=90.024×5=120.01.0×5=5.024×5=120.04000ml×5=20l0.4×5=2.00.4×5=2.0總 量67.867.8×5=339.02.4 依據(jù):山西省藥品標準1990版二部。3、生產(chǎn)工藝流程圖：3.1 生產(chǎn)工藝總流程圖:（見下頁）薄膜包衣塑瓶包裝12片/板外包裝3板/小盒 5小盒/中盒裝箱40中盒/紙箱分析室成品入庫壓片

5、16;8.0平凹型園沖前處理(原輔料)制粒沸騰干燥法QA抽樣(顆粒)QA抽樣(片芯)QA抽樣(半成品)QA抽樣(成品)3.2 制粒生產(chǎn)工藝流程圖(40萬片/鍋)維腦路通 淀粉 二羥丙茶堿 香豆素 75%乙醇QA抽樣混合30分鐘高效濕法混合制粒沸騰干燥稱量 0.4過40目篩稱量18.0稱量24.0計量濕整粒14目篩稱量24.0稱量1.0過100目篩過80目篩溶解混合20分鐘混合5分鐘混合機混合20分鐘稱量 0.4干整粒16目篩混勻硬脂酸鎂 滑石粉 進風溫度 40均勻加入3.3 薄膜包衣工藝流程圖:備素片40萬片稱量1.3稱量0.06計量7.6溶解混合溶解膠體磨回打膠體磨回打稱量0.32包衣鍋出鍋

6、QA抽樣過100目篩包衣溫度40轉(zhuǎn)速:12轉(zhuǎn)/分每鍋6-7小時包完趁熱用川蠟打光復方維腦路通片 純水 聚乙二醇 95%乙醇 HPMC 其余包衣料稱量0.484、操作過程及工藝條件：4.1 原輔料予處理4.1.1 按前處理SOP執(zhí)行。4.1.2 硬脂酸鎂過40目篩后使用。4.1.3 二羥丙茶堿過80目篩后使用。4.1.4 乙醇配成75%后備用。4.1.5 分鍋配料。4.2 配料4.2.1 按配料的SOP操作。4.2.2 根據(jù)工藝處方正確計算每料原輔料用量，雙人復核準確配料。每料40萬片，用維腦路通18.0,二羥丙茶堿24.0,香豆素1.0,淀粉24.0,75%乙醇4000 ml。4.2.3配料結(jié)

7、束,及時結(jié)算用料,余料,如有出入,停止下一步操作,盡快查找原因。4.3 粘合劑配制:4.3.1 粘合劑配比:輔料名稱 用量95%乙醇 3160 ml純 水 840 ml總 量 4000 ml4.3.2 粘合劑配制:將計算量的95%乙醇與純水放在一起混合均勻即可。4.4 制粒4.4.1 按制粒SOP執(zhí)行。4.4.2 混合4.4.2.1 將稱量好的二羥丙茶堿和淀粉全量加入高效濕法混合制粒機鍋中，攪拌干混10分鐘。4.4.2.2 將香豆素全量溶入全量的75%乙醇溶液中,再將該溶液全部倒入干混鍋中,進行攪拌濕混15分鐘。4.4.2.3 加入維腦路通全量，繼續(xù)混合攪拌5分鐘左右，即做好了軟材。4.4.3

8、 制粒:4.4.3.1 起動制粒器，先慢后快,功率直到12.0-14.0kw,攪拌制粒維時約10-15分鐘,使成均勻、細碎的顆粒，停機放料。需要時, 濕顆粒過14目尼龍篩進行濕整粒。4.4.4 干燥：將濕顆粒放入沸騰干燥器內(nèi)進行干燥,進風溫度控制40,干燥時間不超過5分鐘,即可出料。4.4.5 整粒:將硬脂酸鎂0.4和滑石粉0.4初混后,均勻加入干顆粒中，混合15分鐘， 12目尼龍篩網(wǎng)整粒。4.4.6 總混:將整粒后的干顆粒(第一、第二鍋)吸入三維混合運動機中,混合20分鐘,交中間站,QA抽樣送驗。4.4.7 制粒工藝參數(shù)及注意事項：工藝參數(shù)：序號項 目參 數(shù)備注12345678輔料混合原輔料

