第三章化學(xué)治療藥ppt課件

1、藥物化學(xué)多媒體教學(xué)課件藥物化學(xué)多媒體教學(xué)課件南京曉莊學(xué)院化學(xué)系南京曉莊學(xué)院化學(xué)系施梅施梅化學(xué)治療藥化學(xué)治療藥第三章第三章 化學(xué)治療藥化學(xué)治療藥化學(xué)治療藥：除抗生素外用于抗微生物感染的化學(xué)治療藥：除抗生素外用于抗微生物感染的藥物，藥物， 如：喹諾酮類抗菌藥、磺胺類抗菌藥、如：喹諾酮類抗菌藥、磺胺類抗菌藥、抗結(jié)核病藥、抗病毒藥等?？菇Y(jié)核病藥、抗病毒藥等。而除微生物感染以外的化學(xué)治療冠以前綴，如而除微生物感染以外的化學(xué)治療冠以前綴，如腫瘤化學(xué)治療、糖尿病化學(xué)治療等。腫瘤化學(xué)治療、糖尿病化學(xué)治療等。第一節(jié)第一節(jié) 喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥NNNONC2H5COOH一、喹諾酮類抗菌藥的開展一、喹諾酮類

2、抗菌藥的開展 第一階段第一階段1962-19691962-1969年：萘啶酸、吡咯酸。年：萘啶酸、吡咯酸。 特點：特點： 對革蘭氏陰性菌具有中等活性，對革蘭氏陽性對革蘭氏陰性菌具有中等活性，對革蘭氏陽性菌和綠膿桿菌幾乎無作用，易產(chǎn)生耐藥性，在體內(nèi)易被菌和綠膿桿菌幾乎無作用，易產(chǎn)生耐藥性，在體內(nèi)易被代謝，作用時間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。代謝，作用時間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。萘啶酸萘啶酸吡咯酸吡咯酸NNOCH3C2H5COOH第二階段第二階段1970-19771970-1977年：吡哌酸、西諾沙星。年：吡哌酸、西諾沙星。NNNONC2H5COOHHN特點：抗菌譜擴(kuò)展，除對革蘭氏陰性菌有

3、較強(qiáng)活性外，特點：抗菌譜擴(kuò)展，除對革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)活性外，對革蘭氏陽性菌和綠膿桿菌也有作用，耐藥性低，副作對革蘭氏陽性菌和綠膿桿菌也有作用，耐藥性低，副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出。吡哌酸吡哌酸西諾沙星西諾沙星NNOC2H5COOHOO對吡咯酸進(jìn)展構(gòu)造改造，對吡咯酸進(jìn)展構(gòu)造改造， 分子中引入堿性的哌嗪基，分子中引入堿性的哌嗪基，使整個分子的堿性和水溶性添加，從而使其抗菌活性添使整個分子的堿性和水溶性添加，從而使其抗菌活性添加。加。第三階段第三階段19781978年至今：為一系列氟代喹諾酮化年至今：為一系列氟代喹諾酮化合物，如諾氟沙星

4、、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。合物，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。諾氟沙星諾氟沙星NONC2H5COOHHNF化學(xué)名：化學(xué)名：1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-1-1，4-4-二氫二氫-4-4-氧代氧代-7-7-1-1-哌嗪基哌嗪基-3-3-喹啉羧酸喹啉羧酸別名：氟哌酸別名：氟哌酸 諾氟沙星是諾氟沙星是20 20 世紀(jì)世紀(jì)7070年代末開發(fā)的喹諾酮年代末開發(fā)的喹諾酮類抗菌藥，其問世使對該類藥物的構(gòu)效關(guān)系有類抗菌藥，其問世使對該類藥物的構(gòu)效關(guān)系有了進(jìn)一步的認(rèn)識：二氫吡啶酮部分是藥效根本了進(jìn)一步的認(rèn)識：二氫吡啶酮部分是藥效根本構(gòu)造，與吡哌酸相比，嘧啶部分已由苯環(huán)取代，構(gòu)造，與吡哌酸相比，嘧啶部分已由苯

