達(dá)格列凈的療效與安全PPT課件

1、CORE - 1糖尿病治療的新靶點(diǎn)糖尿病治療的新靶點(diǎn) -SGLT-2抑制劑抑制劑CORE - 2 糖尿病患者腎糖調(diào)節(jié)的改變及SGLT-2對(duì)腎的影響CORE - 3DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.高血糖胰島細(xì)胞胰島素分泌受損胰島細(xì)胞胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強(qiáng)肌肉組織葡萄糖攝取減少糖尿病病理生理機(jī)制八重奏CORE - 4腎臟通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，每日濾過(guò)和重吸收180g葡萄糖Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et

2、 al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237246.特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT) 負(fù)責(zé)腎臟的重吸收SGLT110%近端小管S1腎小球遠(yuǎn)端小管亨利袢集合管葡萄糖濾過(guò)葡萄糖重吸收S310% 的葡萄糖是從S3段重吸收高達(dá)90% 的葡萄糖是從 S1/S2 段重吸收S2最小葡萄糖排泄SGLT290%腎臟中葡萄糖濾過(guò)和重吸收是血糖調(diào)節(jié)的重要一環(huán)CORE - 5SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要作用部位功能SGLT1小腸、心臟、

3、氣管和腎臟近段小管（S3段）通過(guò)小腸刷狀緣和腎臟近曲小管的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖SGLT2腎臟（近端小管S1和S2段） 在腎臟近曲小管的S1段的共轉(zhuǎn)運(yùn)鈉和葡萄糖SGLT3小腸、子宮、肺、甲狀腺、睪丸轉(zhuǎn)運(yùn)鈉（不轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖）SGLT4小腸、腎臟、肝臟、胃和肺轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和甘露糖SGLT5腎皮質(zhì) 未知SGLT6脊髓、腎臟、大腦和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)肌醇和葡萄糖Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010. CORE - 6腎糖閾指血糖逐漸升高時(shí)引起糖尿現(xiàn)象時(shí)的血

4、糖濃度，正常值為腎糖閾指血糖逐漸升高時(shí)引起糖尿現(xiàn)象時(shí)的血糖濃度，正常值為8.88mmol/L（160-190mg/dL）血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和導(dǎo)致糖尿血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和導(dǎo)致糖尿Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄閾13.3飽和閾25012葡萄糖的過(guò)濾率/重吸收 / 排泄 (mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開(kāi)始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過(guò)率通常與血糖濃度成正比過(guò)濾的葡萄糖沒(méi)有排泄排泄的

5、葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾CORE - 7 *p0.05 Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734.腎小管細(xì)胞SGLT2表達(dá)和攝糖能力增加研究采用免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細(xì)胞（HEPTECs） ，對(duì)其進(jìn)行原代培養(yǎng)。高度富集的主要菌株分化并表達(dá)特征性近端腎小管表型標(biāo)記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，通過(guò)檢測(cè)相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)情況，評(píng)估2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功能CORE - 82型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸

6、收率(mg/dL)血糖 (mmol/L)健康受試者閾值斜偏TmG =317血糖 (mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)閾值TmG =420腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG ）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32%*Defronzo RA , et al. Diabetes Care. published online 2013 July 26.* P270 mg/dl (46周), 240 mg/dl (612周), 200 mg/dl 1224周), HbA1c 8.0% (24-52周), HbA1c 7.5% （5276周) 和 47.0% (

7、76104周)7天單盲導(dǎo)入期達(dá)格列凈10 mg qd (n=85)安慰劑 (n=84)達(dá)格列凈5 mg qd (n=83)104周 14天 7天引入時(shí)間雙盲治療104周日常飲食 + 運(yùn)動(dòng)2型糖尿病患者年齡 18 歲HbA1c 7.0% 且11.0%抗糖尿病藥物穩(wěn)定治療至少6周并且之前用長(zhǎng)效的胰島素治療或者是中效胰島素治療劑量變化不20%eGFR30ml/min/1.73m2且59 ml/min/1.73m2BMI45.0 kg/m2患者按1:1:1隨機(jī)分組 (根據(jù)研究中心)52周24周入組標(biāo)準(zhǔn)DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1