9、濕混制粒攪拌時間攪拌功率濕粒篩目干燥溫度(進風)干燥時間干燥篩目總混時間30分鐘5分鐘±10分鐘12.0-14.0kw14目尼龍篩405分鐘±12目篩(鍍鋅鐵網(wǎng))20分鐘不宜時間長不宜時間長注意事項:加入維腦路通粉后,攪拌時間不宜長,因維腦路通吸 濕性強。干燥時間不宜長,溫度不宜高，控制在40即可,因香豆素易升華。4.4.8 顆粒的質(zhì)量標準: 吸收度：維腦路通0.15(350nm波長) 二羥丙茶堿 0.52-0.69(270 nm波長) 水 份： 5.0-6.0% 外 觀：土黃色顆粒4.5 壓片(工藝參數(shù)及工藝要求)4.5.1 根據(jù)顆粒含量和本批顆?？傊亓?計算出應(yīng)壓片重和

10、應(yīng)壓萬片數(shù)。4.5.2沖頭規(guī)格:直徑為8.00mm淺凹平園沖。4.5.3 片芯脆碎度: 符合規(guī)定4.5.4 片芯外觀:土黃色4.5.5 崩解時間:15分鐘4.5.6 平均片重:171.0mg±5%( n=20)4.5.7重量差異:±7.0%(n=20)4.5.8吸收度: 維腦路通 (350nm波長) 0.15 二羥丙茶堿 (270 nm波長) 0.52-0.694.5.9 片芯要符合外觀質(zhì)量標準通則要求。4.5.10 開機試壓,按規(guī)定進行片重、片重差、外觀等檢查。4.5.11 符合要求后,正式開機生產(chǎn),每30分鐘檢查一次片重及外觀。4.6 包衣4.6.1 薄膜包衣配方:序號

11、輔料名稱80萬片用量12345678羥丙基甲基纖維素聚乙二醇三氧化二鐵 蒽麻油吐溫80二乙酯95%乙醇純 水1.6kg0.3kg1.2kg0.4kg0.3 kg0.4kg38kg6.5.kg總 量48.7kg4.6.2 薄膜液配制:在3895%乙醇加入1.6羥丙基甲基纖維素攪拌,再加入0.3聚乙二醇,攪拌均勻后密封放置24小時后,加入全量的三氧化二鐵、蒽麻油、吐溫80、二乙酯及純水,攪拌均勻過膠體磨二遍,使細度達到100目,備用。4.6.3 薄膜包衣4.6.3.1按包衣SOP執(zhí)行。4.6.3.2 備素片40萬片/鍋。4.6.3.3 根據(jù)荸薺式包衣鍋操作規(guī)程操作。4.6.3.4 按下列包衣參數(shù)進

12、行包衣:序號項 目參 數(shù)123456789噴霧高度噴嘴型號噴槍壓力轉(zhuǎn) 速包衣溫度包衣液量包衣液溫度增 重薄膜片重20-254號0.4-0.6Mpa12轉(zhuǎn)/分鐘4024.0室濕片面色澤均勻、不露原色0.170-0.175g10打光(川蠟、硅油)趁熱0.5小時11工 時6-7小時4.6.4 操作要點:4.6.4.1 控制包衣溫度不應(yīng)超過40。4.6.4.2 注意包衣的片色由淺漸深,結(jié)合包衣液量的消耗,最終包成均勻的深紅色。4.6.4.3 每鍋包衣結(jié)束,應(yīng)清除包衣鍋上的所有結(jié)膜片,以免粘在片面上影響外觀。4.6.4.4 往鍋內(nèi)加適量的川蠟和硅油,趁熱打光。4.6.5 復方維腦路通薄膜衣片質(zhì)量標準:外

13、觀: 呈深紅色薄膜衣片平均片重: 0.167-0.172g 4.7 包裝:4.7.1 包裝材料卡編號。4.7.2 按包裝SOP 執(zhí)行。4.7.3 按DPB250E型鋁塑包裝機操作規(guī)程執(zhí)行。4.7.4 包裝規(guī)格:12片/板,板型尺寸:56-81（）。4.7.5 包裝質(zhì)量要求:應(yīng)符合片劑外觀包裝標準 (附件)。5、設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力:（見下頁）工作區(qū)域裝備名稱型號臺數(shù)生產(chǎn)能力前處理粉碎機旋渦振蕩篩粉機電子臺稱GF-300XZS500RCS-60112100-300kg/h100-350kg/h制粒高效濕法混合制粒機可傾式攪拌配料鍋搖擺顆粒機沸騰干燥器快速粉碎整粒機三維運動混合機LM-25

