急性髓細(xì)胞白血病治療進(jìn)展

1、急性髓細(xì)胞白血病治療進(jìn)展急性髓細(xì)胞白血病治療進(jìn)展Acute Myeloid Leukemia (AML)Acute Myeloid Leukemia (AML) 是一組起源于骨髓細(xì)胞的惡性腫瘤。 又具有各自的特征： 疾病的進(jìn)展 遺傳學(xué)改變 臨床表現(xiàn) 對(duì)治療的反應(yīng) 預(yù)后 急性非淋巴細(xì)胞白血病急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL,AML)(ANLL,AML)M0 Acute myeloblastic leukemia,M0 Acute myeloblastic leukemia, minimal differentiated minimal differentiatedM1 Acute myelobla

2、stic leukemia,M1 Acute myeloblastic leukemia, without maturation without maturationM2 Acute myeloblastic leukemia,M2 Acute myeloblastic leukemia, with maturation with maturation M3 Acute premyelocytic leukemiaM3 Acute premyelocytic leukemiaM4 Acute myelomonocytic leukemiaM4 Acute myelomonocytic leuk

3、emiaM5 Acute monocytic leukemiaM5 Acute monocytic leukemiaM6 Acute erythroleukemiaM6 Acute erythroleukemiaM7 Acute megakaryoblastic M7 Acute megakaryoblastic leukemialeukemia根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)改變進(jìn)行危險(xiǎn)度分組和選擇治療 預(yù)后良好組 有染色體t(15;17)、t(8;21)或inv(16)改變 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性約為30% 一般認(rèn)為CR1患者不一定要做alloSCT或autoSCT根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)改變進(jìn)行危險(xiǎn)度分組和選擇治療 預(yù)后不良

4、組 有染色體5/7/3/(q-)異常或多個(gè)染色體異常 復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性約為75% 多數(shù)資料表明alloSCT的療效較autoSCT或化療好根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)改變進(jìn)行危險(xiǎn)度分組和選擇治療 標(biāo)危組 大多數(shù)患者不屬于上述兩組 5年總生存率（OS）為43% 多數(shù)資料證實(shí)alloSCT能夠降低復(fù)發(fā)率和延長(zhǎng)DFS，但是否能夠改善OS目前仍然不清楚。AML治療 誘導(dǎo)治療： 盡快地殺滅白血病細(xì)胞，使機(jī)體正常造血得以恢復(fù)，誘導(dǎo)患者達(dá)到完全緩解（CR）。 緩解后治療（鞏固治療）： 為了清除殘留病變防止白血病復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)患者的緩解期和生存期。誘導(dǎo)緩解治療誘導(dǎo)緩解治療 蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷是成人AML誘導(dǎo)緩解治療的基本方案。

5、 蒽環(huán)類藥物指柔紅霉素和去甲氧柔紅霉素。 可以用米托蒽醌和胺丫啶替代蒽環(huán)類藥物。 60歲以下成人患者的CR率平均為7080。誘導(dǎo)治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)傳統(tǒng)的傳統(tǒng)的CRCR標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)骨髓增生良好，原始細(xì)胞5%;外周血無原始細(xì)胞；無髓外白血病的證據(jù)；粒細(xì)胞（PMN1.5109/L）和血小板（100109/L）恢復(fù)。CRCR標(biāo)準(zhǔn)的研究標(biāo)準(zhǔn)的研究 原始細(xì)胞5%界線仍然有效，因?yàn)椋谝粋€(gè)療程后原始細(xì)胞占6、7或610提示有較大的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性。 如果骨髓原始細(xì)胞2106 CD34+細(xì)胞/kg 臍帶血干細(xì)胞移植 23107 有核細(xì)胞/kg異基因造血干細(xì)胞移植 優(yōu)勢(shì)能夠明顯降低白血病的復(fù)發(fā)目前最好的抗白血病治療 主要問題

