醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第12章 T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答

1、 第十二章第十二章 T T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答內(nèi)容提要內(nèi)容提要第一節(jié)第一節(jié) T T 細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別第二節(jié)第二節(jié) T T 細(xì)胞的活化、增殖和分化細(xì)胞的活化、增殖和分化第三節(jié)第三節(jié) T T 細(xì)胞的免疫效應(yīng)和轉(zhuǎn)歸細(xì)胞的免疫效應(yīng)和轉(zhuǎn)歸 適應(yīng)性免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答: :機(jī)體接受外來的抗原性物質(zhì)刺激,免疫細(xì)胞活化、增殖、分化和效應(yīng)的過程。 又稱為獲得性免疫應(yīng)答、特異性免疫應(yīng)答。又稱為獲得性免疫應(yīng)答、特異性免疫應(yīng)答。 v參與的細(xì)胞以抗原特異的T、B淋巴細(xì)胞為主v應(yīng)答具有抗原特異性 概述概述 流行性感冒病毒流行性感冒病毒寄生蟲寄生蟲真菌真菌DNA 腫瘤病毒腫瘤病

2、毒小兒麻痹癥病毒小兒麻痹癥病毒腺病毒腺病毒適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型1.按參與細(xì)胞分類： 體液免疫、細(xì)胞免疫2.按抗原刺激順序分類 ： 初次、再次應(yīng)答第一節(jié)第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別 抗原識(shí)別：即初始T細(xì)胞上TCR與APC細(xì)胞上抗原肽：MHC分子復(fù)合物（pMHC)的特異性結(jié)合的過程。 MHC限制性：TCR識(shí)別APC所提呈的抗原肽時(shí)，必須同時(shí)識(shí)別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子。 一、一、APC向向T細(xì)胞提呈抗原的過程細(xì)胞提呈抗原的過程外源性抗原被APC加工處理后以MHCII-抗原肽的形式表達(dá)于APC細(xì)胞表面，再將抗原提呈給Th細(xì)胞特異性識(shí)別內(nèi)源性抗原被APC加工處理

3、后以MHC-I-抗原肽的形式表達(dá)于APC細(xì)胞表面，再將抗原提呈給Tc細(xì)胞特異性識(shí)別二、二、APC與與T細(xì)胞的相互作用細(xì)胞的相互作用（一）（一）T細(xì)胞與細(xì)胞與APC的的非特異非特異結(jié)合結(jié)合初始T細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)，其粘附分子與APC上的相應(yīng)配體結(jié)合，促進(jìn)TCR與抗原肽的結(jié)合。如果沒有相應(yīng)抗原，T細(xì)胞與APC細(xì)胞分離后進(jìn)入淋巴循環(huán)。二、二、APC與與T細(xì)胞的相互作用細(xì)胞的相互作用（二）T細(xì)胞與APC的特異結(jié)合如果TCR與相應(yīng)的抗原肽結(jié)合，T細(xì)胞與APC發(fā)生特異性結(jié)合，通過CD3分子傳遞活化信號(hào)。免疫突觸的形成-S-S-Va aCa aVb bCb bg ge ed d -S-S- TCR-ab

4、CD3 復(fù)合體復(fù)合體z zh hz zz z -S-S- TCR-CD3 復(fù)復(fù) 合合 分分 子子 e e胞膜胞膜胞漿胞漿ITAM糖基 復(fù)合體的結(jié)構(gòu)TCR-CD3復(fù)合受體識(shí)別抗原的特點(diǎn)復(fù)合受體識(shí)別抗原的特點(diǎn)nTCR：識(shí)別異種抗原和自身MHC分子多態(tài)性決定族的受體nCD3:不參予抗原識(shí)別，穩(wěn)定TCR結(jié)構(gòu)，傳遞活化信號(hào) (ITAM)nTCR不能識(shí)別游離的抗原，只能識(shí)別抗原肽MHC復(fù)合物第二節(jié)第二節(jié)T細(xì)胞的活化、增殖與分化細(xì)胞的活化、增殖與分化一、一、 細(xì)胞活化涉及的分子細(xì)胞活化涉及的分子T細(xì)胞的活化有賴于雙信號(hào)和細(xì)胞因子細(xì)胞的活化有賴于雙信號(hào)和細(xì)胞因子n第一信號(hào)：T細(xì)胞表面的TCR識(shí)別抗原提呈細(xì)胞表