14、0QP-300GFG120FZ-300SYH-600111111100 kg/批300 kg/批300 kg/h100 kg/h300 kg/h壓片旋轉(zhuǎn)式壓片機ZP-3516-15萬片/批包衣（荸薺式糖衣鍋）高效包衣機膠體磨GBJ-150BGB-150E11150/批150/批包裝鋁塑包裝機2捆扎機SK-1A16、 工藝（環(huán)境）衛(wèi)生、技術(shù)安全及勞動保護6.1 工藝(環(huán)境)衛(wèi)生:6.1.1 生產(chǎn)車間內(nèi)除拆包間、除塵間、外包材料存放間、大包間、一更外，均為三十萬級潔凈區(qū)。6.1.2 生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)施根據(jù)GMP要求，房頂、墻壁清潔無顆粒狀剝落，通風良好。6.1.3 操作人員進入潔凈區(qū)，必須執(zhí)行“潔凈制

15、度”和“人流SOP”。6.1.4 前處理:場地四壁無塵、干燥，用吸塵器吸墻壁、地面和屋頂之塵。6.1.5 制粒:料車的使用和清潔,按其SOP進行。6.1.6 壓片:生產(chǎn)場地不應(yīng)有與生產(chǎn)無關(guān)的物品。做好定置安放工作，保持工作臺的整潔。使用沖模，按其管理制度執(zhí)行。6.1.7 包裝:進入生產(chǎn)車間的包裝材料必須整潔、采取除塵措施，任何廢棄物必須及時投入廢棄袋中。6.1.8 中間站:保持中間區(qū)域,公共通道清潔。保持每個貨位堆放整齊。周轉(zhuǎn)桶必須按定位要求堆放，清洗干凈后備用，立好狀態(tài)標志牌，注明日期，在時限內(nèi)按先進先出的程序使用。6.1.9 包裝材料倉庫：必須保持整潔。6.1.10 生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)容器、生

16、產(chǎn)工具的使用和清潔，按工藝裝備操作SOP、工藝裝備清場SOP、生產(chǎn)容器清潔SOP等執(zhí)行。6.1.11操作前生產(chǎn)場地必須符合清潔標準,并持有QA簽證的清場合格證。6.1.12 交班前必須做好地面、機器、工具等的清潔工作，并按其SOP執(zhí)行，擦凈周圍門窗、玻璃，保持下水管道暢通。6.1.13前處理：制粒、壓片、包衣、包裝、輔助工段的操作按各工序的崗位SOP執(zhí)行。6.1.14 調(diào)換品種按設(shè)備、場地的清潔SOP進行（品種暫停時，須及時清場，不得超過24小時）。6.1.15 清潔時用真空吸塵系統(tǒng)或真空吸塵器除塵后,用抹布,拖布清潔。6.1.16 清場標準:6.1.16.1 無上一品種的任何遺留物。6.1.

17、16.2 場地四壁整潔無塵,裝備無塵。6.1.16.3 由組長檢查后,再由QA檢查,確認達到標準后,簽發(fā)清場合格證。6.1.17 定期做好技術(shù)廊的清潔、除塵工作。6.1.18 運貨車、墊倉板的使用與清潔根據(jù)裝備SOP進行。6.1.19 衡器使用按衡器使用SOP進行。6.1.20 非操作人員不得擅自進入工作室。6.1.21 操作人員要定期進行身體檢查,符合健康標準者才能上崗。6.2 技術(shù)安全、勞動保護：6.2.1 操作人員必須經(jīng)技術(shù)培訓、安全教育后，方能上崗。6.2.2 各工序所有設(shè)備,在運轉(zhuǎn)時均勿將手伸入,以免發(fā)生傷亡事故。6.2.3 生產(chǎn)中使用的乙醇、油類、紙張、包材等易燃易爆品，要安全存放

18、，及時清理。6.2.4 車間崗位嚴禁煙火,需動火時必須事先辦理動火手續(xù),方可進行,以免發(fā)生火災(zāi)。6.2.5 各工序所有設(shè)備，按工藝裝備操作SOP，工藝裝備清場SOP執(zhí)行。加、點油量要到位，做好生產(chǎn)過程中各設(shè)備的保養(yǎng)工作。6.2.6 加強對電氣設(shè)備的管理，安全用電,嚴禁用水沖淋馬達或用濕布擦抹開關(guān)、插頭等。7、原輔料消耗定額、技經(jīng)指標及其計算方法：7.1 原輔料消耗定額原輔料名稱消耗定額(kg/萬片)原輔料名稱消耗定額(kg/萬片)維腦路通二羥丙茶堿香豆素乙醇（75%）硬脂酸鎂滑石粉淀粉0. 45640. 60850. 02540. 081250. 010140. 010140.6085羥丙基甲