6、缺乏合適的供者高的早期死亡率免疫抑制造成的長(zhǎng)期并發(fā)癥 擴(kuò)大擴(kuò)大alloSCTalloSCT供者來源供者來源無關(guān)供者臍血 HLA半相合降低降低alloSCTalloSCT的早期死亡率的早期死亡率合理地選擇病人確定適當(dāng)?shù)囊浦矔r(shí)間改善支持治療合理地選擇病人合理地選擇病人移植相關(guān)死亡率主要與患者的年齡有關(guān)正在研究和觀察減低毒性的alloSCT，是AML治療中最引人注目的變革。移植的時(shí)間移植的時(shí)間對(duì)對(duì)alloSCTalloSCT的結(jié)果影響的結(jié)果影響 AML患者接受HLA相合同胞供者的alloSCT， DFS： CR1：4570% 早期復(fù)發(fā)或CR2：2035% 難治或晚期患者：1015% 誘導(dǎo)治療失敗后直

7、接進(jìn)行移植：2143%。 無關(guān)供者移植無關(guān)供者移植 分子生物學(xué)供者配型的改進(jìn)有望提高M(jìn)UD移植的效果 MUD移植目前主要用于高危AML患者： 預(yù)后不良組CR1 CR2或CR3 早期復(fù)發(fā)減低強(qiáng)度預(yù)處理移植名稱 “Mini”-transplants “Micro”-transplants Non-myeloablative transplants Reduced intensity conditioning transplantsRIC移植原理 目的：不是采用細(xì)胞毒性治療清除腫瘤或破壞宿主的造血，而是通過免疫介導(dǎo)的移植物抗白血病作用。 移植過程中免疫抑制作用： 最初的預(yù)處理最為重要移植物中細(xì)胞成分

8、移植后排斥的預(yù)防供者淋巴細(xì)胞輸注的應(yīng)用減低強(qiáng)度預(yù)處理移植適應(yīng)癥 年齡較大患者 移植相關(guān)死亡高?；颊?真正意義上的RIC移植僅適用于腫瘤細(xì)胞負(fù)荷較低的病人 經(jīng)濟(jì)條件欠佳患者自體造血干細(xì)胞移植自體造血干細(xì)胞移植自體移植的死亡率較異基因移植低復(fù)發(fā)率較高體外凈化的作用仍然不是很明確在AML治療中的作用爭(zhēng)論較大 病人的選擇和移植的時(shí)間病人的選擇和移植的時(shí)間對(duì)對(duì)autoSCTautoSCT的結(jié)果的結(jié)果DFSDFS影響影響CR1未凈化患者：3457%凈化患者：為4076%CR2或CR3：2040% 自體HSCT實(shí)施 自體移植主要是作為CR1后鞏固治療的手段之一 在采集GCSF動(dòng)員的PBSC前一般給予12個(gè)療

9、程的大劑量Ara-C鞏固治療盡量降低體內(nèi)白血病細(xì)胞的負(fù)荷減少PBSC移植物的污染達(dá)到體內(nèi)凈化的目的 為了能夠采集到足夠的造血前體細(xì)胞，建議在采集PBSC前的鞏固治療不超過2個(gè)療程。上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科APBSCT治療AML步驟和策略 “37”方案誘導(dǎo)緩解 原方案鞏固治療1次 中劑量阿糖胞苷（1.5-2.0g,q12h,qd3天）替尼泊甙（100mg,qd3天） 大劑量阿糖胞苷細(xì)胞因子進(jìn)行外周血干細(xì)胞動(dòng)員、采集及冷凍保存。 BuCy方案預(yù)處理 移植后23月應(yīng)用IL2成人急性髓細(xì)胞白血病治療新策略新近研發(fā)的特異性靶向治療藥物 突變的基因 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的重要蛋白 細(xì)胞表面特異性的抗原

10、單克隆抗體 吉妥珠-奧唑米星（Gemtuzumab ozogamicin，GO）是抗CD33的單抗與細(xì)胞毒藥物卡奇霉素（calicheamicin）化學(xué)連接而成。 在美國(guó)FDA已批準(zhǔn)在老年AML復(fù)發(fā)后如不適合行大劑量治療時(shí)可應(yīng)用，單用治療老年首次復(fù)發(fā)的CR率為15% 。 Mylotarg單獨(dú)用于老年性白血病初始誘導(dǎo)治療的CR率在823%。與大劑量化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)年輕患者CR率可達(dá)85%。 目前有多個(gè)協(xié)作組正在進(jìn)行期臨床研究，觀察在誘導(dǎo)治療或鞏固治療階段加用Mylotarg能否提高白血病的療效，如能得到肯定的結(jié)果，將是一個(gè)重大的治療進(jìn)展，AML誘導(dǎo)治療方案將在30多年來首次作出調(diào)整。多藥耐藥抑制劑