5、面的抗原肽MHC類分子復(fù)合物，在CD8/CD4分子的輔助下，通過CD3分子將這種識(shí)別信號(hào)傳遞到胞內(nèi)。 抗原特異性信號(hào)（抗原特異性信號(hào)（antigen-specific signalantigen-specific signal） 協(xié)同刺激信號(hào)協(xié)同刺激信號(hào)(costimulatory signal) n第二信號(hào)：抗原提呈細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子(costimulating molecule)與T細(xì)胞表面表達(dá)的相應(yīng)受體相互作用，可以產(chǎn)生T細(xì)胞活化的輔助信號(hào)。a.a.主要的協(xié)同刺激分子主要的協(xié)同刺激分子n最重要的協(xié)同刺激分子 CD28B7 （-和-）(CD80/CD86)n CTLA-4與B7結(jié)合，啟

6、動(dòng)抑制性信號(hào)n其他: APC表達(dá)ICAM-1和LFA-3等協(xié)同刺激分子，它們分別與T細(xì)胞表面的LFA-1和CD2結(jié)合，共同提供T細(xì)胞活化的第二信號(hào)。 b.b.協(xié)同刺激分子表達(dá)的特點(diǎn)協(xié)同刺激分子表達(dá)的特點(diǎn)n炎癥部位的APC高表達(dá)協(xié)同刺激分子n靜止APC一般僅低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子，故不能誘導(dǎo)自身抗原特異性的T細(xì)胞活化。 c.Tc.T細(xì)胞細(xì)胞雙信號(hào)活化的意義雙信號(hào)活化的意義nT細(xì)胞活化要求“專職”APC既提呈特異性抗原，又提供協(xié)同刺激信號(hào)，這對(duì)阻止自身免疫性病理損傷具有重要意義。n為臨床免疫治療提供了新的途徑。二、二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑nT細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞活化

7、的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：T細(xì)胞的TCR與抗原肽-MHC分子結(jié)合，借助CD4/CD8和CD28等分子的輔助，由CD3分子將抗原刺激信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)部，使轉(zhuǎn)錄因子活化，轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，活化相關(guān)基因。TCR活化信號(hào)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：PLC- ? 途徑和MAP激酶活化途徑三、三、T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因n轉(zhuǎn)錄因子活化（轉(zhuǎn)錄因子活化（NFAT、NF-kB、AP-1等等)n進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)n與與T細(xì)胞效應(yīng)分子編碼基因調(diào)控區(qū)結(jié)合細(xì)胞效應(yīng)分子編碼基因調(diào)控區(qū)結(jié)合n增強(qiáng)啟動(dòng)子的活性增強(qiáng)啟動(dòng)子的活性n促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄 如如IL-2四、抗原特異性四、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化細(xì)胞克隆性增殖

8、和分化nCD4+T細(xì)胞的增殖分化細(xì)胞的增殖分化 Th0 Th1（細(xì)胞免疫） Th0 Th2（體液免疫） 還有部分分化為Tregs和Th17等nCD8 +T 細(xì)胞的增殖分化細(xì)胞的增殖分化 Th細(xì)胞依賴性：在Th1細(xì)胞的輔助下分化為CTL Th細(xì)胞非依賴性:高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染DC，可直接刺激CD8+產(chǎn)生IL-2 IL-12IL-4第三節(jié)第三節(jié) T細(xì)胞的免疫效應(yīng)和轉(zhuǎn)歸細(xì)胞的免疫效應(yīng)和轉(zhuǎn)歸（1 1）ThTh細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能（2 2）CTLCTL細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能（3 3）記憶性）記憶性T T細(xì)胞細(xì)胞 （一）（一） Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性 免疫效應(yīng)主要通過分泌的細(xì)胞因子和

