甘露醇應(yīng)用指南

1、20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量為163是尿素的三倍，PH值為5-7。為高滲透壓性脫水劑，無毒性，作用穩(wěn)定。甘露醇靜脈注入機體后，血漿滲透壓迅速提高主要分布在細(xì)胞外液，僅有一小部分（約為總量的3%）在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖元，絕大部分（97%）經(jīng)腎小球迅速濾過，造成高滲透壓，阻礙腎小管對水的再吸收；同時它能擴張腎小動脈，增加腎血流量，從而產(chǎn)生利尿作用。所以甘露醇對機體的血糖干擾不大對患有糖尿病的患者仍可應(yīng)用。由于血漿滲透壓迅速提高形成了血-腦脊液間的滲透壓差，水分從腦組織及腦脊液中移向血循環(huán)，由腎臟排出。使細(xì)胞內(nèi)外液量減少，從而達(dá)到減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓目的。甘露醇也可能具有減少腦脊液分泌和增加其

2、再吸收，最終使腦脊液容量減少而降低顱內(nèi)壓。此外，甘露醇還是一種較強的自由基清除劑，能較快清除自由基連鎖反應(yīng)中毒性強、作用廣泛的中介基團羥自由基，防止半暗區(qū)組織不可逆性損傷而減輕神經(jīng)功能損害，降低血液粘稠度，改善循環(huán)，故近年已將甘露醇作為神經(jīng)保護劑用于臨床。甘露醇的降顱壓作用，不僅是單純的利尿，而且主要在于造成血液滲透壓增高，使腦組織的水分吸入血液，從而減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓。 一般在靜脈注射后20分鐘內(nèi)起作用，2-3小時降壓作用達(dá)到高峰，可維持4-6小時。常用劑量為0.25-0.5克/kg.次成人一次用量。 多年的臨床實踐證明，甘露醇除了能引起低鉀，誘發(fā)或加重心衰，血尿、腎功不全、腎功衰竭及過

3、敏反應(yīng)外還具有下列并發(fā)癥：使腦水腫加重：甘露醇脫水降顱壓有賴于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常腦組織內(nèi)的水分，而對病損的腦組織不僅沒有脫水作用，而且由于血腦屏障破壞，甘露醇可通過破裂的血管進(jìn)入病灶區(qū)腦組織內(nèi)，造成病灶內(nèi)腦水腫形成速度加快，程度加重。對于腦缺血患者，由于缺血區(qū)血管的通透性增強，甘露醇分子易由血管內(nèi)進(jìn)入缺血區(qū)細(xì)胞間隙，同時由于甘露醇不能夠被代謝，過多的積聚導(dǎo)致逆向滲透，從而使缺血區(qū)水腫加重。臨床動物試驗也證實5次以前有降低腦壓，減輕腦水腫作用。5-7次后水腫反而加重。顱內(nèi)壓反跳明顯：當(dāng)血液內(nèi)的甘露醇經(jīng)腎臟迅速排出后血液滲透壓明顯降低從而使水分從血液內(nèi)向腦組織內(nèi)移動顱內(nèi)壓重新升高。

4、顱內(nèi)再出血加重：以往的觀點認(rèn)為腦內(nèi)出血是一個短暫的過程大約為30-40分鐘，隨著血凝塊的出現(xiàn)而停止；但隨著影象學(xué)的不斷發(fā)展和CT、MRI應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，大約有38%的腦出血患者的血腫在發(fā)病后24小時內(nèi)，尤其是在6小時內(nèi)繼續(xù)擴大其擴大范圍是約為33%。除了與機體本身的因素外，主要與不恰當(dāng)?shù)氖褂酶事洞加嘘P(guān)。甘露醇造成再出血的主要原因為甘露醇使血腫外的腦組織脫水后，可使血腫-腦組織間的壓力梯度迅速加大，腦組織支撐力下降，從而使早期血腫擴大；另一方面由于甘露醇將腦組織液迅速吸收入血液內(nèi)發(fā)生短時的高血容量，使血壓進(jìn)一步升高，加重活動性腦出血。 (1)根據(jù)病人的臨床癥狀和實際需要，決定脫水劑的用量和用法