19、基纖維素聚乙二醇三氧化二鐵蒽麻油吐溫80二乙酯95%乙醇0.02200.00410.01650.00550.00410.00550.52257.2 技經(jīng)指標及其計片算方法:項 目計算方法指 標顆粒成品率壓片成品率包裝成品率產(chǎn)品成品率產(chǎn)品優(yōu)級品率應(yīng)壓片重/理論片重壓片總重量/顆?？傊亓咳霂鞌?shù)/實際萬片數(shù)入庫數(shù)/投料萬片數(shù)優(yōu)級品數(shù)/入庫數(shù)99.8%99.5%99.3%98.6%50.0%8、包裝要求、說明書，貯藏方法8.1 包裝要求8.1.1 用 鋁塑包裝機包裝(12片/板),板面尺寸：81×56。8.1.2 每3板與說明書一起裝入小盒。8.1.3 每5小盒裝入一個中包盒。8.1.4 每

20、40個中包盒裝一瓦楞紙箱,用印有商標和廠名的封箱帶封口。8.1.5用打包帶將紙箱打成平行的兩道。8.2 包裝材料規(guī)格、尺寸、型號，參照包裝材料卡。8.3 說明書等內(nèi)容應(yīng)與國家藥監(jiān)局統(tǒng)一下發(fā)的一致。8.4 貯藏方法:密避、遮光干燥處保存。8.5 有效期：三年。9、原輔料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標準和技術(shù)參數(shù)：9.1 原輔料的質(zhì)量標準:原輔料名稱質(zhì)量標準產(chǎn) 地維腦路通二羥丙茶堿香 豆 素乙 醇淀 粉硬脂酸鎂滑 石 粉山西省地方標準（90版）CP-2000CP級CP-2000CP-2000CP-2000CP-2000山東聊城山東聊城廣西桂林9.1.1 輔料控制項目（見下頁）品 名控制項目淀 粉硬脂酸鎂

21、乙 醇滑石粉鑒別,干燥失重14% 菌檢<50個鑒別,含量:MgO應(yīng)為6.5-7.5%測相對密度（0.8129）鑒別,鐵鹽、菌檢9.2 中間產(chǎn)品質(zhì)量標準:9.2.1 前處理的質(zhì)量標準:項 目質(zhì) 量 標 準細 度外 觀淀粉: 80目,硬脂酸鎂: 40目薄膜包衣液：100目異黑點6個(平板法)9.2.2 制粒質(zhì)量標準:項 目質(zhì) 量 標 準吸收度維腦路通0.15, 二羥丙茶堿0.52-0.69水份5.0-6.0%外觀土黃色顆粒,無黑點異物及變色粒,細粉率均勻穩(wěn)定9.2.3 片芯的質(zhì)量標準：項 目質(zhì) 量 標 準片芯外觀脆碎度平均片重重量差異崩介時限吸收度土黃色(參照附件：片劑外觀包裝等級標準通則)

22、。符合規(guī)定171.0mg±5mg±5.0%(n=20)20分鐘維腦路通(350nm)0.15,二羥丙茶堿(270 nm) 0.52-0.699.2.4 薄膜衣片的質(zhì)量標準項目質(zhì)量標準平均片重外 觀0.168-0.171 g1. 桔紅色2. 參照附件:片劑外觀包裝等級標準通則。9.3 半成品的檢查方法:9.3.1 前處理9.3.1.1 QA在抽取原輔料的樣品時,目測鑒定原輔料外觀質(zhì)量應(yīng)符合質(zhì)量標準：無異物、雜黑點符標。9.3.1.2平板法:稱取樣品20g,置白色背景下,鋪成10cm²用清凈的玻璃板壓平,在光亮處觀察,如有雜黑點就揀出,然后翻動樣品再壓平,如此檢查三次