8、038/ki.2013.356 .2型糖尿病患者合并中度腎臟損害的長(zhǎng)期研究DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .安慰劑達(dá)格列凈達(dá)格列凈數(shù)值數(shù)值數(shù)值基線(xiàn)24周變化52周變化102周變化基線(xiàn)24周變化52周變化102周變化基線(xiàn)24周變化52周變化102周變化基線(xiàn)24周變化52周變化102周變化基線(xiàn)24周變化52周變化102周變化24小時(shí)尿中葡萄糖、肌氨酸酐率 （g/g）體重基線(xiàn)6周變化52周變化102周變化療效和腎臟參數(shù)自基線(xiàn)的變化 52 周安慰劑達(dá)格列凈 5mg達(dá)格列凈 10mg正?；蛭⒘?大量10

9、%2%5%大量 正?；蛭⒘?14%38%35% 104 周安慰劑達(dá)格列凈 5mg達(dá)格列凈 10mg正常或微量 大量27%4%15%大量 正?；蛭⒘?17%40%36%DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356 .蛋白尿轉(zhuǎn)歸分析1226364452基線(xiàn) (mL/min/1.73 m2)647888104平均變化(mL/min/1.73 m2)2.088.690.193.543.86.260657090758085平均 eGFR (mL/min/1.73 m2)0時(shí)點(diǎn)(周)95100Adapted from

10、Cefalu WT, et al. Lancet 2013;382(9896):94150. Adapted from Cefalu et al, Poster presented at ADA 2013. SGLT2 抑制劑 + 二甲雙胍 或 磺脲類(lèi)降糖藥 +二甲雙胍治療104 周對(duì) eGFR影響格列美脲SGLT2抑制:對(duì)腎臟功能的長(zhǎng)期影響腎臟在血糖調(diào)節(jié)中起重要的作用：糖異生和代謝，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用腎臟在血糖調(diào)節(jié)中起重要的作用：糖異生和代謝，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用2型糖尿病狀態(tài)下，腎臟葡萄糖重吸收明顯增加，進(jìn)一步加重糖尿病的高血糖狀態(tài)型糖尿病狀態(tài)下，腎臟葡萄糖重吸收

11、明顯增加，進(jìn)一步加重糖尿病的高血糖狀態(tài)SGLT2抑制劑達(dá)格列凈主要是部分抑制腎臟的葡萄糖重吸收，改善腎臟的高吸收狀態(tài)；抑制劑達(dá)格列凈主要是部分抑制腎臟的葡萄糖重吸收，改善腎臟的高吸收狀態(tài)；SGLT2抑制劑還可以通過(guò)改善腎臟的管球反饋，改善腎臟的高濾過(guò)，且減少近曲小管鈉毒性抑制劑還可以通過(guò)改善腎臟的管球反饋，改善腎臟的高濾過(guò)，且減少近曲小管鈉毒性和糖毒性，在中度腎功能不全的患者中仍然能安全使用和糖毒性，在中度腎功能不全的患者中仍然能安全使用小 結(jié)CORE - 16達(dá)格列凈療效與安全CORE - 17達(dá)格列凈上市前臨床研究項(xiàng)目總計(jì)24項(xiàng)臨床研究，納入超過(guò)11000例患者CORE - 18達(dá)格列凈

12、10mg 療效相當(dāng)于二甲雙胍緩釋劑2000mg-1.45-1.44* 非劣效范圍為0.35%. Dapa：達(dá)格列凈 METXR：二甲雙胍緩釋劑采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF)R: CSR-034 final達(dá)格列凈 10mg vs 二甲雙胍緩釋劑-0.01 (-0.22, 0.20)* N 216203基線(xiàn)基線(xiàn) HbA1c (%)9.039.03Dapa 10mg 聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑起始治療與二甲雙胍頭對(duì)頭研究, -034HbA1c 95% CICORE - 19達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍優(yōu)于兩藥單用Dapa 10mg 聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑起始治療與二甲雙胍頭對(duì)