11、 P-糖蛋白是MDR1基因表達(dá)產(chǎn)生的一種細(xì)胞膜蛋白，它可將化療藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞。該蛋白常表達(dá)于老年患者及復(fù)發(fā)難治的AML患者的白血病細(xì)胞，臨床表現(xiàn)為多藥耐藥； 盡管多種制劑在體外均可抑制P-糖蛋白，如環(huán)孢霉素或PSC-833等，但臨床試驗(yàn)均未能改善療效，部分研究還觀察到毒性的增加。 第二代P-糖蛋白抑制劑如Zosuquidar （LY335979）目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，該藥與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不需要降低化療藥物的劑量。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 RAS基因的突變與白血病的發(fā)病有關(guān)，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTI）通過將法尼基轉(zhuǎn)移到胞漿膜而阻止RAS的法尼基化，從而影響RAS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 FTI對(duì)難治的和

12、初發(fā)的AML均有效，療效與是否有RAS基因的突變無關(guān)。而且與法尼基轉(zhuǎn)移酶受抑制程度也無關(guān)，提示該藥可能另有作用靶點(diǎn)。 在148例初發(fā)的老年（中位年齡73歲）患者，其口服制劑Tipifarnib（Zarnestra）CR率18%，CR+PR率34%。組蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制劑 白血病融合蛋白導(dǎo)致的核共阻遏復(fù)合體的異常招募是AML復(fù)發(fā)的機(jī)理之一。染色質(zhì)重塑和隨后發(fā)生轉(zhuǎn)錄沉默涉及到組蛋白翻譯后的修飾，該修飾是通過組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶對(duì)組蛋白進(jìn)行乙酰化完成的。而組蛋白去乙酰基酶（HDACs）的作用與之相反并恢復(fù)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。 HDAC抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化，這一類的新藥包括SAHA (sub

13、eroylanilide hydroxamic acid )、丙戊酸 、縮酚酸肽 及MS-275等，目前正在進(jìn)行單藥或與其它藥物合用的臨床試驗(yàn)。 抗新生血管形成藥物 骨髓活檢發(fā)現(xiàn)與正常骨髓相比，AML患者的骨髓微小血管密度增高提示新生血管形成明顯增多。 VEGF刺激的白血病細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖以及內(nèi)源性的VEGF水平的升高往往提示預(yù)后不良，目前正在探索以VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑治療AML的策略。 初步結(jié)果提示對(duì)VEGF受體1和2、C-KIT、SCF受體、FLT3等分子磷酸化有抑制作用的一種小分子物質(zhì)SU5416對(duì)AML有效。 抗VEGF的抗體，Bevacizumab，在AML化療后給藥是安全的

14、。難治或復(fù)發(fā)的AML大劑量阿糖胞苷2g/m2+米托蒽醌聯(lián)合化療后第8天給予Bevacizumab的期臨床試驗(yàn)提示，CR率為33%，總有效率48%，誘導(dǎo)化療的死亡率15%。FLT3及其它酪氨酸激酶抑制劑突變致FLT3受體酪氨酸激酶活化在AML中的發(fā)生率為30%，并提示預(yù)后不良，這一發(fā)現(xiàn)促使研發(fā)了FLT3特異性的酪氨酸激酶抑制劑，并在體外觀察到對(duì)白血病細(xì)胞的毒性作用。正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的FLT3抑制劑有四種，包括PKC-412（諾華）、CEP-701（Cephalon）、MLN518(Mellennium)、SU11248(SuGen)。在伴激活突變的復(fù)發(fā)AML患者有效，但療效一般。40/57（70