5、。并密切觀察顱內(nèi)壓的動態(tài)變化，調(diào)整治療方案，做到有效控制，合理用藥。(2)有意識障礙者，提示病灶范圍較大，中線結(jié)構(gòu)已受影響，可給予20%甘露醇125毫升，靜脈滴注，q4-6h，并觀察病情和意識障礙的動態(tài)改變，注意用藥后癥狀是否緩解，以便調(diào)整用量和用藥間隔時間。(3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌張力逐漸降低，出現(xiàn)對側(cè)錐體束征或去大腦強直樣反應(yīng)時，為病灶擴大或中線結(jié)構(gòu)移位加重的征象。除應(yīng)給予20%甘露醇250毫升靜脈滴注，進(jìn)行積極的脫水治療外，并應(yīng)加用速尿40mg,并可短期內(nèi)加用地塞米松1020毫克靜脈滴注，每日12次，以上兩藥可同時或交替應(yīng)用。(4)臨床癥狀較輕，病人神志清楚，無劇烈頭痛、嘔吐

6、，眼底檢查未見視乳頭水腫者，尤其是腔隙性腦梗死或小灶腦梗死可暫不用脫水劑。(5)脫水劑一般應(yīng)用57天。但若合并肺部感染或頻繁癲癇發(fā)作，常因感染、中毒、缺氧等因素，而使腦水腫加重，脫水劑的應(yīng)用時間可適當(dāng)延長。 應(yīng)用脫水劑的過程中，既要注意是否已達(dá)到了脫水的目的，又要預(yù)防過度脫水所造成的不良反應(yīng)，如血容量不足，低血壓，電解質(zhì)紊亂及腎功能損害等 1 用藥時機 2 滴速問題 3 用量問題 4 使用多長時間 5 甘露醇的反跳機理及防范措施不推薦甘露醇用作預(yù)防腦水腫。目前對甘露醇的使用時機還沒有統(tǒng)一的觀點，還有待于大規(guī)模的前瞻性研究。我們認(rèn)為對腦出血患者甘露醇的應(yīng)用時機，應(yīng)考慮患者病情及血腫的大小及部位等

7、，注意個體化。隨著CT和MRI的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)血腫明顯擴大的患者比例較高。血腫的擴大至少與血壓增高的程度、凝血功能、出血部位以及血腫形態(tài)等因素有關(guān)。而一旦懷疑有活動性出血，甘露醇的使用應(yīng)十分謹(jǐn)慎。因為甘露醇使血腫以外的組織脫水后，可使血腫-腦組織間的壓力梯度迅速增大，從而促使血腫擴張或加重活動性出血，導(dǎo)致臨床癥狀惡化。有人建議腦出血患者首次CT檢查后應(yīng)采取積極的措施，維持患者的生命體征，嚴(yán)密觀察病情變化，2448小時后復(fù)查CT。若病情及血腫大小均穩(wěn)定，則可使用甘露醇等滲透性藥物，以幫助減輕腦組織水腫。對于腦出血：這個時間窗應(yīng)是指從血管破裂出血開始到形成凝血栓子不再出血為止。在這段時間內(nèi)應(yīng)用甘露

8、醇是危險的。因為高滲的甘露醇會逸漏至血腫內(nèi)，血腫內(nèi)滲透壓隨之增高，加劇血腫擴大，對腦細(xì)胞損害加重，并有可能釀成惡果。一般6h后使用，但不能一概而論，要根據(jù)具體情況。只要有活動性顱內(nèi)出血，甘露醇應(yīng)用就是禁忌。 滴速越快，血漿滲透壓就越高，脫水作用就越強，療效會越好。 然而要注意患者的基礎(chǔ)疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全的患者，滴速過快可能導(dǎo)致致命疾病的發(fā)生。短暫的血容量升高可能引起急性心功能不全；過多的利尿可導(dǎo)致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，會引起急性心肌梗死、腦梗塞。過快的滴速可能對腎功能有損傷作用。 一般要求在20min內(nèi)滴完。要根據(jù)每個患者的不同情況而定。 甘露醇作為降顱壓藥應(yīng)