5、環(huán)取代，而氟原子及哌嗪基也成為必不可少的取代基。而氟原子及哌嗪基也成為必不可少的取代基。NONC2H5COOHHNF環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星氧氟沙星氧氟沙星依諾沙星依諾沙星NONCOOHHNFNNONC2H5COOHHNFNONCOOHNFOCH3CH3NONCOOHNFOCH3CH3左氧氟沙星左氧氟沙星氟代喹諾酮特點：除對革蘭氏陽性菌和陰性氟代喹諾酮特點：除對革蘭氏陽性菌和陰性菌有作用外，對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及菌有作用外，對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌也有作用，而且耐藥性低，毒副作用分支菌也有作用，而且耐藥性低，毒副作用小，為目前最常用的全合成抗菌藥。小，為目前最常用的全合成抗菌藥。NXOR7

6、R1COOHR5R6R8AB23456781二、喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系二、喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系(1)A(1)A環(huán)是抗菌作用必需的根本構(gòu)造，其中環(huán)是抗菌作用必需的根本構(gòu)造，其中3 3位羧位羧基和基和4 4位羰基是發(fā)揚(yáng)藥效必不可少的部分，被其位羰基是發(fā)揚(yáng)藥效必不可少的部分，被其他基團(tuán)取代那么活性消逝。他基團(tuán)取代那么活性消逝。(2)B(2)B環(huán)可作較大改動，可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)、環(huán)可作較大改動，可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧啶環(huán)等。嘧啶環(huán)等。NXOR7R1COOHR5R6R8AB23456781(3)1(3)1位取代基對抗菌活性的影響較大，可為脂肪位取代基對抗菌活性的影響較大，可為脂肪烴基、脂環(huán)烴基和芳

7、烴基。烴基、脂環(huán)烴基和芳烴基。(4)5(4)5位引入氨基或甲基，抗革蘭氏陰性菌活性添位引入氨基或甲基，抗革蘭氏陰性菌活性添加。加。(5) 6(5) 6位取代基對活性影響很重要，引入氟原子，位取代基對活性影響很重要，引入氟原子，活性增大活性增大3030倍。倍。(6) 7(6) 7位引入五元或六元雜環(huán)，活性明顯加強(qiáng)，以位引入五元或六元雜環(huán)，活性明顯加強(qiáng)，以哌嗪基最好。哌嗪基最好。(7)8(7)8位以引入氟原子最正確，也可與位以引入氟原子最正確，也可與N1N1構(gòu)成環(huán)狀構(gòu)成環(huán)狀取代基，如嗎啉環(huán)。取代基，如嗎啉環(huán)。第二節(jié)第二節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑磺胺類藥物及抗菌增效劑一、磺胺類藥物的開展一、磺胺類藥

8、物的開展 1908年合成磺胺，當(dāng)時僅作為合成偶氮染料的年合成磺胺，當(dāng)時僅作為合成偶氮染料的中間體；中間體； 1932年發(fā)現(xiàn)一種紅色偶氮染料百浪多息對鏈球年發(fā)現(xiàn)一種紅色偶氮染料百浪多息對鏈球菌和葡萄球菌有很好的抑制造用，并以為偶氮基菌和葡萄球菌有很好的抑制造用，并以為偶氮基是抑菌的有效基團(tuán)。但百浪多息體外無活性，而是抑菌的有效基團(tuán)。但百浪多息體外無活性，而磺胺在體內(nèi)外均有抑菌作用?；前吩隗w內(nèi)外均有抑菌作用。H2NSO2NH2H2NNNH2NSO2NH2磺胺磺胺百浪多息百浪多息 19351946年間共合成了年間共合成了5500多種磺胺類化合多種磺胺類化合物，其中有物，其中有20多種在臨床上運(yùn)用。如

9、：多種在臨床上運(yùn)用。如：H2NSO2NHCOCH3H2NSO2NHNH2NSO2NHNNH2NSO2NHNS磺胺醋?；前反柞；前粪奏せ前粪奏せ前粪邕蚧前粪邕蚧前愤拎せ前愤拎?1940年青霉素在臨床上運(yùn)用后，使磺胺類藥物年青霉素在臨床上運(yùn)用后，使磺胺類藥物的研討任務(wù)一度停頓。的研討任務(wù)一度停頓。 50年代，磺胺類藥物再度遭到人們的注重，此年代，磺胺類藥物再度遭到人們的注重，此間主要是尋覓中長效磺胺類藥物，如間主要是尋覓中長效磺胺類藥物，如SMZ半半衰期為衰期為11h，磺胺多辛半衰期為，磺胺多辛半衰期為150h等，等，還發(fā)現(xiàn)了磺胺增效劑甲氧芐啶等。還發(fā)現(xiàn)了磺胺增效劑甲氧芐啶等。 H2NSO2NHN