9、表達(dá)的膜表面免疫效應(yīng)主要通過分泌的細(xì)胞因子和表達(dá)的膜表面分子發(fā)揮分子發(fā)揮 1.1.對(duì)巨噬細(xì)胞的作用：對(duì)巨噬細(xì)胞的作用：誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，誘導(dǎo)并募集巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化，誘導(dǎo)并募集巨噬細(xì)胞 Th1 Th1細(xì)胞在宿主抗胞內(nèi)病原體感染中起重要作用細(xì)胞在宿主抗胞內(nèi)病原體感染中起重要作用 2.2.對(duì)淋巴細(xì)胞的作用：對(duì)淋巴細(xì)胞的作用： Th1Th1細(xì)胞細(xì)胞 IL-2 IL-2 放大免疫效應(yīng)放大免疫效應(yīng) 3.3.對(duì)中性粒細(xì)胞的作用：對(duì)中性粒細(xì)胞的作用：產(chǎn)生淋巴毒素和產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-aTNF-a，活化中性粒細(xì)胞，活化中性粒細(xì)胞 一、一、 Th細(xì)胞的效應(yīng)功能細(xì)胞的效應(yīng)功能 （二）（二） Th2細(xì)胞的生

10、物學(xué)活性1.1.輔助體液免疫應(yīng)答：輔助體液免疫應(yīng)答： Th2Th2細(xì)胞細(xì)胞 IL-4IL-4、IL-10IL-10等等 促進(jìn)促進(jìn)B B細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖2.2.參與超敏反應(yīng)性炎癥參與超敏反應(yīng)性炎癥 Th2Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子激活肥大細(xì)胞等，參與細(xì)胞分泌細(xì)胞因子激活肥大細(xì)胞等，參與超敏反應(yīng)超敏反應(yīng)（三）（三） Th17細(xì)胞的生物學(xué)活性 Th17Th17細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌IL-17IL-17，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌：，刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌：1.1.分泌分泌IL-8IL-8等趨化因子等趨化因子 募集中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞募集中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞 2.2.分泌分泌G-CSFG-CSF，GM-

11、CSF GM-CSF 活化中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞活化中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞 3.3.分泌分泌IL-1,IL-6IL-1,IL-6等等 誘導(dǎo)局部炎癥誘導(dǎo)局部炎癥（四）（四） Tfh的效應(yīng)濾泡輔助濾泡輔助T T細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌IL-21,IL-21,輔助輔助B B細(xì)胞增殖、分化細(xì)胞增殖、分化 主要效應(yīng)功能：主要效應(yīng)功能：殺傷表達(dá)同殺傷表達(dá)同MHC IMHC I類分子結(jié)合的特異性抗類分子結(jié)合的特異性抗原的細(xì)胞。原的細(xì)胞。 主要?dú)麅?nèi)寄生的病原體的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。主要?dú)麅?nèi)寄生的病原體的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。 二二 、CTLCTL的免疫效應(yīng)的免疫效應(yīng)1.1.Tc細(xì)胞的功能特征細(xì)胞的功能特征nTc

12、Tc細(xì)胞的殺傷作用具有抗原特異性，且受細(xì)胞的殺傷作用具有抗原特異性，且受MHC-IMHC-I類類分子限制分子限制n直接接觸直接接觸nCTLCTL細(xì)胞可連續(xù)殺傷靶細(xì)胞，故其殺傷效率高。細(xì)胞可連續(xù)殺傷靶細(xì)胞，故其殺傷效率高。 2.2.CTL殺傷靶細(xì)胞的過程殺傷靶細(xì)胞的過程效效- -靶結(jié)合：靶結(jié)合：TCRTCR識(shí)別靶細(xì)胞提呈的識(shí)別靶細(xì)胞提呈的pMHC IpMHC I后形成免疫突觸后形成免疫突觸CTLCTL的極化：的極化：細(xì)胞膜分子或胞內(nèi)成分聚集于細(xì)胞一端細(xì)胞膜分子或胞內(nèi)成分聚集于細(xì)胞一端致死性攻擊：致死性攻擊：效應(yīng)分子作用效應(yīng)分子作用3.CTL殺傷靶細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制的機(jī)制穿孔素穿孔素( (Per