9、用于臨床由來已久,但對其用藥劑量尚有爭論,目前有以下幾種觀點:1 使用甘露醇主張大劑量1.0g/kg。Wise等曾認(rèn)為大劑量1.0g/kg為有效劑量,有效時間為46小時。用雜種犬實驗,通過監(jiān)測顱內(nèi)壓發(fā)現(xiàn)甘露醇降顱內(nèi)壓最佳劑量亦為1.0g/kg,但有效時間90120分鐘。他們認(rèn)為對重癥顱內(nèi)壓升高的患者,如需要迅速有效地降低顱內(nèi)壓時,甘露醇劑量以1.0g/kg為宜,用藥時間應(yīng)在120分鐘內(nèi)重復(fù)給藥。但也有人認(rèn)為,甘露醇的劑量最大只能達(dá)每6小時1g/kg,沒有必要再加大劑量或縮短用藥間隔,超過此劑量不能增加脫水作用,而只能增加副作用。2 有人主張使用小劑量甘露醇(0.20.5g/kg)。認(rèn)為小劑量甘

10、露醇降低顱內(nèi)壓作用與大劑量相似,且可避免嚴(yán)重脫水、滲透失衡以及在大劑量時發(fā)生甘露醇外滲。臨床觀察均發(fā)現(xiàn)采用0.5g/kg的小劑量甘露醇治療急性腦血管病,療效與大劑量相仿,且無毒副作用發(fā)生。采用首劑甘露醇0.75g/kg,以后每2小時給0.25g/kg或直到血漿滲透壓超過310mOsm/L,這種有規(guī)律和頻繁使用甘露醇,顱內(nèi)壓變化較平穩(wěn)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,急性腦血管疾病患者往往合并心腎功能的損害,大劑量甘露醇使腎血管收縮增加心腎負(fù)擔(dān)。小劑量甘露醇擴容,利尿,擴張腎血管,對腎臟有保護作用,且小劑量甘露醇降顱壓作用與大劑量相似,因此小劑量甘露醇治療急性腦血管疾病是安全有效的.用量小，脫水降顱壓作用就小

11、；用量大，滴速快其副作用就相應(yīng)增高。應(yīng)根據(jù)患者的具體情況認(rèn)真對待。小灶出血，可用20%的甘露醇125150ml較快速靜滴，每日2次或q8h。比較大的出血灶或嚴(yán)重的缺血性腦水腫可用到125-250ml q4-8h。并要考慮其基礎(chǔ)疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全傾向的要慎用。并根據(jù)不同情況適當(dāng)加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明顯的心，腎疾病應(yīng)優(yōu)選速尿。一部分動物試驗證明125ml與250ml其脫水作用無明顯差異，但也有試驗表明劑量大者脫水作用有一定程度的增加，有量效關(guān)系。最佳能夠使病人血漿滲透壓300-320mOsm/L之間 一般73天 個別嚴(yán)重者143天甘露醇的半衰期為(1.230.22)

12、h,分布容積(Vd)為426.79ml,藥物動力學(xué)特性表現(xiàn)在體內(nèi)消除快,分布不很廣泛。蔡明虹等11研究表明,腦脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢,甘露醇可以透過血腦屏障,并在腦脊液中滯留,當(dāng)血中甘露醇濃度降低時,腦脊液中甘露醇仍保持較高濃度,形成新的滲透梯度,從而引起腦壓反跳。反跳時間多在給藥后1小時。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),高劑量組(760mg/kg)用藥11.5小時后出現(xiàn)不同程度的反跳現(xiàn)象,測腦脊液中甘露醇濃度(0.910.64)mmol/L;而低劑量組(400mg/kg)無反跳現(xiàn)象,腦脊液中甘露醇濃度較低為(0.650.53)mmol/L,且腦壓下降百分率優(yōu)于高劑量組。顱內(nèi)高壓患者靜注甘