15、%）患者外周血白血病細(xì)胞減少50%以上，6例患者骨髓白血病細(xì)胞減少50%，目前主要集中于將FLT3抑制劑與化療聯(lián)合應(yīng)用的研究，初步研究發(fā)現(xiàn)另一種酪氨酸酶抑制劑格列衛(wèi)對(duì)于C-KIT陽性的AML有效（化療耐藥的21例患者2例CR，輕微反應(yīng)2例，1例無白血病證據(jù)）。凋亡抑制因子拮抗劑 凋亡抑制蛋白BCL-2的過表達(dá)可以阻止腫瘤細(xì)胞凋亡，AML患者BCL-2高表達(dá)提示預(yù)后不良。 在體外用反義寡核苷酸降低BCL-2的表達(dá)水平可以提高AML細(xì)胞系對(duì)化療的敏感性。 BCL-2反義寡核苷酸的期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，20例復(fù)發(fā)難治的AML8例有效。聯(lián)合應(yīng)用了BCL-2反義寡核苷酸和化療，26例患者中10例（45%）

16、獲得CR，無特殊的毒性反應(yīng)。 目前CALGB正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)BCL-2反義寡核苷酸在誘導(dǎo)治療和鞏固治療中的地位。脫氧核糖核酸類似物 為了探索較現(xiàn)有核苷類似物（氟達(dá)拉賓和克拉曲濱）更具優(yōu)越性的藥物，研究人員合成了克羅法拉濱。 在一治療復(fù)發(fā)難治AML及其它血液系統(tǒng)惡性疾病患者的期臨床試驗(yàn)中，總有效率為48%，CR率為32%。 隨后的治療復(fù)發(fā)難治白血?。ㄖ饕茿ML）的/期試驗(yàn)中，將克羅法拉濱與阿糖胞苷聯(lián)合以提高細(xì)胞內(nèi)三磷酸阿糖胞苷的蓄積量，總反應(yīng)率38%，CR率為22%。 Burnett等用克羅法拉濱單藥治療了24例不適宜采用大劑量化療的初治的老年AML患者，CR率為60%，盡管該組患者中大

17、部分患者的細(xì)胞遺傳學(xué)分類屬中等危險(xiǎn)性，因而可能較一般的老年患者有較好的療效。 誘導(dǎo)治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)GMGMCSFCSF預(yù)激方案預(yù)激方案有2組較大的隨機(jī)研究觀察在化療過程中同時(shí)應(yīng)用GMCSF觀察對(duì)象是55歲以上的AML患者一組研究表明GMCSF能夠提高DFS另1組研究顯示療效不明顯造血干細(xì)胞移植 在選擇HSCT作為鞏固治療的時(shí)候應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮三個(gè)因素：患者年齡細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)度獲得CR的時(shí)間根據(jù)造血干細(xì)胞來源的不同，根據(jù)造血干細(xì)胞來源的不同，HSCTHSCT分為：分為： 骨髓移植 13108有核細(xì)胞/kg 外周血干細(xì)胞移植 2106 CD34+細(xì)胞/kg 臍帶血干細(xì)胞移植 23107 有核細(xì)胞/kg減

18、低強(qiáng)度預(yù)處理移植名稱 “Mini”-transplants “Micro”-transplants Non-myeloablative transplants Reduced intensity conditioning transplants病人的選擇和移植的時(shí)間病人的選擇和移植的時(shí)間對(duì)對(duì)autoSCTautoSCT的結(jié)果的結(jié)果DFSDFS影響影響CR1未凈化患者：3457%凈化患者：為4076%CR2或CR3：2040% 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院血液科APBSCT治療AML步驟和策略 “37”方案誘導(dǎo)緩解 原方案鞏固治療1次 中劑量阿糖胞苷（1.5-2.0g,q12h,qd3天）替尼泊甙（100mg,qd3天） 大劑量阿糖胞苷細(xì)胞因子進(jìn)行外周血干細(xì)胞動(dòng)員、采集及冷凍保存。 BuCy方案預(yù)處理 移植后23月應(yīng)用IL2FLT3及其它酪氨酸激酶抑制劑突變致FLT3受體酪氨酸激酶活化在AML中的發(fā)生率為30%，并提示預(yù)后不良，這一