10、OCH3SMZ近年來對磺胺類藥物的研討較少，大多數(shù)近年來對磺胺類藥物的研討較少，大多數(shù)已不再運(yùn)用。而從其副作用中發(fā)現(xiàn)的利尿已不再運(yùn)用。而從其副作用中發(fā)現(xiàn)的利尿藥和降血糖藥成為其主要用途。藥和降血糖藥成為其主要用途。H2NSO2NH2NNCH3OOCH3CH3OCH3OCH3OCH2NNNH2NH2磺胺多辛磺胺多辛甲氧芐啶甲氧芐啶 ( TMP ) 二、常見磺胺類藥物二、常見磺胺類藥物1、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶SD 對腦膜炎雙球菌，肺炎球菌對腦膜炎雙球菌，肺炎球菌及溶血性鏈球菌的感染效果比較好。及溶血性鏈球菌的感染效果比較好。2、磺胺醋酰鈉、磺胺醋酰鈉 SA-Na 其水溶性較好，可制其水溶性較好，可制

11、成水溶性制劑，用于眼部感染的治療。成水溶性制劑，用于眼部感染的治療。3、SMZ 和抗菌增效劑甲氧芐啶合用，用于多種和抗菌增效劑甲氧芐啶合用，用于多種細(xì)菌感染的治療。細(xì)菌感染的治療。三三作作用用機(jī)機(jī)制制NNHNNOHH2NCH2O POOHPOHOOHNNHNNOHH2NCH2NHCOOHNNHNNOHH2NCH2NHCONHCH CH2CH2COOHCOOHNNHHNNOHH2NCH2NHCONHCH CH2CH2COOHCOOHH2N COOHH2N SO2NHRNNHNNOHH2NCH2NHSO2NHR（二氫蝶啶焦磷酸酯）（二氫蝶啶對氨基苯甲酸）（L-谷氨酸）（二氫葉酸）（四氫葉酸）二氫葉

12、酸還原酶輔酶FDNA,RNA（“假的類似物”）HOOC CH CH2CH2COOHNH2.甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶磺胺類藥物和對氨基苯甲酸在分子大小和電荷分磺胺類藥物和對氨基苯甲酸在分子大小和電荷分布方面極為類似布方面極為類似:NCHHOO0.67nm0.23nmNSHH0.69nm0.24nmONRO代謝拮抗學(xué)說：設(shè)計與生物體內(nèi)根本代謝物的構(gòu)代謝拮抗學(xué)說：設(shè)計與生物體內(nèi)根本代謝物的構(gòu)造有某種程度類似的化合物，使其與根本代謝物造有某種程度類似的化合物，使其與根本代謝物競爭或干擾根本代謝物的被利用，或摻入生物大競爭或干擾根本代謝物的被利用，或摻入生物大分子的合成之中構(gòu)成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合分子的合成之中構(gòu)成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成，從而影響細(xì)胞生長。成，從而影響細(xì)胞生長。四、構(gòu)效關(guān)系四、構(gòu)效關(guān)系1 1、芳伯氨基上普通沒有取代基，其游離或潛、芳伯氨基上普通沒有取代基，其游離或潛在的游離形狀是活性的關(guān)鍵。在的游離形狀是活性的關(guān)鍵。2 2、苯環(huán)被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)、苯環(huán)被其他芳環(huán)或芳雜環(huán)取代，或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，活性降低或喪失。上引入其他基團(tuán)，活性降低或喪失。3 3、苯環(huán)上氨基和磺酰胺基必需處于對位，鄰、苯環(huán)上氨基和磺酰胺基必需處于對位，鄰位或間位異構(gòu)體無活性。位或間位異構(gòu)體無活性。4 4、單取代磺酰胺