13、頭研究, -034-1.98-1.45-1.44聯(lián)合用藥 與 單藥比較*顯著優(yōu)于單藥研究 Dapa：達(dá)格列凈 METXR：二甲雙胍緩釋劑采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF)R: CSR-034 final-0.53*-0.54*N 216203202基線(xiàn)基線(xiàn) HbA1c (%)9.039.039.10CORE - 2052周研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈降HbA1c療效與磺脲類(lèi)相當(dāng)，但低血糖發(fā)生率低二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)（格列吡嗪）, -004# 用回歸方程統(tǒng)計(jì)校正患者百分比* 按分級(jí)檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性p0.0001*校正的患者百分比1 次低血糖事件#劑量調(diào)

14、整期Dapa+ METGlipizide+ METN (LOCF)400401基線(xiàn)值基線(xiàn)值 (%)7.697.74-0.52 -0.52差值 0.00 (95% CI 0.11 to 0.11)百分比 95% CI各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者數(shù)各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者數(shù)Dapa + MET400379364361354342331315Glip + MET401385367369354339334321Source: CSR-004, Table 20; Table 24* 非劣效范圍為0.35%. Dapa：達(dá)格列凈 MET：二甲雙胍采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF)CORE

15、- 21 各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者人數(shù)各時(shí)間節(jié)點(diǎn)患者人數(shù)Dapa + MET400396386379368365369355340335323Glip + MET401394380371367369361355343332315*按分級(jí)檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性.采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF)52周減重療效，達(dá)格列凈優(yōu)于格列吡嗪-3.2 kg+ 1.4 kg劑量調(diào)整期Dapa+ METGlipizide+ METp0.0001*校正患者百分比減重5% #4.6 kg*N (LOCF)400401基線(xiàn)值基線(xiàn)值 (kg)88.487.6Source: CSR-004, Ta

16、ble 11.2.4.2, Table 23; Table 25二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)（格列吡嗪）, -004# 用回歸方程統(tǒng)計(jì)校正患者百分比* 按分級(jí)檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性CORE - 22Add-on+ MET+ DPP4i ( MET)+ SU+ TZD+ INS ( OAD)8.067.938.118.388.5324周各項(xiàng)研究均觀(guān)察到HbA1c顯著降低* 與安慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF).降糖療效, 3期安慰劑對(duì)照研究Study 032 from Table S.5.26; Low Dose MonoTxMo

17、noTx基線(xiàn)值基線(xiàn)值 (%)7.927.92*n = 666861 65 72133132134223 223142150143140140138210192188*CORE - 23CSR-032 Table S.5.26Add-onLow Dose MonoTxMonoTx+ MET+ DPP4i ( MET)+ SU+ TZD+ INS( OAD)BL (kg)86.990.285.990.181.186.393.8*n626975 137 133 136 142 151 145 140 140 139 210 192 188 223 224 401 400 437 426*n = 67

18、6862 69 75137133136223224142151145 140140139 21019218824周各項(xiàng)研究均觀(guān)察到體重顯著降低降糖療效, 3期安慰劑對(duì)照研究* 與安慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF).CORE - 24DXA = 雙能X線(xiàn)吸收儀采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線(xiàn)的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF).Pbo + METN=79Dapa 10mg+ METN=82kg 非脂肪組織和脂肪組織(kg)24周時(shí)DXA檢測(cè)結(jié)果 (SE)基線(xiàn)體重: 91.5 kg-0.9-3.0-2.1 kg*DXA 體質(zhì)組分研究

19、, 90-012* 按Hochberg法統(tǒng)計(jì)，與安慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.001)* 與安慰劑比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (p0.0001)脂肪非脂肪Source: CSR-012 Table 18, Table 14體重減輕主要源于體脂減少CORE - 2512周時(shí)收縮壓顯著下降Source Topline 73/77.pptx Slide 35/41; Table 7.2.1-1校正平均 收縮壓 (mmHg) 95% CI糖尿病合并高血壓患者研究, -073 and -077* P值顯著PlaceboN=224151.0 151.3073研究077研究Dapa 10mg N=225基線(xiàn)值 (m