13、露醇降腦壓時,劑量以400mg/kg,輸入速率不要超過50mg/(kgmin)為宜,這樣既可達(dá)到最佳降壓效果,又可防止腦壓反跳。 由于甘露醇的應(yīng)用多見于急性腦外傷病人，特別是腦出血病人。所以有必要和大家復(fù)習(xí)一下相關(guān)知識。 腦出血后腦水腫的形成涉及一系列機制，水腫通常在起病3小時內(nèi)形成，72小時達(dá)到高峰，隨時間推移至少經(jīng)歷3個階段：超早期（起病數(shù)小時內(nèi)）水腫形成是因為流體靜力壓和血凝塊回縮所致；第二階段（2天內(nèi)）涉及凝血級聯(lián)反應(yīng)和凝血酶的作用；第三階段（3天及以后）的水腫形成是紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白釋放所致。 凝血酶在血腫周邊水腫中的作用已經(jīng)得到動物實驗和人體研究的證實，凝血酶具有神經(jīng)毒性介質(zhì)的所

14、有三大特征： （1）凝血酶對腦是一種毒性物質(zhì)，將其注入基底節(jié)后能引起腦水腫。 （2）在血凝塊中，凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶的量與周圍水腫程度一致。 （3）凝血酶的特異性抑制劑能夠明顯減輕ICH后腦水腫形成。凝血酶還可破壞血腦屏障。 動物試驗證實，ICH后存在炎癥反應(yīng)。在腦水腫形成過程中炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞三烯C4(LTC4),白細(xì)胞介質(zhì)6(IL6),干擾素（IFN-),TFN和氧自由基等起作用。 研究ICH血腫周圍組織BBB，糖代謝，氧自由基與腦水腫的動態(tài)關(guān)系發(fā)現(xiàn)，在腦水腫形成的中期（24-48h）水腫主要是BBB受損通透性增加所致；在后期（72h）則主要腦組織代謝紊亂和氧自由基所致。 ICH患者血腫形

15、成后，血液本身釋放的某些成分可能是血腫周圍組織水腫的物質(zhì)基礎(chǔ)。 正常情況下，腦組織細(xì)胞間隙中的血漿蛋白含量非常低，但I(xiàn)CH后患者血腫周圍細(xì)胞間隙中卻可見血漿蛋白沉積，這可導(dǎo)致細(xì)胞間隙膠體滲透壓增高，使水分進(jìn)入血腫周圍組織而產(chǎn)生水腫。血腫周圍腦組織缺血曾被認(rèn)為是出血后繼發(fā)性神經(jīng)損傷的主要原因，但陸續(xù)有研究提出相反的看法。Kidwell等的研究表明，血腫周圍未發(fā)現(xiàn)局灶性腦缺血，而是出現(xiàn)彌漫性低灌注。Mayer等對23例急性期(18h）和亞記性期（72h）患者進(jìn)行動態(tài)CT和SPECT檢查發(fā)現(xiàn)，ICH發(fā)生最初幾小時血腫周圍組織缺血已很明顯，而急性期和亞急性期ICH的血腫并沒有發(fā)生明顯變化，而平均水腫體

16、積增加36%，血流缺乏區(qū)容積平均減少55%，且CT水腫區(qū)多與SPECT灌注缺損區(qū)相對應(yīng)，證實血腫周圍組織缺血是造成水腫的原因之一。我們對基低節(jié)區(qū)出血的5例患者（血腫量不超過30ml），于發(fā)病36h內(nèi)和第13天行氙-CT檢查，測定血腫中心區(qū)和周圍區(qū)及各自鏡象區(qū)的血流。結(jié)果顯示在出血早期（5-37h）血腫周邊即存在血流量的降低，但血流絕對值未達(dá)到一般所認(rèn)為的可導(dǎo)致缺血損害的闋值（18ml/100g.min）。在出血后第13天時，我們發(fā)現(xiàn)血腫周邊的血流減少情況并沒有改善，這說明在高血壓性腦出血發(fā)生后，血腫周邊的血流減低現(xiàn)象持續(xù)時間較長，并非短暫或一過性的，尤其是血腫量大時，血腫量和血流量下降之間的相