13、forinPerforin) ) 在在Ca+Ca+參與下可以插入靶細(xì)胞膜內(nèi)形成管狀孔道（類似于補(bǔ)體的參與下可以插入靶細(xì)胞膜內(nèi)形成管狀孔道（類似于補(bǔ)體的攻膜復(fù)合物結(jié)構(gòu)），最后導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓改變，水分子和攻膜復(fù)合物結(jié)構(gòu)），最后導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓改變，水分子和Ca2+Ca2+入胞、入胞、K+K+和蛋白大分子出胞，細(xì)胞死亡。和蛋白大分子出胞，細(xì)胞死亡。 顆粒酶類顆粒酶類 經(jīng)穿孔素通道進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，通過激活靶細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)切酶系統(tǒng)使經(jīng)穿孔素通道進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，通過激活靶細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)切酶系統(tǒng)使靶細(xì)胞靶細(xì)胞DNADNA斷裂，細(xì)胞發(fā)生凋亡，也可降解胞內(nèi)病原體斷裂，細(xì)胞發(fā)生凋亡，也可降解胞內(nèi)病原體DNADNA。CTL殺傷靶

14、細(xì)胞的電鏡結(jié)果Fas-FasLFas-FasL介導(dǎo)的凋亡介導(dǎo)的凋亡 活化活化TcTc可高表達(dá)可高表達(dá)FasLFasL，在，在TcTc同靶細(xì)胞結(jié)合時(shí)可釋出同靶細(xì)胞結(jié)合時(shí)可釋出FasLFasL同靶同靶細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的FasFas分子結(jié)合，進(jìn)一步啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路，導(dǎo)致靶細(xì)胞分子結(jié)合，進(jìn)一步啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路，導(dǎo)致靶細(xì)胞的凋亡。的凋亡。 其他：分泌細(xì)胞因子的效應(yīng)其他：分泌細(xì)胞因子的效應(yīng) (1) IFNg g ： IFNIFNg g能直接抑制病毒復(fù)制；能直接抑制病毒復(fù)制； 誘導(dǎo)誘導(dǎo)MHC IMHC I類分子表達(dá)；類分子表達(dá)； 活化巨噬細(xì)胞等?；罨奘杉?xì)胞等。 (2) TNFa a和和TNFb b ：協(xié)

15、同協(xié)同IFN IFN g g活化巨噬細(xì)胞；活化巨噬細(xì)胞； 與其受體與其受體TNFR-1TNFR-1結(jié)合誘導(dǎo)殺傷靶細(xì)胞。結(jié)合誘導(dǎo)殺傷靶細(xì)胞。三三 、特異性細(xì)胞免疫效應(yīng)的生物學(xué)意義、特異性細(xì)胞免疫效應(yīng)的生物學(xué)意義n抗感染：抗感染：胞內(nèi)菌、病毒、真菌、寄生蟲胞內(nèi)菌、病毒、真菌、寄生蟲n抗腫瘤：抗腫瘤：n免疫病理作用：免疫病理作用：遲發(fā)性超敏反應(yīng)、移植排斥反應(yīng)遲發(fā)性超敏反應(yīng)、移植排斥反應(yīng)四、活化四、活化T T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸n效應(yīng)效應(yīng)T T細(xì)胞的抑制或清除細(xì)胞的抑制或清除n記憶記憶T T細(xì)胞的形成和作用細(xì)胞的形成和作用效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制或清除細(xì)胞的抑制或清除nTregTreg的免疫抑制作用的免疫抑制作用n活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡 自發(fā)的細(xì)胞凋亡自發(fā)的細(xì)胞凋亡記憶性記憶性 T細(xì)胞細(xì)胞1. 1. 為什么提出記憶性為什么提出記憶性T T細(xì)胞？細(xì)胞？ 2. Tm2. Tm的表型：的表型：細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表達(dá)CD45RA-CD45RO+CD45RA-CD45RO+ 初始初始T T細(xì)胞細(xì)胞 CD45RA+CD45RO-CD45RA+CD45