20、mHg)149.8 149.5+ ACEi/ARB +addl anti-HTNPlacebo N=311Dapa 10mgN=302+ ACEi/ARB 與安慰劑差值與安慰劑差值(95% CI)-3.1 (-4.9, -1.2)-4.3 (-6.5, -2.0)P值值0.0010*0.0002*校正平均 收縮壓 (mmHg) 95% CICORE - 26達(dá)格列凈治療2年尿糖排出穩(wěn)定重復(fù)測(cè)量混合模型分析.BL每個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的樣本量達(dá)格列凈 + 二甲雙胍 393379355362352337329319305 264240228格列吡嗪 + 二甲雙胍 386373346N# 為在安全性研究組中，

21、無(wú)缺失基線(xiàn)數(shù)值和t周數(shù)值的受試者人數(shù)。211周時(shí)的隨訪(fǎng)僅對(duì)LT2完成者治療后隨訪(fǎng)包括所有隨訪(fǎng)患者的數(shù)據(jù)，無(wú)論中斷或完成治療 來(lái)源: /gbs/prod/clin/programs/mb/102/022/lt2csr01/rpt/rt-lb-gluccreatlt-v01.sas 23APR2013:12:09:386N393386基線(xiàn)基線(xiàn) 平均尿糖:肌酐 (g/g)1.912.32達(dá)格列凈 + 二甲雙胍格列吡嗪 + 二甲雙胍二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)（格列吡嗪）, -004CORE - 27在二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)頭對(duì)頭比較研究：208周 HbA1c變化降HbA1c 持

22、久性，達(dá)格列凈優(yōu)于格列吡嗪。u與格列吡嗪相比，52-208周HbA1c的升幅較少, 在208周時(shí)兩組間差異顯著Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.*數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)基線(xiàn)值校正95% CI 重復(fù)測(cè)量混合模型檢測(cè)CORE - 2852周時(shí)在達(dá)格列凈組觀(guān)察到的減重效果可持續(xù)至208周, 然而同期觀(guān)察到的格列吡嗪組體重增加值也穩(wěn)定至208周。Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.*數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)基線(xiàn)值校正95% CI 重復(fù)測(cè)量混合模型檢測(cè)在二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類(lèi)頭對(duì)頭比較研究：208周 體重變化CORE

23、- 29Bailey, et al. BMC Med. 2013;11:43.達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療降HbA1c穩(wěn)定達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療：102周HbA1c變化*CORE - 30達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療2年間胰島素使用劑量保持穩(wěn)定Source: Study 006 Figure4, Table 11.2.6.1.1聯(lián)合胰島素, 90-006 Sample Size Per Time PointDapa 10mg+INS189185180177175173166 145146144142140Placebo+INS185176170168164158157 121118114110104D

24、ifference vs comparator-19.2 ( -25.5, -12.9)Repeated measures mixed model analysis, including data after insulin up-titration.Baseline Insulin dose 77 IU/dayCORE - 31所有2b期與3期研究匯總 u21 項(xiàng)研究u為期 12208 周u達(dá)格列凈 (所有劑量) N=5936 對(duì)照 N=3403安慰劑對(duì)照研究匯總 (短期，ST)u13 項(xiàng)研究u為期 1224 周u達(dá)格列凈 (10mg) N=2360 安慰劑 N=2295安慰劑對(duì)照研究匯總(

25、短期 + 長(zhǎng)期, ST+LT)u9 項(xiàng)研究u為期48104 周u達(dá)格列凈 (10mg) N=2026 Placebo N=1956安全性數(shù)據(jù)匯總分析策略Source 30MU Tables 2, 3, 4, 6廣泛的研究匯總，用于罕見(jiàn)事件的監(jiān)測(cè)強(qiáng)有力的匯總研究，有助于全面了解安全性和耐受性確認(rèn)長(zhǎng)期安全性30MU30MUCORE - 32不良事件總結(jié)患者數(shù) (%) 達(dá)格列凈10mgN=2360安慰劑N=2295至少一次AE1416 (60.0)1279 (55.7)至少一次嚴(yán)重不良事件(SAE)120 (5.1)123 (5.4)由于AEs中止試驗(yàn)102 (4.3)82 (3.6)達(dá)格列凈總N=