17、關(guān)性已經(jīng)得到眾多的研究證實。 1：血腫擴大的判斷標(biāo)準(zhǔn) 2：血腫擴大的發(fā)生率和發(fā)生時間 3：血腫擴大的發(fā)生機制及影響因素 早期血腫擴大過程不超過起病后24h，血腫擴大的判定有賴于CT檢查，目前尚無統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)。 Fujii等提出的標(biāo)準(zhǔn)是血腫體積超過原有體積的50%且大于2ml，或血腫增加超過20ml。Kazui等認(rèn)為血腫擴大1.4倍或12.5ml為血腫擴大標(biāo)準(zhǔn)。Brott等認(rèn)為血腫體積增加33%即可判定為血腫擴大。 由于發(fā)病至首次CT檢查的時間以及血腫擴大的標(biāo)準(zhǔn)不同，不同文獻(xiàn)血腫擴大的發(fā)生率有些差異。Kazui等總結(jié)了204例腦出血患者，首次CT檢查在發(fā)病后48h內(nèi)，復(fù)查CT在120h以內(nèi)完成

18、，結(jié)果發(fā)現(xiàn)41例（20%）血腫擴大。Brott等對103例腦出血患者進(jìn)行了前瞻性研究，所有患者于發(fā)病后3h內(nèi)完成CT檢查，并且分別于1h后和20h后復(fù)查CT，結(jié)果第1次復(fù)查發(fā)現(xiàn)26%有血腫擴大，第二次復(fù)查又有12%出現(xiàn)血腫擴大。人為制定的血腫擴大判定標(biāo)準(zhǔn)有可能導(dǎo)致假陰性，加之一些發(fā)病后迅速進(jìn)展死亡的患者沒有機會復(fù)查CT，故實際的血腫擴大發(fā)生率可能更高。 至于血腫擴大發(fā)生的時間，不同研究的結(jié)果較為一致。一般認(rèn)為血腫擴大的高發(fā)時間是發(fā)病后6h內(nèi)，少數(shù)發(fā)生在6-24h之間，24h以后幾乎不再出現(xiàn)血腫擴大。 血腫擴大的機制尚不清楚，一般認(rèn)為血腫擴大來自病變部位血管存在活動性出血或早期再出血。但也有證據(jù)

19、表明血腫擴大是出血灶周圍壞死和水腫組織內(nèi)的繼發(fā)性出血，而不是破裂血管的繼續(xù)出血。根據(jù)文獻(xiàn)報道，血腫擴大可能與血壓增高的程度，凝血功能，出血部位，血腫形態(tài)等因素有關(guān)。3.1 高血壓對腦出血的發(fā)生無疑起著非常重要的作用，然而其對活動性出血的發(fā)生有無影響仍無定論。Fujii等發(fā)現(xiàn)隨著血壓的升高，血腫擴大的比例亦逐漸升高，當(dāng)收縮壓為200-250mmHg時，血腫擴大的發(fā)生率為17%（16/92）,當(dāng)收縮壓250mmHg時，發(fā)生率增至36%。Ohwaki等分析了76例高血壓性腦出血患者，發(fā)現(xiàn)最大收縮壓160mmHg與血腫擴大獨立相關(guān)（P=0.025)。3.2 凝血機制障礙也可能是早期活動性出血的原因之一

20、，特別是有肝臟病變的患者，當(dāng)肝功能存在嚴(yán)重問題時，使其凝血機制不健全，一旦發(fā)生腦出血冊活動性出血發(fā)生的機會也增多。慢性飲酒損害肝功能使凝血功能和血小板聚集功能下降，因此酗酒和肝功能異?？赡芏际菗p害凝血功能而促使血腫擴大的。3.3 出血部位對血腫是否繼續(xù)擴大有很大影響?？拷饽也康某鲅灰讛U大，而近丘腦出血有較高的活動性出血發(fā)生率，這可能是因為該部位的血腫易于破入腦室或局部有更大的順應(yīng)性，相對增大了局部壓力梯度而更難以止血有關(guān)。血管在部位上的差異是否為構(gòu)成臨床差異的一種原因尚不清楚。3.4 有研究提示血腫形態(tài)也是影響活動性出血的因素，類圓形血腫更為穩(wěn)定，預(yù)后更好而不規(guī)則血腫常常易于出現(xiàn)活動性出血。在CT顯示不規(guī)則血腫時，血腫擴大的比例為24%。不規(guī)則+分隔型血腫的擴大率（23%）是類圓形血腫的（11%）2倍以上。其他與血腫擴大可能有關(guān)的因素尚不清楚。 腦