23、,累計揀出的雜黑點數(shù)6點為合格。9.3.1.3 檢查原輔料的細度,應(yīng)符合標準。9.3.2 顆粒:9.3.2.1 目測:粒徑分布均勻,松密度、色澤（包括雜黑點）合適。9.3.2.2 QC分析:含量、水份、理論片重、壓片片重，應(yīng)符合標準。9.3.3 片芯的檢查方法:9.3.3.1 隨機抽取正常運轉(zhuǎn)中的壓片機左右路軌各10片。9.3.3.2 用已核對“O”點的“扭力天平”稱量，檢查片芯的重量是否在標準范圍內(nèi)。9.3.3.3 目測片芯的外觀(參照附件:片劑外觀包裝等級標準通則)。9.3.3.4 控制片芯硬度kg(以硬度計測試);控制片芯的崩解度：20分鐘（崩解儀測試）9.3.4 薄膜衣片的檢查方法:

24、目測:取干燥后的薄膜衣片數(shù)百粒,平攤于一不銹鋼的平盤上,觀察其外觀質(zhì)量是否符合附件:片劑外觀包裝等級標準通則。9.4 過程控制(附技術(shù)標準、質(zhì)量標準)，QA根據(jù)維腦路通片的技術(shù)標準、質(zhì)量標準及每道工序SOP的檢查，負責生產(chǎn)全過程的監(jiān)控。9.4.1 前處理:9.4.1.1 檢查清倉SOP的執(zhí)行情況。9.4.1.2 檢查清場SOP的執(zhí)行情況。9.4.1.3 檢查篩圈、篩目是否符合要求。9.4.2 配料:9.4.2.1 檢查崗位SOP執(zhí)行情況。9.4.2.2 檢查清場SOP執(zhí)行情況。9.4.2.3 檢查計量器具的有效期、校零工作。9.4.2.4 檢查原輔料的稱量、配比等的準確性。9.4.2.5 檢查

25、批生產(chǎn)記錄,要求完整、正確、整潔。9.4.3 制粒:9.4.3.1 檢查崗位SOP執(zhí)行情況。9.4.3.2 檢查清場SOP執(zhí)行。9.4.3.3 檢查工藝裝備SOP執(zhí)行情況。9.4.3.4 檢查工藝裝備清場SOP執(zhí)行情況。9.4.3.5 檢查批生產(chǎn)記錄、復核制度執(zhí)行情況。9.4.3.6 檢查分鍋配料、混合、薄膜包衣液等的配制情況。9.4.3.7 檢查工藝參數(shù)是否符合要求。9.4.3.8 檢查房間的狀態(tài)標志是否與批生產(chǎn)記錄一致。9.4.3.9 混合后,抽樣送檢。9.4.4 壓片:9.4.4.1 以QC化驗結(jié)果合格為依據(jù),黃牌翻綠牌。9.4.4.2 檢查崗位SOP執(zhí)行情況。9.4.4.3 檢查清場S

26、OP執(zhí)行情況。9.4.4.4 檢查工藝裝備SOP執(zhí)行情況。9.4.4.5 檢查工藝裝備清場SOP執(zhí)行情況。9.4.4.6 檢查復核制度、狀態(tài)標志及批生產(chǎn)記錄填寫情況。9.4.4.7 開車檢查:9.4.4.7.1 確認片重、硬度、崩介度。9.4.4.7.2 確認外觀標準(附件:片劑外觀包裝等級標準通則)。9.4.4.7.3 確認車速。9.4.4.8 正常生產(chǎn)中的檢查:9.4.4.8.1 檢查開車時的各項內(nèi)容。9.4.4.8.2 QA每班循回檢查二次(不穩(wěn)定時不定時抽查)。9.4.4.9 該批結(jié)束前抽樣送驗。9.4.5 包衣：9.4.5.1 以QC化驗結(jié)果合格為依據(jù),黃牌翻綠牌。9.4.5.2 檢查崗位SOP執(zhí)行情況。9.4.5.3 檢查清場SOP執(zhí)行情況。9.4.5.4 檢查工藝裝備SOP執(zhí)行情況。9.4.5.5 檢查工藝裝備清場SOP執(zhí)行情況。9.4.5.6 檢查復核制度、狀態(tài)標志、批生產(chǎn)記錄填寫情況。9.4.5.7 檢查包衣液配料是否符合要求。9.4.5.8 檢查工藝參數(shù)是否符合要求。9.4.5.9 檢查外觀是否符合標準（參照附件：片劑外觀包裝等級標準通則）。9.4.5.10 抽樣送驗。9.4.6 包裝（附件：包裝材料卡）:9.4.6.1 以QC化驗結(jié)果合格為依據(jù)，黃牌翻綠牌。9.4.6.2 檢查崗位SOP執(zhí)行情況。9.4.6.3 檢查清場SOP執(zhí)行