26、5936對(duì)照 N=3403死亡數(shù)37 (0.6)24 (0.7)Source: 30MU Tables 12, 1630MU安慰劑對(duì)照匯總研究, ST所有2b/3期匯總研究, ST + LTCORE - 33最常見(jiàn)不良反應(yīng)患者數(shù)(%)達(dá)格列凈10mgN=2360安慰劑N=2295 鼻咽炎 126 (5.3)133 (5.8) 尿路感染91 (3.9)61 (2.7) 背疼 83 (3.5)56 (2.4) 頭疼 81 (3.4)83 (3.6) 腹瀉79 (3.3)87 (3.8) 上呼吸道感染72 (3.1)91 (4.0) 暈眩54 (2.3)42 (1.8) 尿頻49 (2.1)16 (

27、0.7) 流感47 (2.0)44 (1.9) 外周水腫43 (1.8)55 (2.4) 關(guān)節(jié)痛41 (1.7)46 (2.0) 高血壓41 (1.7)66 (2.9)Source: 30MU Appendix 112; rt-ae-commonstplac.lst.doc任一治療組至少2%30MUCORE - 34致低血糖的可能性低n / N (%) 患者數(shù)安慰劑對(duì)照研究達(dá)格列凈 10mg安慰劑發(fā)生不良事件的患者總?cè)藬?shù)*309 / 2360 (13.1)242 / 2295 (10.5)主要事件*2 / 2360(0.1)1 / 2295 (0.1)單藥治療2 / 70(2.9)2 / 75

28、(2.7)聯(lián)合二甲雙胍5 / 135(3.7)4 / 137(2.9)聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)0 / 140(0.0)1 / 139(0.7)聯(lián)合DPP4抑制劑5 / 225(2.2)3 / 226(1.3)聯(lián)合磺脲類(lèi)11 / 151(7.3)7 / 146(4.8)聯(lián)合胰島素83 / 196(42.3)69 / 197(35.0)n / N (%) 患者數(shù)活性對(duì)照研究達(dá)格列凈 10mg對(duì)照vs.磺脲類(lèi)(聯(lián)合二甲雙胍)14 / 406(3.5)*162 / 408(40.8)*達(dá)格列凈vs. 二甲雙胍2 / 219(0.9)6 / 208(2.9) * Placebo-controlled Pool

29、* Adjusted percent using modified logistic regression analysisSource: 30MU Table 37; CSR 004 Table 30; CSR 034 Table 8.6.1ST 30MUCORE - 35尿路和生殖感染*Source: rl-ae-saeutilt23, 30MU Tables 38, 41, 42患者數(shù) (%) 達(dá)格列凈 10mgN=2360安慰劑N=2295尿路感染110 (4.7)81 (3.5)生殖感染130 (5.5)14 (0.6)達(dá)格列凈總N=5936對(duì)照組N=3403 腎盂腎炎7 (0.1)

30、7 (0.2)尿路感染SAEs8(0.1)6(0.2)生殖感染SAEs1 (0.1)0 30MU* 基于預(yù)先確定的推薦術(shù)語(yǔ)列表安慰劑對(duì)照研究匯總, ST所有2b/3期研究匯總, ST + LTCORE - 36達(dá)格列凈10mg尿路感染發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)女性及反復(fù)尿路感染患者發(fā)生率較高CORE - 37尿路感染多發(fā)生于第一年，第二年未見(jiàn)復(fù)發(fā)90%的尿路感染一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程即治愈匯總達(dá)格列凈上市前的12項(xiàng)2/3期臨床試驗(yàn)中，3152例達(dá)格列凈受試者共臨床診斷174例尿路感染，其中136例有尿感治療記錄。在這136例患者中，123例尿感僅一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療療程即可治愈，占90%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，尿感都發(fā)生在第一年，

31、第二年復(fù)發(fā)很少。CORE - 38尿糖排泄與劑量相關(guān)，尿路感染不呈劑量依賴(lài)性CORE - 39實(shí)驗(yàn)室結(jié)果u以下方面未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的平均值變化 電解質(zhì)(鈉, 鉀, 氯, 碳酸氫鹽) 鈣, 鎂, 磷, PTHu高血鉀發(fā)生率與安慰劑類(lèi)似 (無(wú)論腎功能, ACEi/ARB,或保鉀利尿藥)u血清尿酸自基線(xiàn)平均降低10%u紅細(xì)胞容積自基線(xiàn)平均增加2.3%安慰劑對(duì)照研究匯總, ST 30MUCORE - 40Source: 30MU, Appendix 170; rt-lb-lipidobsstplac, rt-lb-nhdlcstplacas073安慰劑對(duì)照研究匯總, ST 30MUBL mean (

32、mg/dL)181.9180.6101.2100.7136.9135.345.045.3187.1177.2n 185117471840173618511747185117481844173624周時(shí)的脂質(zhì)百分比變化CORE - 41第一次無(wú)特定部位惡性腫瘤發(fā)生的時(shí)間Source: fig1_rgaetmmalsmqlt23_30MSU.xls; 30MU fig. 303有風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù)達(dá)格列達(dá)格列凈凈5936 5347 3446 3276 1838 1720 1588 198191183174162158153對(duì)照對(duì)照3403 3070 2067 1929 96786980018517817

33、1159150144134達(dá)格列凈 vs 對(duì)照發(fā)病率比率 (95% CI)1.03 (0.71, 1.51)數(shù)據(jù)未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，該項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前尚未完成。2b 和3期研究匯總, ST + LT 30MUCORE - 42根據(jù)腫瘤類(lèi)型分類(lèi)的惡性腫瘤任一腫瘤類(lèi)型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義對(duì)照更佳達(dá)格列凈更佳數(shù)據(jù)未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，該項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前尚未完成。6.11 (0.827, 272.00)包含該病例數(shù)據(jù)。2b/3期研究匯總, ST + LT 30MU腫瘤來(lái)源患者/ 事件達(dá)格列凈對(duì)照 N=5936N=3403發(fā)病率比率(95% CI

34、)總體140膀胱10乳腺 (僅女性)15胰腺8前列腺 (僅男性)17肝臟3甲狀腺和內(nèi)分泌10皮膚31呼吸和縱膈15女性生殖系統(tǒng) (僅女性)4轉(zhuǎn)移性 & 無(wú)特定位點(diǎn)5胃腸10泌尿系統(tǒng)5血液和淋巴7骨骼肌 & 軟組織1CORE - 43達(dá)格列凈無(wú)致癌性臨床前毒理學(xué)數(shù)據(jù)未顯示癌癥信號(hào)u無(wú)遺傳毒性u(píng)為期2年的研究未觀(guān)察到達(dá)格列凈相關(guān)的腫瘤發(fā)生 腫瘤或癌前病變的發(fā)生率未增加 未縮短腫瘤潛伏期和膀胱癌之間無(wú)機(jī)制上的聯(lián)系uSGLT2在膀胱中無(wú)表達(dá)u在下述情況中糖尿不伴有腫瘤或癌前病變: 動(dòng)物致癌模型 SGLT-/- 小鼠發(fā)生糖尿而無(wú)腫瘤發(fā)生 已經(jīng)批準(zhǔn)上市的 SGLT2 抑制劑CORE - 44膀胱癌病例Source: 30MSU Table 266個(gè)月1 年2 年3 年4 年 *該病例進(jìn)入研究前即發(fā)生血尿.*該病例在93-005 研究中確診，該項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前尚未完成年年齡齡性性別別吸吸煙煙（千）千）48 M* 24855M6660M22863M73066M46067M067M075M36576M14653 F* 29266M365達(dá)格列凈病例對(duì)照病例第一次血尿發(fā)生 診斷為膀胱癌診斷時(shí)間血尿6個(gè)月前已出現(xiàn)CORE - 45所有乳腺癌病例確診都在用藥后一年內(nèi)Source: rgaetmbreastlt235a042.csvAll Phase 2b and 3